PSICOFÁRMACOS – TARJETAS ANKI PARA ENARM

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA DE PSICOFÁRMACOS

Pregunta: 1. ¿Cuál es la vida media de eliminación del diazepam y cuál es la importancia clínica de su metabolito activo desmetildiazepam?

Respuesta: Diazepam: vida media 20-50 horas. Desmetildiazepam (metabolito activo): vida media 50-100 horas, acumulación significativa con uso crónico. Riesgo de sedación prolongada en ancianos e insuficiencia hepática. Preferir benzodiacepinas sin metabolitos activos (lorazepam, oxazepam, temazepam) en estos pacientes.

Pregunta: 2. ¿Qué isoenzima del citocromo P450 es responsable del metabolismo de clozapina y qué fármacos aumentan su concentración?

Respuesta: CYP1A2 (principal), CYP3A4 (menor). Inhibidores que aumentan clozapina: fluvoxamina (inhibidor potente, aumenta 5-10 veces), ciprofloxacino, cimetidina. Inductores que disminuyen: tabaquismo (reduce 50%), omeprazol, rifampicina. Monitoreo de niveles si cambios en tabaquismo o inicio/suspensión de inhibidores/inductores.

Pregunta: 3. ¿Cuál es el rango terapéutico de clozapina sérica y en qué situaciones es necesario medir niveles plasmáticos?

Respuesta: Nivel terapéutico: 350-600 ng/mL (algunos pacientes responden con 250-350). Indicaciones para medición: falta de respuesta a dosis adecuadas, sospecha de no adherencia, toxicidad, interacciones farmacológicas, inicio/suspensión de tabaquismo, metabolizadores ultrarrápidos o lentos. Toxicidad: >1,000 ng/mL (convulsiones, delirium).

Pregunta: 4. ¿Qué polimorfismo genético del CYP2D6 afecta el metabolismo de risperidona y cómo influye en la dosificación?

Respuesta: CYP2D6 convierte risperidona en metabolito activo 9-hidroxirisperidona (paliperidona). Metabolizadores lentos (7-10% caucásicos): acumulación de risperidona, mayor riesgo de hiperprolactinemia y efectos adversos, requieren dosis menores (2-4 mg). Metabolizadores ultrarrápidos (1-2%): conversión rápida, pueden requerir dosis mayores o paliperidona directamente.

Pregunta: 5. ¿Cuál es el mecanismo de interacción entre carbamazepina y anticonceptivos orales?

Respuesta: Carbamazepina es inductor potente de CYP3A4, aumenta metabolismo de etinilestradiol y progestinas, reduciendo concentraciones plasmáticas 40-60%. Riesgo de falla anticonceptiva y embarazo no planeado. Recomendación: anticonceptivos con ≥50 mcg etinilestradiol, métodos de barrera adicionales, o DIU. Lamotrigina, litio y valproato no inducen CYP3A4 (alternativas).

Pregunta: 6. ¿Por qué la lamotrigina requiere ajuste de dosis cuando se combina con valproato?

Respuesta: Valproato inhibe glucuronidación de lamotrigina (UGT1A4), aumentando vida media 2-3 veces y concentraciones plasmáticas. Riesgo aumentado de síndrome de Stevens-Johnson. Ajuste: reducir dosis de lamotrigina 50%, titular más lentamente (12.5 mg día alternos x 2 semanas, luego 25 mg/día x 2 semanas). Inversamente, carbamazepina induce UGT, requiere dosis mayores de lamotrigina.

Pregunta: 7. ¿Cuál es la biodisponibilidad oral de haloperidol y por qué se prefiere vía parenteral en urgencias?

Respuesta: Biodisponibilidad oral: 60-70% por efecto de primer paso hepático. Biodisponibilidad IM: 100%. En agitación aguda: haloperidol 5-10 mg IM (inicio 20-30 min) vs 5-10 mg VO (inicio 1-2 horas). IM permite dosificación más precisa y rápida. Depot: haloperidol decanoato vida media 3 semanas, administración mensual.

Pregunta: 8. ¿Qué caracteriza a las formulaciones depot de antipsicóticos y cuál es su ventaja en esquizofrenia?

Respuesta: Preparaciones de liberación prolongada (2-4 semanas) IM. Ventajas: aseguran adherencia (principal causa de recaída: no adherencia 50-75%), niveles plasmáticos estables, menor dosis total. Disponibles: haloperidol decanoato, flufenazina decanoato, risperidona microspheres, paliperidona palmitato, aripiprazol depot, olanzapina pamoato. Reducen hospitalizaciones 30-40%.

Pregunta: 9. ¿Cuál es la diferencia farmacocinética entre formulación de liberación inmediata y extendida de quetiapina?

Respuesta: Quetiapina IR: vida media 6 horas, dosificación BID-TID, picos plasmáticos altos (mayor sedación). Quetiapina XR: liberación prolongada 24 horas, dosificación QD nocturna, niveles plasmáticos más estables, menor sedación diurna, mejor tolerabilidad. Dosis equivalente 1:1. XR preferida para cumplimiento y tolerabilidad.

Pregunta: 10. ¿Por qué fluoxetina tiene menor riesgo de síndrome de discontinuación comparada con otros ISRS?

Respuesta: Vida media larga: fluoxetina 4-6 días, norfluoxetina (metabolito activo) 7-15 días. Produce «auto-tapering» tras suspensión abrupta. Otros ISRS: paroxetina 21 horas, sertralina 26 horas, citalopram 35 horas (mayor riesgo discontinuación). Síntomas: mareo, parestesias, shock eléctrico, irritabilidad, insomnio. Aparecen 1-3 días post-suspensión de ISRS vida media corta.

Pregunta: 11. ¿Cuál es el tiempo hasta alcanzar estado estacionario (steady state) de fluoxetina y su implicación clínica?

Respuesta: Fluoxetina: 4-5 semanas para steady state (5 vidas medias de norfluoxetina). Otros ISRS: 1-2 semanas. Implicación: efecto terapéutico completo más tardío, interacciones farmacológicas persisten 5-6 semanas post-suspensión (especialmente con IMAOs). Ventaja: menor necesidad de tapering gradual, útil en pacientes con pobre adherencia.

Pregunta: 12. ¿Qué determina la potencia de un antipsicótico típico y cómo se relaciona con efectos adversos?

Respuesta: Potencia: afinidad por receptores D2. Alta potencia (haloperidol, flufenazina): requieren dosis bajas (mg), mayor riesgo extrapiramidal, menor sedación/hipotensión/anticolinérgicos. Baja potencia (clorpromazina, tioridazina): requieren dosis altas (100s mg), menor riesgo extrapiramidal, mayor sedación/hipotensión/anticolinérgicos. Equivalencia: haloperidol 2 mg = clorpromazina 100 mg.

Pregunta: 13. ¿Cuál es el mecanismo por el cual la nefazodona y trazodona causan priapismo?

Respuesta: Antagonismo α1-adrenérgico periférico. Bloqueo de vasoconstricción mediada por noradrenalina en cuerpos cavernosos, permite vasodilatación persistente. Incidencia: 1:1,000-10,000. Mayor riesgo: trazodona >150 mg/día. Manejo: suspender fármaco, fenilefrina intracavernosa (agonista α), drenaje quirúrgico si >4 horas. Secuela: disfunción eréctil permanente si no tratamiento urgente.

Pregunta: 14. ¿Por qué el bupropión está contraindicado en trastornos de la conducta alimentaria?

Respuesta: Reduce umbral convulsivo dosis-dependiente. Riesgo de convulsiones: 0.1% (dosis <300 mg/día), 0.4% (300-450 mg/día). Factores de riesgo: anorexia/bulimia (desbalance electrolítico, hipoglucemia, abstinencia de alcohol/benzodiacepinas reducen umbral), dosis >450 mg/día, liberación inmediata, historia de TCE, tumor cerebral, abstinencia de alcohol. Contraindicación absoluta.

Pregunta: 15. ¿Cuál es el mecanismo por el cual los ISRS causan bruxismo y cuál es el tratamiento?

Respuesta: Mecanismo incierto: posible hiperactividad serotoninérgica 5-HT2A en sistema motor, desequilibrio dopamina-serotonina. Prevalencia: 8-10% con ISRS. Tratamiento: buspirona 5-10 mg BID (agonista parcial 5-HT1A), reducción de dosis, cambio a mirtazapina o bupropión. Alternativa: férula dental nocturna. Complicación: desgaste dental, cefalea, dolor mandibular.

Pregunta: 16. ¿Qué caracteriza a la hiponatremia inducida por ISRS y cuál es el tiempo de aparición típico?

Respuesta: SIADH: secreción inapropiada de ADH, retención de agua libre, dilución de sodio. Aparición: primera semana (50% casos) hasta 6 meses. Factores de riesgo: edad >65 años (riesgo 12%), sexo femenino, diuréticos tiazídicos, IECA/ARA-II, bajo peso. Síntomas si Na <125: letargia, confusión, náusea, caídas. <120: convulsiones, coma. Monitoreo: sodio basal, 1-2 semanas.

Pregunta: 17. ¿Cuál es la farmacocinética del litio y por qué requiere monitoreo estrecho de niveles?

Respuesta: Excreción renal sin metabolismo hepático, vida media 18-24 horas (ancianos: hasta 36h). Índice terapéutico estrecho: nivel terapéutico 0.6-1.2 mEq/L, tóxico >1.5 mEq/L. Factores que aumentan litio: deshidratación, diuréticos tiazídicos/asa, AINEs (excepto aspirina), IECA, insuficiencia renal. Medición: 12 horas post-dosis, steady state día 5, luego cada 6 meses.

Pregunta: 18. ¿Qué fármacos aumentan los niveles de litio por interacción renal y cuál es el mecanismo?

Respuesta: Diuréticos tiazídicos (hidroclorotiazida): depleción de sodio, aumenta reabsorción de litio proximal, aumenta litio 20-40%. AINEs (excepto aspirina): reducen filtración glomerular, reducen excreción de litio. IECA/ARA-II: reducen filtración glomerular. Antibióticos (tetraciclinas, metronidazol): mecanismo incierto. Requiere reducción dosis de litio 25-50% y monitoreo frecuente.

Pregunta: 19. ¿Cuál es el tiempo de latencia para aparición de diabetes insipidus nefrogénica inducida por litio?

Respuesta: Tiempo variable: semanas a años (promedio 5-10 años tratamiento crónico). Mecanismo: litio inhibe respuesta renal a ADH (vasopresina), reduce expresión de acuaporina-2 en túbulo colector. Síntomas: poliuria (>3 L/día), polidipsia, nicturia. Osmolaridad urinaria baja (<300 mOsm/kg). Tratamiento: amiloride 5-10 mg/día (preserva función de acuaporina), reducir dosis litio, hidroclorotiazida paradójicamente útil.

Pregunta: 20. ¿Cuál es el mecanismo de nefrotoxicidad crónica por litio y cómo monitorizarla?

Respuesta: Nefritis intersticial crónica, fibrosis túbulo-intersticial, quistes renales. Incidencia: 20% después de 10-20 años. Factores de riesgo: episodios de toxicidad, dosis altas, niveles >1.0 mEq/L, edad avanzada, duración >10 años. Monitoreo: creatinina y FG basal, cada 6-12 meses. Reducción FG >30%: considerar cambio a alternativa. Progresión a IRC: 1-2%. Irreversible.

ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS Y ATÍPICOS

Pregunta: 21. ¿Cuál es el perfil de afinidad de receptores de clozapina y por qué produce mínimos efectos extrapiramidales?

Respuesta: Afinidad: 5-HT2A > D2, M1 > H1 > α1 > D1, D4. Razón de baja EPS: (1) mayor antagonismo 5-HT2A que D2 (ratio 10:1), (2) ocupación D2 rápida y transitoria (<60% 12h post-dosis), (3) selectividad por D2 límbico vs estriatal, (4) antagonismo M1 contrarresta bloqueo D2. Única EPS: sialorrea paradójica por agonismo M4.

Pregunta: 22. ¿Cuál es el riesgo de agranulocitosis con clozapina, el tiempo de aparición y el protocolo de monitoreo?

Respuesta: Incidencia acumulada: 0.8-2% primer año (mayor riesgo primeros 6 meses). Tiempo: pico 6-18 semanas, raro después de 1 año. Protocolo: BH semanal x 6 meses, quincenal x 6 meses, mensual después. Suspender si: neutrófilos <1,500/mm³, leucocitos <3,000/mm³. Reintroducción: contraindicada después de agranulocitosis. Mortalidad: <5% con monitoreo adecuado.

Pregunta: 23. ¿Qué factores de riesgo aumentan la probabilidad de agranulocitosis por clozapina?

Respuesta: Factores de riesgo: etnicidad (judíos ashkenazí, población finlandesa), sexo femenino, edad >40 años, polimorfismos HLA (HLA-DQB1, HLA-B), carbamazepina concomitante (contraindicada), valproato, historia de discrasia sanguínea, enfermedad autoinmune. Mecanismo: reacción idiosincrásica inmunomediada contra precursores mieloides. No dosis-dependiente.

Pregunta: 24. ¿Cuál es el riesgo de miocarditis por clozapina, el tiempo de aparición y las manifestaciones clínicas?

Respuesta: Incidencia: 0.7-1.2%, mortalidad 10-20%. Tiempo: primeras 4-8 semanas (80% primer mes). Manifestaciones: taquicardia persistente (>100 lpm en reposo), dolor torácico, disnea, fatiga, fiebre. Laboratorio: troponina elevada, PCR elevada, eosinofilia (30% casos). ECG: taquicardia sinusal, cambios ST-T. Manejo: suspender clozapina INMEDIATAMENTE, no reintroducir nunca. Screening: troponina, PCR semanas 1-4.

Pregunta: 25. ¿Cuál es el mecanismo y manejo de hipersalivación nocturna por clozapina?

Respuesta: Mecanismo: agonismo parcial M4 (estimula salivación), antagonismo α2-adrenérgico (reduce reabsorción saliva), reducción de deglución durante sueño. Prevalencia: 30-80%. Manejo: clonidina 0.1 mg nocturna (α2-agonista, reduce producción), atropina gotas 1% sublingual, toxina botulínica en glándulas salivales (casos refractarios). Evitar anticolinérgicos sistémicos (empeoran efectos anticolinérgicos de clozapina).

Pregunta: 26. ¿Qué caracteriza al riesgo de convulsiones con clozapina y cómo manejarlo?

Respuesta: Incidencia dosis-dependiente: 1-2% (<300 mg/día), 3-5% (300-600 mg/día), 5-10% (>600 mg/día). Mecanismo: reducción umbral convulsivo, cambios EEG (espigas, ondas lentas) sin convulsiones. Manejo: valproato profiláctico si dosis >600 mg o factores de riesgo (historia convulsiones, EEG anormal). Post-convulsión: valproato, continuar clozapina dosis reducida. EEG basal recomendado.

Pregunta: 27. ¿Cuál es el perfil de afinidad de receptores de olanzapina y qué efectos adversos produce?

Respuesta: Afinidad: 5-HT2A > D2 > H1 > M1 > α1 > 5-HT2C. Efectos adversos: ganancia de peso severa (antagonismo H1, 5-HT2C, media 5-10 kg primer año), síndrome metabólico (30-40%), sedación (H1), hipotensión ortostática (α1), constipación (M1). Ventaja: eficacia equiparable a clozapina en algunos estudios, baja EPS.

Pregunta: 28. ¿Cuál es la dosis equivalente de olanzapina para manía aguda y el tiempo hasta efecto terapéutico?

Respuesta: Dosis: 10-20 mg/día (iniciar 10-15 mg). Equivalencia antipsicótica: olanzapina 5 mg ≈ haloperidol 2 mg. Tiempo a respuesta: 1-2 semanas (más rápido que litio o valproato). Combinación con litio/valproato es sinérgica. Aprobada monoterapia y combinada en manía. IM disponible para agitación aguda (10 mg, no mezclar con benzodiacepinas IM por depresión respiratoria).

Pregunta: 29. ¿Qué caracteriza al riesgo metabólico de diferentes antipsicóticos atípicos?

Respuesta: Alto riesgo (ganancia >7% peso, síndrome metabólico 30-50%): clozapina, olanzapina. Riesgo intermedio: quetiapina, risperidona, paliperidona, iloperidona. Bajo riesgo: aripiprazol, lurasidona, ziprasidona, asenapina, brexpiprazol. Mecanismo: antagonismo H1 (apetito), 5-HT2C (homeostasis glucosa/lípidos), cambios en leptina/adiponectina. Clozapina/olanzapina: aumento triglicéridos/glucosa independiente de peso.

Pregunta: 30. ¿Cuál es el perfil de aripiprazol como agonista parcial dopaminérgico?

Respuesta: Agonista parcial D2 (actividad intrínseca 20-30% vs dopamina 100%). Función: antagonista funcional en hiperdopaminergia (bloquea síntomas positivos), agonista en hipodopaminergia (mejora síntomas negativos, cognición). También agonista parcial 5-HT1A (ansiolítico, antidepresivo), antagonista 5-HT2A. Ventajas: baja EPS, sin hiperprolactinemia, bajo riesgo metabólico. Desventaja: acatisia 10-20%, activación.

Pregunta: 31. ¿Por qué aripiprazol puede causar acatisia más frecuentemente que otros atípicos?

Respuesta: Agonismo parcial D2: menor activación dopaminérgica que dopamina endógena en vía mesocortical. En pacientes con actividad dopaminérgica basal, actúa como antagonista neto. Incidencia acatisia: 10-25% (mayor que otros atípicos). Dosis-dependiente. Manejo: reducir dosis, propranolol 30-90 mg/día, benzodiacepinas. Iniciar dosis bajas (2-5 mg) y titular lentamente reduce riesgo.

Pregunta: 32. ¿Cuál es el mecanismo único de lurasidona y sus indicaciones aprobadas?

Respuesta: Antagonista D2/5-HT2A (típico atípico), agonista parcial 5-HT1A (propiedades antidepresivas), antagonista 5-HT7 (mejora cognición, regulación circadiana). Indicaciones FDA: esquizofrenia, depresión bipolar monoterapia/adyuvante. Ventajas: perfil metabólico favorable, mejora síntomas depresivos. Requiere administración con alimentos (≥350 calorías) para absorción adecuada. Dosis: 40-160 mg/día con cena.

Pregunta: 33. ¿Qué caracteriza a la ziprasidona en términos de perfil de efectos adversos y eficacia?

Respuesta: Perfil: antagonista D2/5-HT2A, agonista parcial 5-HT1A, inhibidor recaptura 5-HT/NE (único). Ventajas: neutral/pérdida de peso, bajo riesgo metabólico. Desventajas: prolongación QTc (5-10 ms, menor que tioridazina), requiere administración con alimentos, dosificación BID, sedación leve. Contraindicado: QTc >500 ms, IAM reciente, ICC descompensada. Dosis: 40-80 mg BID con alimentos.

Pregunta: 34. ¿Cuál es el riesgo de prolongación de QTc con diferentes antipsicóticos?

Respuesta: Alto riesgo (>20 ms): tioridazina, ziprasidona, sertindol (retirado), pimozida. Riesgo moderado (10-20 ms): quetiapina, olanzapina, risperidona, iloperidona, amisulprida. Bajo riesgo (<10 ms): haloperidol VO, aripiprazol, lurasidona. Riesgo con haloperidol IV alto (uso frecuente en UCI). QTc >500 ms: riesgo torsades de pointes. Monitoreo ECG: basal, dosis alta, factores de riesgo (hipopotasemia, hipomagnesemia, fármacos).

Pregunta: 35. ¿Qué antipsicótico tiene mayor riesgo de hiperprolactinemia y cuál es el mecanismo?

Respuesta: Risperidona y paliperidona (metabolito activo de risperidona): ocupación >80% D2 en hipófisis. Prolactina: hombres >20 ng/mL, mujeres >25 ng/mL anormal; >100 ng/mL con risperidona común. Consecuencias: galactorrea, amenorrea, ginecomastia, disfunción sexual, osteoporosis (hipoestrogenismo prolongado). Amisulprida también alto riesgo. Menor riesgo: quetiapina, clozapina, aripiprazol (puede reducir prolactina).

Pregunta: 36. ¿Cuál es el tiempo hasta aparición de discinesia tardía y los factores de riesgo?

Respuesta: Definición: movimientos involuntarios después de ≥3 meses exposición a antipsicótico (1 mes en ancianos). Incidencia acumulada: típicos 5%/año, atípicos 2-3%/año. Factores de riesgo: edad avanzada (mayor predictor), sexo femenino, diabetes, etnicidad afroamericana, duración de exposición, dosis alta, historia de EPS aguda, intervalos de suspensión-reinicio. Puede ser irreversible (50-70% persiste post-suspensión).

Pregunta: 37. ¿Qué caracteriza a la distonía tardía y cómo se diferencia de distonía aguda?

Respuesta: Distonía tardía: inicio después de ≥3 meses de exposición, afecta cuello/tronco/extremidades (retrocollis, escoliosis, blefaroespasmo), puede ser dolorosa e incapacitante. Distonía aguda: primeras 48-96 horas, predomina cabeza/cuello (crisis oculógira, tortícolis, trismus), respuesta dramática a anticolinérgicos. Distonía tardía: respuesta pobre a anticolinérgicos, tratamiento: toxina botulínica, tetrabenazina, benzodiazepinas.

Pregunta: 38. ¿Qué caracteriza a la acatisia tardía y su manejo?

Respuesta: Inquietud motora después de ≥3 meses de exposición, persistente post-suspensión (diferencia de acatisia aguda). Subjetivo: ansiedad, disforia, urgencia por moverse. Objetivo: movimientos repetitivos (caminar, balanceo, cruzar/descruzar piernas). Manejo: vitamina E 1,600 UI/día, benzodiacepinas (clonazepam 0.5-2 mg), propranolol menos efectivo que en acatisia aguda, cambio a clozapina/quetiapina. Refractaria: tetrabenazina.

Pregunta: 39. ¿Cuál es el mecanismo de la quetiapina y por qué causa mínima EPS?

Respuesta: Antagonista D2/5-HT2A, disociación rápida de receptor D2 (t1/2 disociación <5 min). Ocupación D2 transitoria (<60% a 12h post-dosis), insuficiente para EPS sostenida. Metabolito activo norquetiapina: inhibidor NET, antagonista H1/5-HT2C. Dosis bajas (25-100 mg): principalmente sedación (H1). Dosis antipsicóticas: 400-800 mg/día. XR permite dosificación QD, menor sedación diurna.

Pregunta: 40. ¿Qué dosis de quetiapina son necesarias para diferentes indicaciones psiquiátricas?

Respuesta: Insomnio (off-label): 25-100 mg. Ansiedad generalizada: 50-300 mg. Depresión bipolar: 300 mg/día (dosis única FDA aprobada). Manía: 400-800 mg/día. Esquizofrenia: 400-800 mg/día. Depresión mayor (potenciación): 150-300 mg XR. Ocupación D2 <50% con dosis <200 mg (efecto principalmente antihistamínico/serotoninérgico). Ocupación D2 >60% requiere >400 mg.

ANTIDEPRESIVOS Y ESTABILIZADORES DEL ÁNIMO

Pregunta: 41. ¿Cuál es el perfil de inhibición del CYP450 de diferentes ISRS y su relevancia clínica?

Respuesta: Fluvoxamina: inhibidor potente 1A2 (clozapina, olanzapina), 2C19 (omeprazol). Fluoxetina/paroxetina: inhibidores potentes 2D6 (TCA, antipsicóticos, tamoxifeno, codeína). Sertralina: inhibidor leve 2D6 dosis >150 mg. Citalopram/escitalopram: mínima inhibición. Implicaciones: interacciones con sustratos CYP (aumento niveles), reducir dosis de fármacos concomitantes, elección preferente: sertralina/citalopram/escitalopram en politerapia.

Pregunta: 42. ¿Por qué paroxetina tiene mayor riesgo de síndrome de discontinuación entre ISRS?

Respuesta: Vida media corta (21 horas), sin metabolitos activos, potencia inhibitoria alta de SERT (disociación lenta), efectos anticolinérgicos (contribuyen a síndrome de rebote). Síntomas: mareo (66%), parestesias «shock eléctrico» (50%), náusea, irritabilidad, insomnio. Inicio: 1-3 días post-suspensión. Prevención: tapering muy gradual (25% cada 2-4 semanas). Alternativa: cambiar a fluoxetina antes de suspender.

Pregunta: 43. ¿Cuál es el mecanismo dual de venlafaxina y a qué dosis actúa sobre noradrenalina?

Respuesta: Inhibidor de recaptura de serotonina y noradrenalina (IRSN). Dosis <75 mg: predominantemente ISRS. Dosis 75-225 mg: inhibición significativa NE. Dosis >225 mg: también inhibición leve dopamina. Dosis terapéutica depresión: 75-225 mg/día. Dosis ansiedad/pánico: 75-150 mg. Ventaja sobre ISRS: mayor eficacia en depresión severa, dolor neuropático. Desventaja: HTA dosis-dependiente (>375 mg: 10-15% HTA).

Pregunta: 44. ¿Qué caracteriza al riesgo de hipertensión con venlafaxina y cómo monitorizarla?

Respuesta: Incidencia HTA: 3% (<100 mg/día), 5-7% (100-300 mg/día), 13% (>300 mg/día). Mecanismo: inhibición recaptura NE aumenta tono simpático. Elevación media PA: 2-7 mmHg sistólica. Monitoreo: PA basal, mensual primeros 3 meses, luego trimestral. Si HTA (PA >140/90 mmHg persistente): reducir dosis, añadir antihipertensivo, o cambiar a duloxetina/ISRS.

Pregunta: 45. ¿Cuál es el mecanismo de duloxetina y sus indicaciones aprobadas?

Respuesta: IRSN balanceado: inhibición 5-HT y NE en ratio 1:10 (vs venlafaxina 1:30). Indicaciones FDA: depresión mayor, trastorno de ansiedad generalizada, dolor neuropático diabético, fibromialgia, lumbalgia crónica, dolor musculoesquelético crónico. Dosis: 60 mg/día (hasta 120 mg). Ventajas: eficacia en dolor crónico, QD dosificación, menor HTA que venlafaxina. Contraindicación: insuficiencia hepática, uso de tioridazina.

Pregunta: 46. ¿Qué caracteriza al perfil farmacodinámico de mirtazapina?

Respuesta: Antagonista α2-adrenérgico presináptico (aumenta NE y 5-HT por desinhibición), antagonista 5-HT2A/2C/3 (reduce efectos adversos sexuales, GI), antagonista H1 (sedación, apetito). Sin efecto SERT. Dosis: 15-45 mg nocturna. Paradoja: 15 mg más sedante que 30-45 mg (antagonismo H1 predomina a dosis bajas, antagonismo α2 a dosis altas contrarresta sedación).

Pregunta: 47. ¿Por qué mirtazapina causa aumento de peso más que otros antidepresivos?

Respuesta: Triple mecanismo: antagonismo H1 (aumenta apetito), antagonismo 5-HT2C (desinhibe NPY hipotalámico, aumenta ingesta), antagonismo α2 (aumenta NE que estimula apetito). Ganancia promedio: 2-5 kg en 6-12 semanas. Mayor en primeros 6 meses. Útil en depresión con pérdida de peso/caquexia. Limita uso en pacientes con sobrepeso/obesidad. Combinación con ISRS no aumenta más el peso.

Pregunta: 48. ¿Cuál es el mecanismo de bupropión y sus indicaciones?

Respuesta: Inhibidor recaptura dopamina y noradrenalina (IRDN), sin efecto serotoninérgico. Mecanismo exacto incierto. Indicaciones FDA: depresión mayor, trastorno afectivo estacional (150-300 mg XL), cesación tabáquica (150 mg BID Zyban). Off-label: TDAH, potenciación ISRS, disfunción sexual por ISRS. Ventajas: sin disfunción sexual, pérdida de peso (1-2 kg), sin sedación. Dosis máxima: 450 mg/día (riesgo convulsiones).

Pregunta: 49. ¿Por qué bupropión es útil en cesación tabáquica y cuál es el protocolo?

Respuesta: Mecanismo: inhibición recaptura dopamina en núcleo accumbens (reduce craving, anhedonia por abstinencia), antagonismo no competitivo de receptores nicotínicos. Eficacia: duplica tasa de abstinencia vs placebo (30% vs 15% a 1 año). Protocolo: iniciar 1-2 semanas antes de fecha de cesación, 150 mg/día x 3 días, luego 150 mg BID x 7-12 semanas. Combinación con terapia reemplazo nicotina es sinérgica.

Pregunta: 50. ¿Qué caracteriza al agomelatina como antidepresivo con mecanismo único?

Respuesta: Agonista melatoninérgico MT1/MT2 (resincronización circadiana, mejora sueño), antagonista 5-HT2C (aumenta DA/NE en corteza prefrontal). Sin efecto SERT. Aprobado Europa, no FDA. Ventajas: mejora sueño sin sedación diurna, sin disfunción sexual, sin aumento de peso, rápida mejoría de sueño (1 semana). Desventaja: hepatotoxicidad (1-3%), requiere monitoreo transaminasas basal, 3, 6, 12, 24 semanas.

Pregunta: 51. ¿Cuál es el mecanismo de vortioxetina y su perfil multimodal?

Respuesta: Inhibidor SERT, agonista parcial 5-HT1A, agonista 5-HT1B, antagonista 5-HT3/5-HT7/5-HT1D. Mecanismo: modulación de múltiples receptores 5-HT aumenta liberación de glutamato, ACh, NE, DA, histamina en corteza. Efectos: antidepresivo, procognitivo (mejora función ejecutiva, memoria, velocidad procesamiento). Dosis: 5-20 mg/día. Ventaja: mejora cognición en depresión. Efectos adversos: náusea 20-30% (dosis-dependiente, transitoria).

Pregunta: 52. ¿Qué caracteriza al perfil de vilazodona como antidepresivo dual?

Respuesta: Inhibidor SERT + agonista parcial 5-HT1A. Mecanismo: SERT aumenta 5-HT sináptica, agonismo 5-HT1A modula respuesta serotoninérgica, reduce efectos adversos sexuales. Dosis: 20-40 mg/día con alimentos (absorción aumenta 2x). Ventajas: menor disfunción sexual vs ISRS puros (mecanismo similar a buspirona), inicio rápido (desensibilización 5-HT1A no necesaria). Efectos adversos: náusea, diarrea (tomar con alimentos reduce).

Pregunta: 53. ¿Cuál es el mecanismo de los antidepresivos tricíclicos y por qué su uso es limitado?

Respuesta: Inhibición recaptura 5-HT y NE (ratio variable por TCA), bloqueo H1, α1, M1. Aminas terciarias (imipramina, amitriptilina, clomipramina): mayor inhibición 5-HT, más anticolinérgicos. Aminas secundarias (nortriptilina, desipramina): mayor inhibición NE, menos anticolinérgicos. Limitación: efectos adversos (anticolinérgicos, hipotensión, sedación, ganancia peso), letalidad en sobredosis (arritmias por bloqueo canales sodio), índice terapéutico estrecho.

Pregunta: 54. ¿Qué TCA tiene el perfil más favorable de efectos adversos y monitorización de niveles?

Respuesta: Nortriptilina: amina secundaria (metabolito de amitriptilina), menor anticolinérgico que terciarias, «ventana terapéutica» definida (50-150 ng/mL), menor hipotensión ortostática. Útil en ancianos, depresión con dolor neuropático, enuresis (infantil). Desipramina: similar perfil, más noradrenérgica (TDAH comórbido). Monitoreo: niveles plasmáticos si no respuesta, toxicidad, ancianos. ECG basal (QTc, QRS). Dosis: nortriptilina 50-150 mg/día.

Pregunta: 55. ¿Cuál es la dosis letal de TCA y el manejo de sobredosis?

Respuesta: Dosis terapéutica: 100-300 mg/día. Dosis tóxica: >1,000 mg (10-15 mg/kg). Dosis letal: >2,000 mg. Manifestaciones: anticolinérgicas (midriasis, retención urinaria, delirium), cardiovasculares (taquicardia, HTA→hipotensión, QRS ancho >100 ms, arritmias ventriculares), neurológicas (sedación, convulsiones, coma). Manejo: carbón activado (<2h), bicarbonato sódico IV (alcalinización pH 7.45-7.55 reduce toxicidad cardíaca), benzodiacepinas (convulsiones), UCI.

Pregunta: 56. ¿Cuál es el mecanismo de fenelzina y tranilcipromina como IMAOs?

Respuesta: Inhibición irreversible de monoaminoxidasa A y B. MAO-A: metaboliza 5-HT, NE, DA. MAO-B: metaboliza DA, feniletilamina. Inhibición aumenta disponibilidad de monoaminas. Fenelzina: inhibidor no selectivo, también hidrazina (hepatotoxicidad). Tranilcipromina: no selectivo, estructura similar anfetamina (propiedades estimulantes). Eficacia: depresión atípica, refractaria, fobia social. Latencia: 4-6 semanas (regeneración MAO lenta). Duración efecto: 2 semanas post-suspensión.

Pregunta: 57. ¿Qué alimentos y fármacos deben evitarse con IMAOs irreversibles?

Respuesta: Alimentos con tiramina (>6 mg): quesos añejos, carnes curadas/fermentadas, extracto levadura (Marmite), cerveza barril, vino tinto, hígado pollo, habas, chucrut, salsa soya, arenque, pescado ahumado. Fármacos: simpaticomiméticos (pseudoefedrina, fenilefrina), meperidina, dextrometorfano, linezolid, azul de metileno, otros antidepresivos (ISRS, TCA, IRSN). Crisis hipertensiva: cefalea occipital, náusea, diaforesis, midriasis, crisis hipertensiva. Tratamiento: nifedipino 10 mg SL.

Pregunta: 58. ¿Cuál es la diferencia entre IMAOs irreversibles y moclobemida?

Respuesta: Moclobemida: IMAO reversible, selectivo MAO-A (RIMA). Ventajas: sin restricciones dietéticas estrictas (tiramina compite con moclobemida por MAO-A), sin washout prolongado (reversibilidad), mejor tolerado. Menor eficacia que IMAOs irreversibles. Dosis: 300-600 mg/día. No disponible USA, disponible Europa/Latinoamérica. Indicaciones: depresión, fobia social. Interacciones: evitar ISRS (síndrome serotoninérgico), simpaticomiméticos.

Pregunta: 59. ¿Cuál es el mecanismo de la selegilina transdérmica y sus ventajas sobre IMAOs orales?

Respuesta: IMAO-B selectivo a dosis bajas (5 mg oral, Parkinson), no selectivo a dosis altas (transdérmico 6-12 mg/24h, depresión). Ventaja transdérmica: absorción sistémica evita primer paso intestinal/hepático, permite selectividad MAO-B periférica (menor riesgo tiramina), sin restricciones dietéticas con 6 mg/24h. Dosis 9-12 mg/24h: restricciones dietéticas necesarias. FDA aprobado depresión mayor. Efectos adversos: reacciones cutáneas, insomnio.

Pregunta: 60. ¿Cuál es el mecanismo del litio como estabilizador del ánimo?

Respuesta: Mecanismo complejo, multimodal: (1) inhibición inositol monofosfatasa (reduce fosfatidilinositol, modula señalización PKC), (2) inhibición GSK-3β (promueve supervivencia neuronal, neuroplasticidad), (3) modulación vías BDNF/CREB (neurogénesis, neuroprotección), (4) reducción liberación glutamato, (5) aumento recaptura 5-HT, (6) efectos en ritmos circadianos. Efecto antisuicida independiente de efecto en ánimo.

Pregunta: 61. ¿Cuál es la evidencia del efecto antisuicida del litio en trastorno bipolar?

Respuesta: Reducción riesgo suicida 80-90% vs placebo, 5-6 veces vs otros tratamientos. Efecto independiente de control de síntomas afectivos. Metaanálisis: reducción suicidios consumados y tentativas. Mecanismo propuesto: efecto antiimpulsividad, reducción agresividad, neuroprotección (aumento sustancia gris). Efecto persiste años. Suspensión abrupta: rebote suicida (tapering gradual 1-3 meses). Litio debe considerarse en bipolar con historia/riesgo suicida.

Pregunta: 62. ¿Cuál es el protocolo de monitoreo de litio durante tratamiento crónico?

Respuesta: Basal: litio 12h post-dosis día 5, creatinina/FG, TSH/T4L, calcio/PTH, ECG (ancianos), HCG (mujeres edad fértil), EGO. Seguimiento: litio cada 1-2 meses primeros 6 meses, luego cada 3-6 meses. Creatinina/FG cada 6-12 meses. TSH anual. Calcio cada 1-2 años. Ajustar frecuencia si: cambio dosis, síntomas toxicidad, deshidratación, fármacos que alteran litio, ancianos, FG <60 mL/min.

Pregunta: 63. ¿Qué cambios tiroideos produce el litio y cómo manejarlos?

Respuesta: Mecanismo: litio inhibe liberación de T3/T4, reduce captación de yodo. Hipotiroidismo: 20-30% pacientes (mujeres mayor riesgo). Presentación: TSH elevada, T4 baja/normal, síntomas depresivos, fatiga, ganancia peso. Manejo: levotiroxina 25-100 mcg/día, continuar litio (sinergia con hormonas tiroideas). Bocio: 5% (sin disfunción). Anticuerpos antitiroideos: predictor de hipotiroidismo. Hipertiroidismo/tiroiditis: raro (1-2%).

Pregunta: 64. ¿Qué cambios renales crónicos produce el litio y cómo prevenirlos?

Respuesta: (1) Diabetes insipidus nefrogénica: 20-40%, poliuria >3L/día, osmolaridad urinaria baja. Manejo: amiloride 5-10 mg/día, HCTZ 25-50 mg/día. (2) Nefritis intersticial crónica: 20% después de 10-20 años, fibrosis túbulo-intersticial, FG reducido progresivamente. (3) IRC terminal: 1-2%. Prevención: nivel terapéutico más bajo efectivo (0.6-0.8 mEq/L), dosis única diaria (reduce pico), evitar deshidratación, evitar AINEs.

Pregunta: 65. ¿Cuál es el manejo de intoxicación aguda por litio?

Respuesta: Leve (1.5-2.5 mEq/L): temblor grueso, náusea, diarrea, confusión leve. Manejo: suspender litio, hidratación oral/IV. Moderada (2.5-3.5 mEq/L): vómito, diarrea severa, ataxia, disartria, nistagmo, confusión. Manejo: hidratación IV agresiva, monitoreo electrolitos. Severa (>3.5 mEq/L): convulsiones, coma, arritmias, colapso CV, IRA. Manejo: hemodiálisis (indicada si >4 mEq/L, síntomas severos, FG <20 mL/min, no mejoría con hidratación).

Pregunta: 66. ¿Cuál es el mecanismo del valproato como estabilizador del ánimo?

Respuesta: Mecanismo complejo: (1) potenciación GABAérgica (inhibición GABA transaminasa, aumento síntesis GABA), (2) bloqueo canales sodio voltaje-dependientes, (3) bloqueo canales calcio tipo T, (4) modulación vías PKC/arachidónico, (5) efectos epigenéticos (inhibición histona deacetilasa). Eficacia: manía aguda > mantenimiento > depresión bipolar. Útil en cicladores rápidos, estados mixtos.

Pregunta: 67. ¿Cuál es la dosis terapéutica de valproato en manía aguda y el nivel sérico objetivo?

Respuesta: Dosis: 20-30 mg/kg/día (iniciar 500-750 mg/día, titular hasta 1,500-3,000 mg/día). Carga rápida: 20 mg/kg oral dividido (manía aguda, respuesta en 3-5 días). Nivel sérico: 50-125 mcg/mL (manía), 85-125 mcg/mL (óptimo). Medición: valle (12h post-dosis), steady state día 3-5. Formulaciones: valproato sódico, ácido valproico, divalproex (liberación entérica, mejor tolerado GI). Divalproex ER: QD dosificación.

Pregunta: 68. ¿Qué efectos adversos limitan el uso de valproato y cómo monitorizarlos?

Respuesta: Ganancia de peso (20-40%, media 5-10 kg), temblor (10-25%), alopecia (5-10%, reversible con zinc/selenio), ovarios poliquísticos (20% mujeres jóvenes, hiperandrogenismo), trombocitopenia (5-40%, dosis >1,500 mg/día), hepatotoxicidad (transaminasas 2-3x: 10-15%; falla hepática: 1:20,000 adultos, mayor niños <2 años). Monitoreo: BH, transaminasas, amonio basal, 1-3 meses, luego cada 6-12 meses.

Pregunta: 69. ¿Por qué el valproato está contraindicado en embarazo y cuáles son los riesgos?

Respuesta: Teratógeno mayor: malformaciones 10-20% (espina bífida 1-2%, defectos cardiacos, craneosinostosis, labio/paladar hendido, hipospadias). Riesgo dosis-dependiente (>1,000 mg/día mayor). Efectos neuroconductuales: CI reducido 7-10 puntos, trastorno espectro autista (riesgo 3x), TDAH. Categoría D/X FDA. Alternativas: lamotrigina (menor riesgo), litio (Ebstein 0.05%), antipsicóticos atípicos. Suplementar ácido fólico 5 mg/día si uso inevitable.

Pregunta: 70. ¿Cuál es el mecanismo de la lamotrigina como estabilizador del ánimo?

Respuesta: Bloqueo de canales de sodio voltaje-dependientes, reducción liberación glutamato. Sin efectos GABAérgicos. Perfil único: eficacia mayor en depresión bipolar > mantenimiento (prevención depresión) > manía (ineficaz). Primera línea en bipolar tipo II, cicladores rápidos. Ventaja: neutral en peso, sin sedación, mejora cognición. Monoterapia o combinada con litio/valproato/atípicos. No eficacia demostrada en depresión unipolar.

Pregunta: 71. ¿Cuál es el protocolo de titulación de lamotrigina y por qué es necesario?

Respuesta: Protocolo estándar: semanas 1-2: 25 mg/día, semanas 3-4: 50 mg/día, semana 5: 100 mg/día, semana 6: 200 mg/día (dosis objetivo 100-400 mg/día). Con valproato (inhibe UGT): semanas 1-2: 12.5 mg día alternos, semanas 3-4: 25 mg/día, semanas 5-8: 25 mg cada semana hasta 100 mg. Razón: prevenir rash (Stevens-Johnson 0.1-0.3%). Titulación rápida aumenta riesgo 10x.

Pregunta: 72. ¿Qué caracteriza al rash por lamotrigina y cómo diferenciarlo de rash benigno?

Respuesta: Rash benigno (5-10%): maculopapular, semanas 2-8, localizado, sin síntomas sistémicos, resuelve con continuación. Stevens-Johnson (0.1%): primeras 8 semanas (90%), generalizado, confluente, ampollas/descamación, mucosas (ojos, boca, genitales), fiebre, linfadenopatía. Suspender inmediatamente si: afectación mucosas, fiebre, linfadenopatía, localización facial/cuello, progresión rápida. No reintroducir nunca después de SJS. Mortalidad SJS: 10-30%.

Pregunta: 73. ¿Cuál es el papel de la carbamazepina en trastorno bipolar?

Respuesta: Mecanismo: bloqueo canales sodio, reducción liberación glutamato. Eficacia: manía aguda (similar litio), mantenimiento (menos evidencia), depresión bipolar (poco eficaz). Segunda línea post-litio/valproato. Dosis: 400-1,200 mg/día. Nivel: 4-12 mcg/mL. Ventajas: también anticonvulsivo. Desventajas: autoinducción enzimática (aumenta metabolismo propio, interacciones múltiples), efectos adversos (mareo, ataxia, diplopía, hiponatremia), aplasia medular rara.

Pregunta: 74. ¿Qué interacciones farmacológicas produce la carbamazepina como inductor enzimático?

Respuesta: Inductor potente CYP3A4, CYP2C9, UGT, p-glicoproteína. Reduce niveles de: anticonceptivos (falla 40-60%), antipsicóticos (haloperidol 50%, risperidona 50%, olanzapina 40%, quetiapina 80%), valproato, lamotrigina (doble dosis necesaria), antidepresivos (TCA, mirtazapina), benzodiazepinas (alprazolam, midazolam), anticoagulantes (warfarina), inmunosupresores. Autoinducción: vida media reduce 20h→12h en 3-5 semanas. Ajustar dosis medicamentos concomitantes.

Pregunta: 75. ¿Qué riesgos hematológicos tiene la carbamazepina y cómo monitorizarlos?

Respuesta: Leucopenia transitoria benigna: 10-12%, neutrófilos 2,000-3,000/mm³, no requiere suspensión. Agranulocitosis: 0.5%, neutrófilos <500/mm³, potencialmente fatal. Aplasia medular: 1:50,000-1:125,000, mortalidad 50%. Trombocitopenia: 1-2%. Anemia aplásica: rara. Monitoreo: BH basal, cada 2 semanas x 2 meses, luego mensual x 1 año, luego cada 3 meses. Suspender si neutrófilos <1,000/mm³, plaquetas <80,000/mm³, signos infección.

Pregunta: 76. ¿Cuál es el mecanismo de la oxcarbazepina y sus ventajas sobre carbamazepina?

Respuesta: Análogo de carbamazepina, mecanismo similar (bloqueo canales sodio). Ventajas: sin autoinducción enzimática, menos interacciones (inductor débil CYP3A4), no requiere monitoreo niveles, sin metabolito epóxido (responsable de toxicidad carbamazepina), mejor tolerado. Desventajas: más hiponatremia que carbamazepina (25-30% vs 5-10%), cross-reactividad alergias 25%. Dosis: 900-2,400 mg/día. Menos evidencia en bipolar que carbamazepina.

Pregunta: 77. ¿Qué caracteriza a los ácidos grasos omega-3 como tratamiento adyuvante en trastorno bipolar?

Respuesta: EPA (ácido eicosapentaenoico) 1-2 g/día, DHA (docosahexaenoico) 0.5-1 g/día. Mecanismo: antiinflamatorio, modulación señalización PKC, neuroprotección. Evidencia limitada: beneficio modesto en depresión bipolar como adyuvante (no monoterapia), sin efecto en manía. Mejor evidencia: EPA >60% de omega-3 total. Seguro, bien tolerado. Efectos adversos: náusea leve, regusto pescado, riesgo sangrado teórico (evitar con anticoagulantes).

Pregunta: 78. ¿Cuál es el papel de los antipsicóticos atípicos como estabilizadores del ánimo?

Respuesta: Monoterapia o adyuvante a litio/valproato. Eficacia: manía aguda (olanzapina, quetiapina, risperidona, aripiprazol, asenapina, cariprazina), mantenimiento (olanzapina, quetiapina, aripiprazol), depresión bipolar (quetiapina monoterapia, lurasidona monoterapia/adyuvante, olanzapina-fluoxetina combinada). Primera línea en manía aguda. Desventajas: síndrome metabólico (olanzapina, quetiapina), EPS (risperidona), acatisia (aripiprazol). Ventaja: respuesta más rápida (1-2 semanas) vs estabilizadores clásicos (3-4 semanas).

Pregunta: 79. ¿Cuál es la evidencia de quetiapina XR en depresión bipolar?

Respuesta: Estudios BOLDER I/II: quetiapina 300 mg y 600 mg superiores a placebo en depresión bipolar I/II. Efecto desde semana 1. Sin viraje manía >placebo. Aprobada FDA monoterapia 300 mg/día. Limitación: sedación (40-50%), ganancia peso (media 2 kg), riesgo metabólico. Alternativa: lurasidona 20-120 mg/día (similar eficacia, mejor perfil metabólico). Combinación quetiapina + ISRS/litio/valproato: mayor eficacia que monoterapia en depresión bipolar refractaria.

Pregunta: 80. ¿Cuál es el papel de la combinación olanzapina-fluoxetina en depresión bipolar?

Respuesta: Symbyax: olanzapina 6 mg + fluoxetina 25 mg (también 12+50, 6+50, 12+25). Aprobada FDA depresión bipolar I, depresión resistente. Eficacia superior a monoterapia con cualquier componente. Mecanismo sinérgico: olanzapina (antagonismo D2/5-HT2A, antimanía) + fluoxetina (inhibición SERT, antidepresivo). Desventajas: ganancia peso significativa (media 4-5 kg), síndrome metabólico. Reservar para depresión bipolar refractaria o con características psicóticas.