TÍTULO
| Beta-Blocker Interruption or Continuation after Myocardial Infarction |
REVISTA
| NOMBRE DE LA REVISTA | NEJM (The New England Journal Of Medicine) |
| FECHA DE PUBLICACIÓN | Agosto 30, año 2024. |
| DOI | 10.1056/NEJMoa2404204 |
AUTOR
| AUTOR PRINCIPAL | Johanne Silvain, M.D., Ph.D |
| FILIACIÓN | Las afiliaciones de los autores son las siguientes: Sorbonne Université, ACTION Group, INSERM Unité Mixte de Recherche (UMRS) 1166. |
| CONFLICTO DE INTERESES | Las autoridades reguladoras y éticas nacionales e institucionales aprobaron el protocolo, y todos los pacientes proporcionaron consentimiento informado por escrito. Los autores principal y último diseñaron el ensayo, escribieron el primer borrador del manuscrito y garantizan la precisión y completitud de los datos, así como la fidelidad del ensayo al protocolo. |
| FINANCIACIÓN | Financiado por una subvención (PHRC-2015) del Ministerio de Salud francés y el Grupo de Estudio ACTION (Aliados en Ensayos, Iniciativas y Redes Organizadas de Cardiovasculares). |
INTRODUCCIÓN
PREGUNTAS CLAVE
| ¿Por qué se considera necesario el estudio? | |
| Se necesita este estudio porque no existe un consenso claro sobre la duración óptima del tratamiento con beta-bloqueadores después de un infarto de miocardio no complicado. | |
| ¿Cuál es el propósito de este estudio? | |
| El propósito del estudio es evaluar la seguridad y eficacia de la interrupción de la terapia con beta-bloqueadores en pacientes con historial de infarto de miocardio, fracción de eyección >40% y sin eventos cardiovasculares recientes. Se busca determinar si la interrupción del tratamiento es no inferior a su continuación en términos de mortalidad y eventos cardiovasculares mayores. | |
| ¿Qué se ha logrado ya y en qué se diferencia este estudio? | |
| Ya se ha demostrado que los beta-bloqueadores son eficaces en la fase aguda del infarto de miocardio y en pacientes con FE reducida. Este estudio se diferencia porque evalúa específicamente a pacientes que no tienen insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida ni otras indicaciones para beta-bloqueadores, examina si la interrupción es segura y si podía mejorar la calidad de vida al reducir posibles efectos secundarios, como la fatiga y la bradicardia. |
¿CUÁL ES LA PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN?
| P = Paciente o problema | ¿Quién es el paciente o cuál es la condición de interés? Pacientes con historia de infarto de miocardio y fracción de eyección ≥40%, sin eventos cardiovasculares en los últimos 6 meses y tratados con beta-bloqueadores. |
| I = Intervención | ¿Qué intervención, tratamiento o exposición se está evaluando? Interrupción del tratamiento con beta-bloqueadores a largo plazo. |
| C = Comparación | ¿Con qué se va a comparar la intervención? Continuación del tratamiento con beta-bloqueadores. |
| O = ResultadosOutcome (Desenlace) | ¿Qué resultados o desenlaces se esperan medir? Evaluación de eventos cardiovasculares mayores (mortalidad, infarto no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, hospitalización por razones cardiovasculares) y cambios en la calidad de vida. |
MÉTODOS
| Descripción del Diseño del Ensayo | ( X ) Aleatorización( ) Cegamiento ( ) Paralelo / Cruzado / Factorial(X) Superioridad / Equivalencia / No inferioridad( ) Un centro / Multicentrico |
| Criterios de elegibilidad: | |
| Criterios de inclusión – Hombre o mujer ≥ 18 años de edad. – Tratamiento actual con beta-bloqueadores (βB), independientemente del fármaco o la dosis utilizada. – Infarto agudo de miocardio documentado previamente, 6 meses o más antes de la aleatorización, definido por: → Un infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI) documentado y/o la presencia de onda Q (infarto de miocardio tipo I). → Un episodio documentado de infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI) con al menos uno de los siguientes: o i) Un segmento hipocinético o acinético documentado en ecografía u otra técnica de imagen. o ii) Hipoperfusión segmentaria documentada en un estudio con talio u otra técnica de imagen. o iii) Aspecto segmentario de necrosis en resonancia magnética (RM). – Paciente afiliado a la Seguridad Social. – Consentimiento informado obtenido por escrito en el momento de la inscripción al estudio. | Criterios de inclusión – Los sujetos que presenten alguno de los siguientes criterios no serán incluidos en el estudio: – Hipertensión arterial no controlada según la decisión del investigador. – Episodio previo de insuficiencia cardíaca en los últimos dos años de seguimiento y/o fracción de eyección ventricular izquierda <40% que requiera el uso de beta-bloqueadores (βB). – Síndrome coronario agudo reciente (en los últimos 6 meses), incluyendo angina inestable (UA), infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI) o infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI). – Angina persistente o isquemia (>10% de miocardio viable) que requiera el uso de βB. – Episodio previo de arritmia ventricular o supraventricular en el último año de seguimiento que requiera el uso de βB. – Tratamiento con otros agentes o dispositivos en investigación (aleatorización) en los 30 días previos, o haber sido incluido previamente en este ensayo. – Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. – Paciente bajo protección legal (protección del tribunal, curatela o tutela). |
| Intervenciones para Cada GrupoDetalles precisos de las intervenciones pretendidas para cada grupo y cómo y cuándoefectivamente se administraron | |
| Intervención Interrupción del tratamiento con beta-bloqueadores, con una posible disminución gradual de la dosis si el paciente estaba recibiendo una dosis alta, según la preferencia del médico tratante. | Control Continuación del tratamiento con beta-bloqueadores en la misma dosis y tipo que el paciente estaba recibiendo al inicio del estudio. |
| Medidas de Desenlace | |
| Desenlace primario El criterio de valoración principal fue una combinación de muerte, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal u hospitalización por cualquier otra causa cardiovascular. | Desenlace secundario El criterio de valoración secundario principal fue el cambio en la puntuación desde el inicio hasta los 6 meses y los 12 meses en el cuestionario europeo de calidad de vida de 5 dimensiones (EQ-5D) |
| Cómo se Determinó el Tamaño de la MuestraEl tamaño de la muestra se determinó para proporcionar una potencia del 80% a fin de demostrar la no inferioridad de la interrupción de los beta-bloqueadores en comparación con su continuación. La no inferioridad se definió como un margen menor a 3.0 puntos porcentuales en el límite superior del intervalo de confianza del 95% para la diferencia en la tasa de eventos entre los grupos.El cálculo se basó en una tasa estimada de eventos primarios (muerte, infarto no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o hospitalización por causas cardiovasculares) del 12% en el grupo de continuación de beta-bloqueadores, con un seguimiento mediano de 3 años. Para alcanzar este poder estadístico, se determinó que se requerirían 3700 pacientes. | |
| Aleatorización: Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1 a una estrategia de interrupción o continuación de la terapia con betabloqueantes con el mismo agente en la misma dosis. | |
| Método de la secuencia aleatorización | ( ) Generación computarizada ( ) Tabla de números aleatorios ( X ) Aleatorización estratificada o en bloque ( ) Minimización ( ) Recursos más rudimentarios – lanzamiento de una moneda, barajar cartas o sobres, lanzar dados, sorteo de tarjetas |
| Asignación oculta | ( X ) Centralizada: web – telefónico – servicio de farmacia ( ) Sobres opacos, sellados y numerados de manera secuencial ( ) Envases de fármaco idénticos y numerados de manera secuencial |
| Detalles del Cegamiento: | ( ) Cegado Simple: Solo los participantes desconocen el tratamiento asignado. ( ) Doble Ciego: Ni los participantes ni los investigadores que administran el tratamiento o evalúan los resultados conocen el tratamiento asignado. ( )Triple Ciego: Además de los participantes y los investigadores, los analistas de datos también desconocen el tratamiento asignado. (X) Ensayo Abierto: Tanto los participantes como los investigadores conocen el tratamiento asignado. |
| Métodos estadísticos | Se utilizó un modelo de Cox para comparar la incidencia de eventos en el tiempo entre los grupos. Las curvas de Kaplan-Meier se emplearon para representar las tasas acumuladas de eventos.Para los datos faltantes en el análisis principal, se utilizó el método de imputación por Monte Carlo de cadenas de Markov (MCMC).Los criterios secundarios correspondientes a porcentajes de eventos serán analizado por prueba de chi 2 Análisis de subgrupo Los subgrupos de análisis fueron definidos antes de comenzar el estudio, se proporciona una justificación.Tipo de infarto de miocardio (STEMI, NSTEMI), Tiempo desde el último infarto (T1: <1.6 años, T2: 1.6 a 4.9 años, T3: >4.9 años), Edad (<75 años, ≥75 años), Sexo (femenino, masculino), Diabetes mellitus (sí, no), Hipertensión (sí, no), Enfermedad multivaso (sí, no), Insuficiencia renal (sí, no), Fracción de eyección (<50%, ≥50%), Tipo de revascularización (completa, incompleta), Tipo de intervención de revascularización (ICP, fibrinólisis, CABG), Frecuencia cardíaca en reposo (T1: <60 latidos/min, T2: 60-68 latidos/min, T3: >68 latidos/min).  ( ) Análisis ajustado El protocolo del estudio AβYSS no menciona explícitamente el uso de regresión multivariable o análisis de regresión como tal en las secciones revisadas. |
RESULTADOS
| Flujo de participantes | |
| Número evaluado para la inclusión: 3712 Número total aleatorizado: 3698 Número total asignado a intervenciones: (1846 al grupo de interrupción) (1852 al grupo de continuación) Número que completó el estudio: (1656 al grupo de interrupción) (1772 al grupo de continuación) Exclusiones del Análisis y Motivos:Grupo de interrupción: 190 excluidos (158 por cruce de grupo, 32 con datos faltantes y sin cruce)Grupo de continuación: 80 excluidos (51 por cruce de grupo, 29 con datos faltantes y sin cruce). ( x ) Análisis por intención a tratar: Incluye a todos los participantes originalmente asignados a cada grupo, El análisis primario de no inferioridad se realizó en la población por intención de tratar, ( x ) Análisis por protocolo: Incluye solo a los participantes que completan el estudio La población por protocolo incluyó a todos los pacientes que habían recibido el tratamiento asignado y excluyó a los pacientes con violaciones importantes del protocolo (es decir, datos faltantes para el punto final de eficacia primario o cruce de la estrategia aleatorizada inicial).  | |
| Reclutamiento | Los pacientes fueron sometidos a aleatorización entre el 28 de agosto de 2018 y el 12 de septiembre de 2022; el reclutamiento programado continuó durante la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 y el confinamiento en Francia. |
| Datos basales | Características demográficas y clínicas basales en cada grupo. |
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| Desenlace principal | • Categórico dicotómico: ☐ OR, ☐ RR, ☐ RA • Numérico: ☐ MD, ☐ SMD • Tiempo a evento: ☐ HR, ☐ IRR |
Interpretación:  DESENLACE PRIMARIONo se demostró que la interrupción de beta-bloqueadores sea no inferior a la continuación, ya que el hazard ratio sugiere un 16% mayor riesgo en el grupo de interrupción, con el límite inferior del intervalo de confianza cercano a 1, lo que no apoya firmemente la no inferioridad.Con respecto al valor P: aunque el hazard ratio (HR) de 1.16 sugiere un 16% mayor riesgo de eventos adversos en el grupo de interrupción, esta diferencia podría haberse debido al azar y no alcanza el umbral de significancia estadística (habitualmente p < 0.05).DESENLACE SECUNDARIO No hay una diferencia significativa en el riesgo de muerte, infarto o accidente cerebrovascular entre ambos grupos.Tampoco se observan diferencias significativas en este desenlace, lo que indica que la interrupción de beta-bloqueadores no mejora los resultados clínicos en comparación con la continuación.  La diferencia de riesgo indica que habría aproximadamente 2.8 eventos adicionales por cada 100 pacientes tratados con interrupción en lugar de continuar el tratamiento. | |
| Otros desenlaces de interés | |
| La interrupción del betabloqueante no pareció mejorar la calidad de vida de los pacientes. | |
| Eventos adversos | |
| El estudio ABYSS no reportó un análisis específico y detallado de eventos adversos | |
DISCUSIÓN
| Interpretación | |
| Resultados principales: El estudio ABYSS no demostró la no inferioridad de la interrupción de los beta-bloqueadores en comparación con su continuación en pacientes con infarto de miocardio y fracción de eyección preservada. El desenlace primario (mortalidad, infarto, accidente cerebrovascular o hospitalización por causas cardiovasculares) fue más frecuente en el grupo de interrupción (23.8%) en comparación con el grupo de continuación (21.1%), con una diferencia de riesgo de 2.8 puntos porcentuales y un hazard ratio de 1.16 (IC del 95%: 1.01 a 1.33). Esto sugiere que la interrupción está asociada con un mayor riesgo de eventos adversos graves. Calidad de vida: No se observaron diferencias significativas en la calidad de vida entre los grupos, lo que indica que la interrupción de los beta-bloqueadores no mejora la calidad de vida a pesar de los posibles efectos secundarios esperados con el uso prolongado. Dado que el estudio ABYSS no mostró un claro beneficio en la interrupción y se observó un mayor riesgo de muerte, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o hospitalización por causas cardiovasculares, la continuación prolongada parece ser la estrategia más segura hasta que se disponga de más evidencia. SESGOS:Nuestro ensayo tiene varias limitaciones. El ensayo no fue ciego, lo que puede haber influido en varios resultados del ensayo, incluida la evaluación de la calidad de vida. Anticipamos que en la práctica diaria los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio serían tratados con dosis inferiores a las efectivas de betabloqueantes, como se sugirió en informes anteriores, pero la frecuencia cardíaca basal de nuestros pacientes parece indicar un uso apropiado de betabloqueantes. El ensayo se realizó solo en un solo país, por lo que los resultados pueden no ser generalizables a otros sistemas de atención médica con diferentes prácticas. Finalmente, el ensayo evaluó puntos finales clínicos duros, pero también la hospitalización por eventos cardiovasculares; esto último está sujeto a un sesgo potencial con un diseño de ensayo PROBE (Prospective, Randomized, Open, Blinded for the end-point Evaluators), pero todos los eventos se juzgaron de manera ciega. | |
| Generalización | |
| Los resultados del estudio son aplicables a pacientes con infarto de miocardio previo y fracción de eyección ≥40% sin otros eventos cardíacos importantes en los últimos 6 meses. Es importante señalar que el estudio excluyó a pacientes con insuficiencia cardíaca significativa (fracción de eyección <40%) o con indicaciones claras para el uso de beta-bloqueadores (como arritmias). Por lo tanto, los hallazgos no pueden generalizarse a estas poblaciones. El estudio se realizó en Francia, lo que podría limitar la generalización a otros entornos con diferentes prácticas de tratamiento y sistemas de salud. | |
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