7.1. Ejemplo de ensayo clínico en cardiología
7.2. Ejemplo en enfermedades infecciosas
7.3. Ejemplo en oncología
7.4. Ejemplo en enfermedades metabólicas

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7.1. EJEMPLO DE ENSAYO CLÍNICO EN CARDIOLOGÍA

Caso: EMPA-REG OUTCOME (2015)

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1. Contexto histórico

Hasta el año 2015, los ensayos clínicos en diabetes tipo 2 se enfocaban principalmente en control glucémico (HbA1c) como desenlace primario. Sin embargo, múltiples estudios (ej. ACCORD, ADVANCE, VADT) habían mostrado que bajar la glucosa no siempre se traducía en reducción de eventos cardiovasculares.

La FDA y la EMA, ante la preocupación de seguridad cardiovascular de fármacos antidiabéticos (ej. rosiglitazona), exigieron que todo nuevo antidiabético demostrara seguridad CV.

En este contexto nació el EMPA-REG OUTCOME, primer ensayo en demostrar que un hipoglucemiante (empagliflozina, inhibidor SGLT2) no solo era seguro, sino que redujo de forma significativa la mortalidad cardiovascular.

👉 Fue un punto de inflexión que cambió la práctica clínica global.

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2. Pregunta PICO

• P (Población): Pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2, HbA1c 7–10%, enfermedad cardiovascular establecida (IAM previo, ECV, enfermedad arterial periférica).
• I (Intervención): Empagliflozina 10 o 25 mg/día, añadida a tratamiento estándar.
• C (Comparador): Placebo + tratamiento estándar (metformina, insulina, estatinas, IECAs/ARA-II, etc.).
• O (Desenlaces):
  • Primario: Combinado de muerte cardiovascular, IAM no fatal o ACV no fatal (MACE 3P).
  • Secundarios: Mortalidad CV individual, mortalidad por cualquier causa, hospitalización por IC.

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3. Diseño del estudio

• Tipo: Ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo.
• Centros: 590 centros en 42 países.
• Muestra: 7.020 pacientes.
• Seguimiento: Mediana de 3,1 años.
• Randomización: 1:1:1 (empagliflozina 10 mg, 25 mg, placebo).
• Cegamiento: Pacientes e investigadores (doble ciego).

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4. Resultados principales

• MACE 3P (desenlace primario): HR=0,86 (IC95%: 0,74–0,99), p=0,04.
• Mortalidad cardiovascular: HR=0,62 (IC95%: 0,49–0,77).
• Mortalidad por cualquier causa: HR=0,68 (IC95%: 0,57–0,82).
• Hospitalización por insuficiencia cardíaca: HR=0,65 (IC95%: 0,50–0,85).

Traducción práctica

• Reducción absoluta de riesgo (ARR): 2,2% para muerte CV.
• Número necesario a tratar (NNT): 45 en 3 años para evitar 1 muerte CV.
• Impacto en IC: beneficio temprano, visible desde los primeros meses.

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5. Análisis crítico

Validez interna

• Randomización y ocultamiento adecuados → bajo riesgo de sesgo de selección.
• Cegamiento doble → bajo sesgo de desempeño y detección.
• Pérdidas <10% → aceptable.
• Reporte transparente bajo estándares CONSORT.

Validez externa

• Representa bien a pacientes de alto riesgo CV con DM2.
• Limitado para diabéticos sin enfermedad cardiovascular establecida → generalización restringida.
• Mayor representación de población europea/norteamericana, pero incluyó centros en Latinoamérica.

Relevancia clínica

• Desenlace primario (MACE) clínicamente importante.
• Magnitud del beneficio en mortalidad CV y hospitalización por IC es muy relevante.
• Cambio de paradigma: un fármaco hipoglucemiante pasó a ser cardioprotector.

Seguridad

• Perfil favorable, bajo riesgo de hipoglucemia.
• Eventos adversos: aumento leve de infecciones genitales, sin incremento de ACV ni amputaciones (a diferencia de CANVAS con canagliflozina).

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6. Impacto en guías y práctica clínica

• ADA/EASD (2019–2023): Recomiendan iSGLT2 como primera línea en pacientes con DM2 y enfermedad CV establecida.
• AHA/ACC/HFSA (2022): SGLT2 (empagliflozina, dapagliflozina) recomendados en insuficiencia cardíaca con fracción reducida, incluso sin diabetes.
• KDIGO (2022): Recomendados en enfermedad renal crónica.
• Guías latinoamericanas: Sociedad Latinoamericana de Cardiología y Diabetes incluyeron SGLT2 en 2020.

En el Perú

• Limitación principal: costo y acceso.
• En hospitales MINSA, IECS/ARA-II y metformina siguen siendo pilares; SGLT2 se usa en seguros privados o acceso por compra directa.
• Relevante para medicina cardiometabólica en consultorio privado y clínicas.

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7. Reflexiones y aprendizajes

1. Cambio de paradigma: los desenlaces duros (mortalidad, IC) importan más que la HbA1c.
2. Diseño robusto + desenlace clínicamente relevante = impacto global.
3. Aplicabilidad local requiere adaptación: no basta con saber que el fármaco funciona, sino evaluar acceso y costo-efectividad.
4. Inicio de la era cardio-renal-metabólica: abrió la puerta a múltiples ensayos con iSGLT2 en IC y ERC, que confirmaron sus beneficios más allá de la diabetes.

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Conclusión

El EMPA-REG OUTCOME es un ensayo clínico histórico porque demostró que:

• Un fármaco antidiabético podía salvar vidas reduciendo mortalidad cardiovascular.
• Su diseño y resultados lo convirtieron en el ensayo pivote de la era cardiometabólica.
• Cambió las guías globales, aunque su aplicación en Perú y Latinoamérica enfrenta barreras económicas y de acceso.

👉 Frase clave:
“El EMPA-REG OUTCOME no solo cambió la diabetes; redefinió la cardiología moderna al inaugurar la era cardio-renal-metabólica.”

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7.2. EJEMPLO EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS

Caso: RECOVERY Trial – Dexametasona en COVID-19 (2020)

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1. Contexto histórico ampliado

En los primeros meses de la pandemia (enero–mayo 2020), el manejo de pacientes hospitalizados con COVID-19 era incierto. Se usaron de forma empírica antivirales (lopinavir/ritonavir, remdesivir), inmunomoduladores (tocilizumab) y antimaláricos (hidroxicloroquina), pero sin evidencia sólida.

El problema mayor era que los pacientes graves morían no solo por el virus, sino por una respuesta inflamatoria descontrolada que llevaba a síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y falla multiorgánica.

En ese escenario, la hipótesis fisiopatológica era que los corticoides podían:

• Reducir la inflamación sistémica.
• Mejorar la oxigenación.
• Prevenir el deterioro respiratorio.

Sin embargo, existía controversia, porque en epidemias previas (SARS, MERS, influenza grave) los corticoides no habían mostrado beneficio claro e incluso podían retrasar la eliminación viral.

👉 El RECOVERY trial, organizado por la Universidad de Oxford y el NHS del Reino Unido, fue diseñado para dar respuestas rápidas y robustas en plena pandemia.

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2. Pregunta PICO

• P (población): Pacientes hospitalizados con COVID-19 confirmado por laboratorio.
• I (intervención): Dexametasona 6 mg/día (oral o IV), hasta 10 días.
• C (comparador): Tratamiento estándar de la época (oxígeno, ventilación mecánica, soporte hemodinámico).
• O (outcomes):
  • Primario: Mortalidad a 28 días.
  • Secundarios: Duración de hospitalización, necesidad de ventilación mecánica, progresión de enfermedad.

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3. Diseño metodológico

• Tipo: Ensayo clínico aleatorizado, controlado, abierto, pragmático.
• Muestra: 6.425 pacientes (2.104 en dexametasona vs 4.321 en estándar).
• Randomización: 2:1, estratificada por hospital.
• Centros: 176 hospitales del Reino Unido.
• Cegamiento: No, pero el desenlace primario era mortalidad, objetivo y difícil de sesgar.
• Duración: Recolección rápida → se publicaron resultados preliminares en junio 2020.

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4. Resultados principales

• Mortalidad global a 28 días:
  • Dexametasona: 22,9%
  • Estándar: 25,7%
  • RR=0,83 (IC95%: 0,75–0,93), p<0,001.
• Subgrupos clave:
  • Pacientes con ventilación mecánica:
    • Mortalidad 29,3% vs 41,4%.
    • Reducción relativa del 35%.
    • NNT ≈ 8 (tratar 8 pacientes salva 1 vida).
  • Pacientes con oxígeno suplementario:
    • Mortalidad 23,3% vs 26,2%.
    • Reducción relativa del 20%.
    • NNT ≈ 25.
  • Pacientes sin oxígeno:
    • Mortalidad 17,8% vs 14%.
    • Tendencia a daño → no se recomienda corticoides en leves.

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5. Análisis crítico

Validez interna

• Randomización adecuada.
• Gran tamaño muestral, lo que aumenta precisión.
• Limitación: abierto (sin cegamiento), pero la mortalidad es un desenlace duro y objetivo.
• Uso de análisis ITT (intention-to-treat), lo que mejora la confiabilidad.

Validez externa

• Población hospitalaria real, con múltiples comorbilidades → excelente aplicabilidad a la práctica clínica.
• Representa adecuadamente la heterogeneidad de pacientes hospitalizados con COVID-19.
• No aplicable a pacientes ambulatorios o sin hipoxemia.

Relevancia clínica

• Resultados clínicamente muy significativos en pacientes graves.
• Fácil de implementar porque la dexametasona es:
  • Barata.
  • Disponible globalmente.
  • Conocida y segura en su perfil de efectos adversos.

Limitaciones

• No cegado → posible sesgo en desenlaces secundarios (ej. duración hospitalización).
• Ensayo de un solo país (Reino Unido), aunque con gran diversidad poblacional.
• No evaluó dosis diferentes ni otros corticoides en esta rama.

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6. Impacto en guías clínicas

• OMS (2020): Recomendó corticoides sistémicos en pacientes graves o críticos con COVID-19.
• NIH, IDSA, NICE: Adoptaron rápidamente la recomendación.
• Perú (MINSA, julio 2020): Incorporó dexametasona en pacientes hospitalizados con requerimiento de oxígeno.

👉 Fue la primera intervención que redujo la mortalidad en COVID-19, lo que la convirtió en un estándar global de manejo.

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7. Reflexiones y aprendizajes

1. Ensayo pragmático masivo: mostró cómo es posible generar evidencia confiable en tiempo récord.
2. Importancia de subgrupos: no todos los pacientes se benefician → corticoides dañinos en leves, salvavidas en graves.
3. Accesibilidad del fármaco: a diferencia de tratamientos caros, la dexametasona estaba disponible en todos los sistemas de salud, incluso en hospitales rurales de Perú.
4. Cambio de paradigma: reposicionó los corticoides en enfermedades infecciosas graves, después de años de controversia en sepsis y SDRA.

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Conclusión

El RECOVERY trial con dexametasona fue un hito en la medicina moderna:

• Primer ensayo que demostró reducción de mortalidad en COVID-19.
• Resultado robusto, inmediato y aplicable globalmente.
• Salvó millones de vidas al convertir un fármaco barato y disponible en el tratamiento estándar.

👉 Frase clave:
“El RECOVERY trial demostró que la ciencia clínica, bien organizada, puede cambiar la práctica global en cuestión de semanas.”

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7.3. EJEMPLO EN ONCOLOGÍA

Caso: CheckMate-214 – Nivolumab + Ipilimumab vs Sunitinib en carcinoma renal avanzado (2018)

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1. Contexto histórico ampliado

El carcinoma de células renales (CCR) avanzado representaba un desafío terapéutico durante décadas. Antes de 2005, el tratamiento se limitaba a interferón-α o IL-2, con tasas bajas de respuesta y toxicidad alta.

Con la introducción de los inhibidores de tirosina quinasa (TKI) como sunitinib y pazopanib, hubo un salto en supervivencia libre de progresión. Sin embargo, los beneficios en supervivencia global eran modestos, y los efectos adversos (hipertensión, fatiga, diarrea, mucositis) afectaban la calidad de vida.

La inmunoterapia moderna, basada en inhibidores de checkpoint inmunológico (ICI), cambió el paradigma:

• PD-1/PD-L1: nivolumab bloquea la interacción PD-1/PD-L1, liberando la actividad de los linfocitos T.
• CTLA-4: ipilimumab bloquea CTLA-4, potenciando la activación temprana de los linfocitos.

La combinación de ambos buscaba un efecto sinérgico, generando respuestas profundas y duraderas.

👉 El CheckMate-214 fue el ensayo decisivo que confirmó esta hipótesis en cáncer renal avanzado.

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2. Pregunta PICO

• P (población): Adultos con carcinoma renal avanzado (células claras), no tratados previamente, estratificados según riesgo IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium).
• I (intervención): Nivolumab (3 mg/kg cada 2 semanas) + Ipilimumab (1 mg/kg cada 3 semanas, 4 dosis).
• C (comparador): Sunitinib (50 mg/día, 4 semanas on / 2 semanas off).
• O (desenlaces):
  • Primarios: Supervivencia global (OS), tasa de respuesta objetiva (ORR), supervivencia libre de progresión (PFS) en riesgo intermedio/pobre.
  • Secundarios: Seguridad, calidad de vida, eficacia en riesgo favorable.

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3. Diseño metodológico

• Tipo: Ensayo clínico fase III, aleatorizado, abierto, multicéntrico.
• Muestra: 1.096 pacientes.
• Randomización: 1:1 (nivolumab + ipilimumab vs sunitinib).
• Cegamiento: Abierto (sin placebo), pero los desenlaces primarios fueron objetivos.
• Duración: Seguimiento inicial de 30 meses, extendido a >5 años en análisis posteriores.

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4. Resultados principales

• Supervivencia global (OS) a 30 meses:
  • Nivolumab + Ipilimumab: 60%.
  • Sunitinib: 47%.
  • HR=0,68 (IC95%: 0,58–0,81), p<0,001.
• Tasa de respuesta objetiva (ORR):
  • Inmunoterapia: 42%.
  • Sunitinib: 27%.
  • p<0,001.
• Respuesta completa (CR):
  • Inmunoterapia: 9%.
  • Sunitinib: 1%.
• Supervivencia libre de progresión (PFS):
  • Mediana similar en análisis inicial (11,6 vs 8,4 meses).
  • Pero las respuestas fueron más duraderas con inmunoterapia.
• Eventos adversos grado ≥3:
  • Inmunoterapia: 46% (colitis, hepatitis, tiroiditis, neumonitis).
  • Sunitinib: 63% (fatiga, diarrea, mucositis, hipertensión).
  • La inmunoterapia presentó menos toxicidad crónica, pero mayor necesidad de manejo especializado de toxicidades inmunes.

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5. Subanálisis importantes

• Beneficio en riesgo intermedio y pobre: principal población con mejoría en OS y ORR.
• Riesgo favorable: sunitinib mostró mejores tasas de respuesta inicial; inmunoterapia no fue superior.
• Seguimiento a 5 años: demostró que el beneficio en OS se mantenía y que un subgrupo de pacientes lograba supervivencia prolongada sin progresión, lo que en oncología equivale a “curaciones funcionales”.

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6. Análisis crítico

Validez interna

• Aleatorización adecuada, buen tamaño muestral.
• Limitación: estudio abierto, con riesgo de sesgo en desenlaces subjetivos (calidad de vida).
• Uso de análisis ITT (intention-to-treat).

Validez externa

• Representa bien a pacientes de riesgo intermedio/pobre, que constituyen ~75% de los casos en práctica real.
• No aplicable directamente a riesgo favorable ni a histologías no claras.
• Applicabilidad en LATAM limitada por costo y acceso a inmunoterapia.

Relevancia clínica

• Demostró una mejora clara y clínicamente significativa en supervivencia global.
• Introdujo respuestas completas (CR), casi inexistentes con terapias previas.
• Marcó el inicio de la era de combinaciones de ICI en cáncer renal.

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7. Impacto en guías clínicas

• NCCN, ESMO, ASCO (2018 en adelante): nivolumab + ipilimumab como estándar en primera línea para riesgo intermedio/pobre.
• Práctica en Perú y Latinoamérica:
  • En hospitales públicos (MINSA/EsSalud), el costo altísimo dificulta acceso → sunitinib/pazopanib siguen siendo de uso frecuente.
  • En clínicas privadas y seguros de alto nivel, inmunoterapia ya es estándar.
  • La inequidad en acceso crea una brecha entre la evidencia global y la realidad local.

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8. Reflexiones y aprendizajes

1. Cambio de paradigma: de terapias dirigidas a inmunoterapia combinada, con mejoras reales en OS.
2. Importancia de la selección de pacientes: no todos se benefician; riesgo intermedio/pobre son los que más ganan.
3. Duración de la respuesta: las respuestas de larga duración abren la posibilidad de supervivencia prolongada.
4. Acceso y equidad: la gran barrera en LATAM es el costo → ejemplo de cómo la mejor evidencia no siempre se traduce en práctica universal.
5. Inspiración para nuevas combinaciones: hoy existen combinaciones de ICI + TKI (ej. pembrolizumab + axitinib) que compiten con nivolumab + ipilimumab.

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Conclusión

El CheckMate-214 es un ensayo histórico porque:

• Demostró que la inmunoterapia combinada mejora la supervivencia global y logra respuestas completas en CCR avanzado.
• Marcó un antes y un después en oncología, inaugurando la era de los inhibidores de checkpoint en tumores sólidos.
• Su aplicabilidad inmediata depende de los recursos de cada sistema de salud, evidenciando la brecha entre evidencia científica y acceso real en países como Perú.

👉 Frase clave:
“El CheckMate-214 mostró que en oncología, activar al sistema inmune puede ser más poderoso que bloquear al tumor.”

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7.4. EJEMPLO EN ENFERMEDADES METABÓLICAS

Caso: STEP-1 Trial – Semaglutida 2,4 mg semanal en obesidad sin diabetes (2021, NEJM)

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1. Contexto histórico ampliado

La obesidad es reconocida hoy como una enfermedad crónica, recidivante y multifactorial, asociada a complicaciones metabólicas (DM2, HTA, dislipidemia), cardiovasculares (IAM, IC, FA), renales y ciertos cánceres.

Hasta hace poco, las estrategias disponibles eran:

1. Modificación de estilo de vida: dieta + ejercicio + terapia conductual.
   • Efectivas en el corto plazo, pero con alta tasa de recuperación de peso a largo plazo.
2. Farmacoterapia previa: orlistat, fentermina-topiramato, naltrexona-bupropión, liraglutida.
   • Efecto modesto (5–10% de pérdida de peso).
3. Cirugía bariátrica: considerada la más efectiva, con pérdidas de 20–30% de peso, pero limitada por costo, riesgo quirúrgico y acceso.

Con la semaglutida (agonista GLP-1), usada inicialmente para diabetes, se observó una reducción marcada de peso corporal, lo que llevó a diseñar ensayos específicos en obesidad. El más influyente fue STEP-1, que demostró que la obesidad podía tratarse de manera farmacológica con una eficacia nunca vista.

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2. Pregunta PICO

• P (población): Adultos con obesidad (IMC ≥30 kg/m²) o sobrepeso (IMC ≥27 kg/m² con comorbilidades relacionadas), sin diabetes.
• I (intervención): Semaglutida 2,4 mg subcutánea, semanal, + consejería en estilo de vida.
• C (comparador): Placebo + consejería en estilo de vida.
• O (desenlaces):
  • Primario: Cambio porcentual del peso corporal a 68 semanas.
  • Secundarios: ≥5%, ≥10% y ≥15% pérdida de peso; cambios en factores cardiometabólicos (PA, HbA1c, lípidos), calidad de vida.

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3. Diseño metodológico detallado

• Tipo: Ensayo clínico fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.
• Muestra: 1.961 participantes.
• Edad media: 46 años, 74% mujeres.
• Promedio de peso inicial: 105 kg, IMC promedio 38 kg/m².
• Duración: 68 semanas (16 meses).
• Randomización: 2:1 (semaglutida : placebo).
• Cegamiento: Pacientes e investigadores.
• Centros: 129 sitios en 16 países.

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4. Resultados principales

• Cambio en peso corporal (media):
  • Semaglutida: −14,9%.
  • Placebo: −2,4%.
  • Diferencia absoluta: −12,4% (p<0,001).
• Proporción de pacientes con pérdida de peso significativa:
  • ≥5%: 86% vs 31%.
  • ≥10%: 69% vs 12%.
  • ≥15%: 50% vs 5%.
• Impacto cardiometabólico:
  • Reducción de PAS: −6 mmHg.
  • Reducción de HbA1c: −0,4%.
  • Mejor perfil lipídico.
  • Mejoría en puntajes de calidad de vida (IWQOL-Lite).
• Eventos adversos:
  • Gastrointestinales (náusea, vómito, diarrea): 74%.
  • Abandono por efectos adversos: 7%.
  • Eventos graves: 9% (similar a placebo).

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5. Subanálisis importantes

• Sexo: hombres y mujeres respondieron de manera similar.
• Edad: el beneficio fue consistente en <65 y ≥65 años.
• Comorbilidades: los pacientes con HTA y dislipidemia tuvieron mejoras adicionales en control de factores de riesgo.
• Durabilidad: al suspender semaglutida, los pacientes recuperaron parte del peso → confirma que la obesidad es crónica y requiere tratamiento sostenido.

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6. Comparación con otras intervenciones

Tratamiento	Pérdida de peso promedio	Comentarios
Estilo de vida intensivo	5–7%	Difícil de mantener a largo plazo
Orlistat / Liraglutida	5–10%	Eficacia moderada
Semaglutida 2,4 mg (STEP-1)	15%	Primera vez que un fármaco se acerca a resultados de cirugía
Cirugía bariátrica	20–30%	Invasiva, mayor riesgo, limitado acceso

👉 La semaglutida se acerca a la eficacia de la cirugía, con mejor perfil de seguridad.

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7. Análisis crítico

Validez interna

• Diseño sólido: aleatorizado, doble ciego, gran tamaño muestral.
• Análisis ITT aplicado.
• Riesgo de sesgo bajo.

Validez externa

• Representa bien a población con obesidad sin diabetes.
• Limitación: mayoría eran de países de ingresos altos → falta evidencia en poblaciones LATAM y asiáticas.

Relevancia clínica

• Magnitud del efecto es extraordinaria.
• Beneficio cardiometabólico adicional.
• Evidencia de necesidad de tratamiento crónico → suspensión = recuperación de peso.

Limitaciones

• Costo elevado.
• Adherencia a largo plazo incierta por efectos GI y precio.
• Aún falta evidencia de reducción en mortalidad CV y eventos duros.

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8. Impacto en guías clínicas

• FDA (2021): Aprobó semaglutida 2,4 mg como primer GLP-1 específicamente indicado para obesidad.
• AACE/Obesity Society (2022): Recomiendan semaglutida como primera opción farmacológica.
• ADA/EASD (2022–2023): Indican su uso en obesidad y DM2 con alto riesgo CV.

En Perú y Latinoamérica

• Acceso limitado a población con seguros privados o recursos propios.
• En hospitales MINSA y EsSalud aún no está disponible como estándar.
• Representa un reto de equidad: la evidencia es clara, pero el acceso es desigual.

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9. Reflexiones y aprendizajes

1. Cambio de paradigma: la obesidad es una enfermedad tratable con eficacia similar a cirugía.
2. Perspectiva cardiometabólica: no solo reduce peso, sino también factores de riesgo CV.
3. Accesibilidad como barrera: los países LATAM requieren estrategias de costo-efectividad y negociaciones para acceso equitativo.
4. Visión de futuro: los nuevos agonistas duales y triples (ej. tirzepatida, retatrutida) podrían incluso superar a la semaglutida.

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Conclusión

El STEP-1 Trial es un ensayo histórico en enfermedades metabólicas porque:

• Demostró que la obesidad puede tratarse eficazmente con farmacoterapia de alta potencia.
• Logró reducciones de peso comparables a la cirugía bariátrica.
• Redefinió el abordaje clínico de la obesidad como enfermedad crónica que requiere tratamiento sostenido.

👉 Frase clave:
“El STEP-1 transformó la obesidad en una condición tratable con farmacología potente, inaugurando una nueva era en la medicina cardiometabólica.”

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