Síndrome Nefrótico: Patofisiología y Nuevos Enfoques Terapéuticos

Resumen

El síndrome nefrótico se caracteriza por proteinuria (>3.5 g/día), hipoalbuminemia (<3.5 g/dL), edema y dislipidemia. El edema nefrótico es una de las complicaciones más comunes y la razón principal por la que los pacientes consultan inicialmente al médico. La incidencia del síndrome nefrótico en adultos se ha mantenido estable, con aproximadamente 2.7-3 nuevos casos por 100,000 personas al año. El manejo efectivo de la hipervolemia es fundamental debido a sus potenciales complicaciones graves: congestión pulmonar sintomática o asintomática, riesgo cardiovascular, hipertensión, infecciones locales o sistémicas, y anasarca (incluyendo nefrosarca y movilidad reducida). Sin embargo, sigue sin existir una guía estandarizada para la terapia diurética, lo que deja el tratamiento a criterio clínico.

Este artículo proporciona una revisión exhaustiva de los mecanismos fisiopatológicos del edema nefrótico y los enfoques terapéuticos actuales y emergentes, con especial atención a las causas de resistencia a diuréticos y las nuevas estrategias para superarla.

Desarrollo del edema: Hipótesis de underfill y overfill

Se han propuesto dos hipótesis principales para explicar el desarrollo del edema en el síndrome nefrótico. Estas hipótesis no son completamente independientes sino que interactúan entre sí, predominando una u otra en pacientes individuales. Determinar si el edema se debe a underfill o overfill es fundamental para elegir el tratamiento adecuado.

Hipótesis de underfill

Mecanismo básico: La proteinuria conduce a hipoalbuminemia, que reduce la presión oncótica plasmática y causa extravasación de líquido al espacio intersticial.
Consecuencias hemodinámicas: La hipovolemia intravascular activa mecanismos neurohormonales compensatorios (sistema renina-angiotensina-aldosterona, sistema nervioso simpático y vasopresina) que aumentan la retención de sodio y agua.
Fuerzas de Starling: El movimiento de agua entre compartimentos está vinculado a la relación entre presiones hidrostáticas y oncóticas de los fluidos capilares e intersticiales.
Factores que influyen:
- Edad: los niños tienden a tener menor presión oncótica capilar que los adultos
- Etiología: diferentes factores de permeabilidad con distintas influencias en la permeabilidad proteica
- Presiones oncóticas plasmáticas o intersticiales variables

Hipoalbuminemia

La hipoalbuminemia ha sido considerada central en esta hipótesis, pero existen observaciones que la cuestionan:

Pacientes con analbuminemia congénita no presentan retención de sal o agua
Después del tratamiento con esteroides, el volumen tiende a corregirse mucho antes que la albumina
Estudios con albúmina radiactiva mostraron volumen plasmático normal o aumentado en pacientes con síndrome nefrótico

Respecto a la infusión de albúmina, varios estudios han mostrado resultados contradictorios sobre su eficacia. Un reciente metaanálisis Cochrane no pudo determinar el papel de la albúmina en comparación con otros tratamientos por insuficiencia de datos. Los posibles mecanismos de los beneficios ocasionales incluyen aumento del flujo plasmático renal y/o efectos tubulares directos de los diuréticos, especialmente cuando se usan en combinación con albúmina.

Sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Los estudios muestran que los pacientes con síndrome nefrótico pueden tener niveles de renina altos, bajos o normales, dependiendo de la fase del edema y la etiología de la enfermedad:

Pacientes con niveles altos de renina: disfunción tubular que produce retención de sodio y aumento generalizado de la permeabilidad capilar (común en enfermedad de cambios mínimos)
Pacientes con niveles bajos de renina: disminución de la excreción de sodio debido a deterioro de la filtración glomerular (común en glomerulonefritis)

Aunque teóricamente la inhibición del SRAA debería corregir el estado hipervolémico, los resultados de las intervenciones han sido decepcionantes:

No hay estudios grandes aleatorizados sobre la supresión de renina
Los IECA (como captopril) no aumentaron la excreción de sodio y agua en pacientes nefróticos
Los antagonistas de aldosterona mostraron poco o ningún efecto natriurético en modelos animales

Vasopresina (ADH)

La ADH regula el balance de agua libre mediante los receptores V2 en los túbulos colectores. Su secreción aumenta por:

Osmolalidad sérica elevada
Volumen arterial disminuido

Aunque algunos estudios indican niveles elevados de ADH incluso en pacientes con «overfill», lo que sugiere un aumento patológico en el síndrome nefrótico, la evidencia para los antagonistas de receptores de vasopresina (vaptanes) es limitada. Estos fármacos producen acuaresis efectiva pero están asociados con efectos secundarios importantes (insuficiencia hepática, riesgo de sangrado gastrointestinal, lesión renal aguda, sed, alteraciones electrolíticas).

Sistema nervioso simpático (SNS)

Las respuestas fisiológicas a la hipovolemia incluyen mayor actividad del SNS, que aumenta la secreción de renina, la reabsorción tubular de sodio y disminuye el flujo sanguíneo renal. Estudios en modelos animales con actividad simpática disminuida mostraron reducción en la reabsorción de sodio y agua, incluso sin cambios hemodinámicos. La denervación renal también mostró mejoras, sugiriendo que existe otro mecanismo que aumenta la actividad simpática además de la hipovolemia: el efecto inhibitorio disminuido del reflejo barorreceptor cardiopulmonar sobre el sistema nervioso simpático.

Péptido natriurético atrial (ANP)

La expansión de volumen causa estiramiento de la pared atrial, y en respuesta, las células musculares cardíacas producen ANP. Este estimula la natriuresis en el túbulo colector. Investigaciones en humanos y animales demostraron que el edema nefrótico presenta resistencia específica al ANP por tres posibles mecanismos:

Degradación rápida del ANP a través del GMPc por acción de la plasmina
Aumento de una proteína similar a ciclofilina que disminuye la excreción de sodio
Disminución de corina (proteasa que escinde el pro-ANP en ANP activo) en el riñón nefrótico

Hipótesis de overfill

La evidencia más sólida para un mecanismo limitado al riñón de retención de sodio en presencia de proteinuria proviene de casos de síndrome nefrótico en pacientes con renina y aldosterona bajas o normales, y modelos murinos unilaterales. Nueva información ha identificado cómo ciertas proteasas séricas filtradas actúan sobre varios canales del túbulo renal distal para causar retención de sodio.

Proteasas séricas

Los estudios han identificado tres blancos principales: NHE3, ENaC y Na/K ATPasa. Particularmente importante es la vía de activación de ENaC por proteasas:

Canal epitelial de sodio (ENaC): Tiene tres tipos de subunidades – alfa (α), beta (β) y gamma (γ). Cada subunidad posee dos dominios transmembrana que forman un bucle extracelular con ambos terminales carboxilo y amino en el citoplasma.
Maduración del ENaC: Implica el procesamiento proteolítico de las subunidades alfa y gamma. La activación gradual requiere escisión en diferentes sitios de los dominios extracelulares de ambas subunidades:
- Furina: causa probabilidad intermedia de apertura al escindir la subunidad alfa en dos sitios y la gamma en uno
- Prostasin: causa alta probabilidad de apertura con escisión dual de la subunidad gamma
Otras proteasas: TMPRSS4, matriptasa, catepsina B, elastasa, calicreína y plasmina pueden escindir la subunidad gamma
Plasmina: Es la proteasa dominante activadora de ENaC. Se produce a partir del plasminógeno activado por el activador de plasminógeno tipo uroquinasa (uPA). Estudios en ratones knockout de podocina demostraron que anticuerpos contra uPA reducían la retención de sodio mediante la disminución de la activación del plasminógeno.
Canal ASIC2: Recientemente se demostró reabsorción de sodio sensible a amilorida independiente de las subunidades de ENaC, utilizando una variante truncada del canal 2b sensible al ácido (ASIC2b) en asociación con ASIC2a. Esta expresión se detectó solo en ratas con síndrome nefrótico debido a la endocitosis de albúmina y la activación de la vía de señalización ERK.

La evaluación precisa del mecanismo predominante en el edema nefrótico es difícil. Los marcadores de laboratorio específicos (aldosterona sérica, vasopresina, ANP, norepinefrina) normalmente no están disponibles en los hospitales. El índice de gradiente de potasio transtubular (TTKG) y la excreción fraccional de sodio (FENa) pueden ayudar a los médicos a evaluar el mecanismo predominante.

Resistencia a diuréticos en hipervolemia

La resistencia a diuréticos, aunque no tiene una definición exacta, se entiende como el fracaso de los diuréticos para lograr la descongestión a pesar del uso de las dosis máximas recomendadas, evidenciado por una baja concentración de sodio urinario. Knauf y Mutschler (1997) mostraron que una FENa <0,2% en estado de hipervolemia indica una pobre respuesta a diuréticos.

Causas de resistencia a diuréticos:

Factores farmacocinéticos: Afectan la capacidad del diurético para alcanzar su sitio de acción
- Hipoalbuminemia: reduce la unión proteica y distribución del diurético
- Proteinuria: pérdida de diurético en orina
- Edema de pared intestinal: absorción intestinal reducida
- Dosis baja o administración infrecuente
Factores farmacodinámicos: Afectan la respuesta renal al diurético
- Aumento de reabsorción tubular de sodio por proteasas (plasmina, furina)
- Activación de mecanismos neurohormonales compensatorios (SRAA, SNS)
- Remodelación de nefronas con hipertrofia e hiperplasia tubular distal
- Disfunción renal con disminución del filtrado glomerular
Factores adicionales:
- Dietas altas en sodio
- Mala adherencia al tratamiento
- Disminución del flujo renal
- Uso de medicamentos nefrotóxicos (AINEs)

Tratamiento diurético

Diuréticos de asa

Ejemplos: Furosemida, bumetanida, torasemida
Mecanismo: Actúan en el cotransportador Na-K-2Cl (NKCC2) del asa de Henle, aumentando la excreción de sodio hasta el 25% del sodio filtrado total
Elección preferida: Furosemida por su disponibilidad y perfil de seguridad
Limitaciones: Biodisponibilidad oral variable y vida media corta (6h)
Efectos adversos: Hipopotasemia, alcalosis metabólica hiperclorémica, hiperuricemia, hipo/hipernatremia, hipercalciuria, ototoxicidad (dosis altas o combinación con aminoglucósidos)

Diuréticos tiazídicos

Ejemplos: Hidroclorotiazida, indapamida, clortalidona, metolazona
Mecanismo: Inhiben el cotransportador Na-Cl (NCC) en el túbulo contorneado distal, bloqueando la reabsorción del 5-6% del sodio luminal
Preferencia clínica: Metolazona (tiazida de acción prolongada)
Ventajas: Disminuyen los niveles de calcio urinario (protección contra cálculos renales)
Desventajas: Mayor riesgo de hiponatremia, hipopotasemia e hipomagnesemia que los diuréticos de asa
Usos especiales: Eficaces incluso en ERC avanzada (clortalidona)

Diuréticos ahorradores de potasio

Tipos:
- Bloqueadores de ENaC: amilorida, triamtereno
- Antagonistas de receptores de mineralocorticoides: espironolactona, eplerenona, finerenona
Potencia: Diuréticos débiles (bloquean <2% de la carga filtrada de sodio)
Uso: Principalmente por su efecto ahorrador de potasio y en hiperaldosteronismo primario o secundario
Beneficios adicionales:
- ARM: Reducen proteinuria, inflamación y fibrosis
- Finerenona: Efecto cardio-renal protector significativo en diabetes tipo 2 con ERC
Efectos adversos: Hiperpotasemia (el principal)

Inhibidores de anhidrasa carbónica

Ejemplos: Acetazolamida
Mecanismo: Reducen la reabsorción de sodio y agua en el túbulo proximal
Limitación: La mayoría del sodio y agua se reabsorbe posteriormente en el túbulo distal
Usos: Principalmente para alcalosis metabólica secundaria a otros diuréticos y como medicamentos antiglaucoma
Efectos adversos: Hipopotasemia, acidosis metabólica, hipercalciuria

Antagonistas de receptores de vasopresina (vaptanes)

Ejemplos: Tolvaptán, conivaptán
Mecanismo: Bloquean el receptor V2 de vasopresina, aumentando la eliminación de agua libre (acuaresis)
Aprobaciones FDA: Hiponatremia hipervolémica en insuficiencia cardíaca y SIADH
Limitaciones: Evidencia limitada para edema nefrótico, costos elevados, efectos adversos (insuficiencia hepática, riesgo de sangrado GI, LRA, sed, diselectrolitemia)
Estudios en síndrome nefrótico: Solo pequeños estudios y reportes de casos

Diuréticos osmóticos

Ejemplos: Manitol, urea
Mecanismo: Aumentan la presión osmótica tubular, inhibiendo la reabsorción de agua y alterando el intercambio a contracorriente
Usos principales: Reducción de presión intracraneal en edema cerebral (manitol) y aumento de excreción de agua libre en hiponatremia (urea)

Inhibidores de SGLT2

Ejemplos: Empagliflozina, dapagliflozina, canagliflozina
Mecanismo: Inhiben la reabsorción de glucosa y sodio filtrados en el túbulo proximal temprano
Efecto diurético: Moderado pero clínicamente significativo
Beneficios adicionales:
- Renoprotección en ERC diabética y no diabética
- Mejora en insuficiencia cardíaca (fracción de eyección preservada y reducida)
- Corrección de hiponatremia asociada a hipervolemia
Efectos adversos: Infecciones micóticas genitales, infecciones urinarias, amputación de miembros inferiores, cetoacidosis diabética, gangrena de Fournier

Manejo escalonado y combinaciones de diuréticos

Para encontrar la dosis y administración correctas, los médicos deben ajustar el tratamiento diurético individualmente, especialmente en pacientes con función renal deteriorada. El tratamiento generalmente comienza con dosis bajas de diuréticos y sigue un enfoque escalonado:

Iniciar con diurético de asa (furosemida)
Verificar aumento de diuresis en 2-4 horas
Si es inadecuado, duplicar la dosis inicial
Aumentar hasta dosis máxima o cambiar a administración intravenosa
Si persiste resistencia, añadir un segundo diurético con acción en diferente segmento de la nefrona

Las combinaciones pueden ayudar a superar la resistencia a diuréticos bloqueando los procesos adaptativos que limitan su eficacia:

Diurético de asa + tiazida: Bloquea la reabsorción compensatoria en el túbulo distal
Diurético de asa + ahorrador de potasio: Contrarresta la hipopotasemia y bloquea el escape de ENaC
Diurético de asa + acetazolamida: Útil en alcalosis metabólica

Enfoques específicos según la condición

Insuficiencia cardíaca

Ensayo DOSE: Comparó furosemida intravenosa en bolos vs. infusión continua, a dosis altas vs. bajas. No hubo diferencia significativa, pero tendencia a mayor mejoría con dosis altas.
Recomendaciones: Diuréticos de asa hasta 600 mg/día de furosemida, añadir tiazida si persiste congestión.
Preferencias en ERC avanzada: Torasemida (acción más prolongada) o metolazona (tiazida de acción prolongada).
Terapia combinada: En hipervolemia persistente, añadir tiazida y si hay desequilibrio electrolítico, considerar ahorrador de potasio.
Nuevas opciones: Inhibidores SGLT2 como terapia adyuvante, acetazolamida (estudio ADVOR).

Cirrosis hepática

Primera línea: Antagonistas de receptores de mineralocorticoides (espironolactona hasta 400 mg/día).
Objetivo: Reducción de peso de aproximadamente 1 litro/día.
Enfoque: No recomendado el tratamiento agresivo por riesgo de hipovolemia intravascular y LRA.
Terapia escalonada: Si la descongestión es inadecuada, añadir tiazida. El diurético de asa se reserva como último recurso por su bajo efecto diurético (debido a activación del SRAA).
Consideración clave: Aumentar la frecuencia de los diuréticos de asa en lugar de dosis más altas.