AUTORES: 

1. JORGE ROJAS RODRIGUEZ
2. MANUEL MONTELLANOS EGAS
3. MARÍA DANIELA ARENA
4. LUIS JAVIER MORGADO BELLORIN
5. ALESSANDRA VALDIVIESO LONGA
6. LADY RINA ANCULLE HUAYNA

TÍTULO

Insulin Efsitora versus Degludec in Type 2 Diabetes without Previous Insulin Treatment

REVISTA

NOMBRE DE LA REVISTA	NEJM (the new england journal of medicine)
FECHA DE PUBLICACIÓN	10 de septiembre de 2024
DOI	DOI: 10.1056/NEJMoa2403953

AUTOR 

AUTOR PRINCIPAL	Carol Wysham
FILIACIÓN	From the MultiCare Rockwood Center for Diabetes and Endocrinology, Spokane, WA (C.W.)
CONFLICTO DE INTERESES	Eli Lilly.Los autores escribieron el primer borrador del manuscrito con la ayuda de un redactor médico financiado por el patrocinador
FINANCIACIÓN	El patrocinador (Eli Lilly) diseñó el ensayo y llevó a cabo la supervisión del centro, la recopilación de datos y el análisis de los mismos.

PREGUNTAS CLAVE

¿Por qué se considera necesario el estudio?

Se considera necesario debido a la necesidad  de un tratamiento de insulina semanal que podría mejorar la adherencia y, por lo tanto, los resultados en pacientes con diabetes tipo 2.

¿Cuál es el propósito de este estudio?

Evaluar la no inferioridad de la insulina efsitora, administrada semanalmente, en comparación con la insulina degludec, administrada diariamente, en la reducción de los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c).

¿Qué se ha logrado ya y en qué se diferencia este estudio?

Dos ensayos que investigaron otra insulina administrada una vez por semana, icodec, en participantes con diabetes tipo 2 que no habían recibido insulina previamente mostraron no inferioridad y superioridad con respecto al cambio en el nivel de hemoglobina glucosilada con respecto a un comparador administrado una vez al día (glargina en el ensayo ONWARDS 1 y degludec en el ensayo ONWARDS 3). En ensayos de fase 2 que incluyeron personas con diabetes tipo 1 o tipo 2, las mejoras en los niveles de hemoglobina glucosilada con efsitora fueron similares a las de la insulina degludec, y la incidencia de hipoglucemia fue similar con los dos agentes.

¿CUÁL ES LA PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN?

P = Paciente o problema	¿Quién es el paciente o cuál es la condición de interés? Adultos con Diabetes Mellitus tipo 2 que no han recibido tratamiento previo con insulina.
I = Intervención	¿Qué intervención, tratamiento o exposición se está evaluando? Administración de insulina efsitora, una insulina de acción prolongada que se administra una vez a la semana.
C = Comparación	¿Con qué se va a comparar la intervención? Degludec
O = ResultadosOutcome (Desenlace)	¿Qué resultados o desenlaces se esperan medir? Desenlace Primario: Cambio en los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) desde la línea base hasta la semana 52. Desenlaces Secundarios: Tiempo en rango de glucosa objetivo (70-180 mg/dL), episodios de hipoglucemia, eventos adversos.

MÉTODOS

Descripción del Diseño del Ensayo	(X) Aleatorización (   ) Cegamiento (X) Paralelo / Cruzado / Factorial (X) Superioridad / Equivalencia / No inferioridad (X) Un centro / Multicéntrico
Criterios de elegibilidad:
Criterios de inclusión Edad: Participantes de ≥18 años. Diagnóstico: Diagnóstico de diabetes tipo 2 (T2D) según la OMS. HbA1c: Niveles de HbA1c entre 7.0% y 10.5% al momento del screening. Tratamiento Estable: Tratamiento estable con 1 a 3 agentes hipoglucemiantes no insulínicos durante al menos 3 meses antes del screening.Agentes aceptados: Inhibidores de DPP-4, SGLT2, biguanidas (como metformina), inhibidores de alfa-glucosidasa, agonistas del receptor GLP-1, sulfonilureas y tiazolidinedionas.Sin Uso de Insulina: No haber usado insulina (excepto por tratamiento a corto plazo o durante la diabetes gestacional). Índice de Masa Corporal: ≤45 kg/m². Contracepción: Requisitos de uso de métodos anticonceptivos según normativas locales. Disponibilidad y Cumplimiento: Disposición a cumplir con los procedimientos del estudio, como autoinyección, uso de glucometría proporcionada y llevar un diario electrónico. Consentimiento Informado: Capacidad para firmar el consentimiento informado. Patrones de Sueño: Patrones de sueño regulares.	Criterios de exclusión Tipo de Diabetes: Diagnóstico de diabetes tipo 1, diabetes autoinmune latente, o diabetes de otros tipos específicos. Condiciones Médicas Graves: Historial de cetoacidosis, insuficiencia renal grave, enfermedades hepáticas graves, enfermedades cardiovasculares recientes, entre otros. Hipoglucemia Grave: Episodios severos de hipoglucemia en los últimos 6 meses. Condiciones Psiquiátricas: Trastornos psiquiátricos significativos. Otros tratamientos: Uso reciente de insulina, ciertos hipoglucemiantes o glucocorticoides sistémicos prolongados. Participación en otros Estudios: Participación reciente en otro estudio clínico o en este mismo estudio previamente. Condiciones Relacionadas con el Embarazo: Embarazo, lactancia, o intención de quedar embarazada.
Intervenciones para Cada Grupo Duración: 52 semanas
Intervención MEDICAMENTO: Insulina EfistoraDOSIS: 1° Semana: Dosis inicial única de 300U. VSC (vía subcutánea). 2° semana: Dosis semanal inicial de 100U. VSC (vía subcutánea).	Control MEDICAMENTO: insulina DegludecDOSIS: 10U. VSC (Vía subcutánea).
Se realizaron evaluaciones de dosis semanalmente hasta la semana 12 y al menos cada 4 semanas después de eso. Los ajustes de dosis se basaron en la mediana de los tres análisis de sangre en ayunas más recientes valores de glucosa para alcanzar un objetivo de 80 a 120 mg por decilitro.
Medidas de Desenlace
Desenlace primarioCambio en HbA1c desde la línea base hasta la semana 52.	Desenlace secundarioDesenlaces secundarios: Tiempo en rango de glucosa objetivo, episodios de hipoglucemia.
Cómo se Determinó el Tamaño de la Muestra	En el Protocolo: NIM (Margen de No Inferioridad): 0.4 puntos porcentualesDesviación Estándar (SD): 1.1%Potencia Deseada: 99%Nivel de Confianza: 95%Tasa de Abandono: 15%
Aleatorización Tipo: (   ) Simple(   ) Bloques( X ) Estratificado
Método de la secuencia de aleatorización Todos los participantes serán asignados de manera centralizada a la intervención del estudio aleatorizado mediante un sistema de registro de participantes individuales (IWRS).Antes de que se inicie el estudio, se proporcionará a cada centro la información de inicio de sesión y las instrucciones para el IWRS.	(X) Generación computarizada (   ) Tabla de números aleatorios (   ) Aleatorización estratificada o en bloque  (   ) Minimización  (   ) Recursos más rudimentarios – lanzamiento de una moneda, barajar cartas o sobres, lanzar dados, sorteo de tarjetas
Asignación oculta ¿Cómo se implementa la secuencia de asignación para que permanezca oculta?	( ) Centralizada: web – telefónico – servicio de farmacia (   ) Sobres opacos, sellados y numerados de manera secuencial (   ) Envases de fármaco idénticos y numerados de manera secuencial  (  X  ) No se menciona
Detalles del Cegamiento:	(   ) Cegado Simple: Solo los participantes desconocen el tratamiento asignado. (   ) Doble Ciego: Ni los participantes ni los investigadores que administran el tratamiento o evalúan los resultados conocen el tratamiento asignado. (   )Triple Ciego: Además de los participantes y los investigadores, los analistas de datos también desconocen el tratamiento asignado. ( X ) Ensayo Abierto: Tanto los participantes como los investigadores conocen el tratamiento asignado.
Métodos estadísticos	Modelo de Mínimos Cuadrados (Least-Squares Mean, LSM): Análisis de subgrupo Se realizarán análisis de subgrupos para comparar los efectos del tratamiento entre diferentes poblaciones de pacientes, como aquellos que utilizan agonistas del receptor GLP-1 frente a aquellos que no los utilizan. Análisis ajustado  Regresión Lineal o ANCOVA (Análisis de Covarianza) Modelos Mixtos

RESULTADOS

Flujo de participantes
Número evaluado para la inclusión: 1267 screened. Número total aleatorizado: 928 aleatorizados. Número total asignado a intervenciones:  466 asignados al grupo de efsitora. 462 asignados al grupo de degludec. Número que completó el estudio:  424 participantes en el grupo de efsitora completaron el estudio. 434 participantes en el grupo de degludec completaron el estudio. Exclusiones del Análisis y Motivos: Se excluyeron 42 participantes (9.0%) del grupo de efsitora y 28 participantes (6.1%) del grupo de degludec debido a la interrupción permanente del tratamiento. ( X  )  Análisis por intención a tratar: Incluye a todos los participantes originalmente asignados a cada grupo.  (  ) Análisis por protocolo: Incluye solo a los participantes que completan el estudio
Reclutamiento	El periodo de reclutamiento se realizó entre el 3 de junio de 2022 y el 10 de abril de 2024.
Datos basales
Edad Media: 57.4 años. Duración Media de la Diabetes: 11.6 años. Índice de Masa Corporal (IMC): 30.6 kg/m². Uso de Agentes No Insulínicos para Reducción de Glucosa:Metformina: 83.9% de los participantes. Agonistas del Receptor GLP-1: 50.0% .
Desenlace principal	• Categórico dicotómico: ☐ OR, ☐ RR, ☐ RA • Numérico: ☐ MD, ☐ SMD • Tiempo a evento: ☐ HR, ☐ IRR
Interpretación:  Desenlace Primario: El desenlace principal fue el cambio en los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) desde la línea base hasta la semana 52. Resultado: El cambio medio en HbA1c fue de -1.26 puntos porcentuales con efsitora y -1.17 puntos porcentuales con degludec. La diferencia estimada de tratamiento fue de -0.09 puntos porcentuales (IC del 95%, -0.22 a 0.04), lo que demostró la no inferioridad de efsitora frente a degludec . Esto significa que el objetivo principal era mostrar que efsitora no es significativamente peor que degludec, dentro de un margen predefinido de 0.4 puntos porcentuales en la reducción de HbA1c. La diferencia media en la reducción de HbA1c entre los dos grupos fue de -0.09 puntos porcentuales (IC del 95%: -0.22 a 0.04). Aunque esta diferencia favorece ligeramente a efsitora, es pequeña y el intervalo de confianza incluye valores por encima de cero, lo que indica que la diferencia observada podría ser compatible con una ventaja muy pequeña o incluso ninguna ventaja en absoluto. Si tomamos un ejemplo concreto, si un paciente tiene un nivel de HbA1c inicial de 8.0%, un cambio de -0.09 puntos porcentuales significa que después del tratamiento, su HbA1c podría reducirse a 7.91% con efsitora, en comparación con 8.0% con degludec, manteniendo todas las demás variables constantes. -0.09 puntos porcentuales es una diferencia muy pequeña en términos de cambio absoluto. En la práctica clínica, una reducción en HbA1c de 0.5% o más suele ser considerada clínicamente significativa en el manejo de la diabetes, por lo que una diferencia de -0.09% es marginal y probablemente no afecte mucho la decisión clínica. El valor de p = 0.19 indica que la diferencia observada no es estadísticamente significativa para demostrar superioridad. En general, se requiere un valor de p menor a 0.05 para considerar que hay una evidencia estadísticamente significativa de que un tratamiento es superior al otro.
Eventos adversos	Episodios de hipoglucemia

DISCUSIÓN

Interpretación

No Inferioridad Confirmada: Efsitora fue eficaz para reducir la HbA1c de manera similar a degludec, cumpliendo con el criterio de no inferioridad. Superioridad No Alcanzada: La falta de superioridad estadísticamente significativa indica que efsitora no ofrece una ventaja clara sobre degludec en términos de reducción de HbA1c. Valor de p: Para demostrar superioridad, la diferencia en la reducción de HbA1c entre los dos tratamientos habría tenido que ser significativa estadísticamente, lo que en términos generales significa que el valor de p debería haber sido menor que 0.05. IC que Incluye 0: El intervalo de confianza (-0.22 a 0.04) incluye 0, lo que significa que la diferencia observada podría no ser diferente de 0, lo que no permite afirmar que efsitora es superior a degludec. Perfil de Seguridad Comparables: Aunque la tasa de hipoglucemia general fue mayor con efsitora, su perfil de seguridad general es comparable al de degludec, con la ventaja de que no se reportaron casos de hipoglucemia severa en el grupo de efsitora.

Generalización

La población del estudio incluye a pacientes con diabetes tipo 2 que no habían recibido tratamiento previo con insulina. Esta población es representativa de una gran parte de los pacientes con diabetes tipo 2 en la práctica clínica, lo que sugiere que los resultados son generalizables a otros pacientes similares.  El hecho de que efsitora se administre una vez por semana en comparación con la administración diaria de degludec puede ser particularmente beneficioso para mejorar la adherencia en pacientes que prefieren un régimen de dosificación menos frecuente.  La falta de superioridad y los resultados de seguridad comparables indican que la elección entre efsitora y degludec puede basarse más en la preferencia del paciente y en consideraciones prácticas, en lugar de en diferencias en la eficacia o seguridad.

Contacto: Jorge Rojas +51 993 919 485