Inhibidores SGLT2 y Agonistas del Receptor GLP-1 en la Enfermedad Renal Diabética: Evidencia y Aplicaciones Clínicas

Introducción y Antecedentes

La enfermedad renal diabética (ERD) es una causa principal de enfermedad renal terminal (ERT) y aumenta significativamente el riesgo cardiovascular y la mortalidad. Afecta aproximadamente al 40% de las personas con diabetes mellitus y es la principal causa mundial de ERT. A pesar de las terapias convencionales dirigidas a factores de riesgo como hipertensión, diabetes y dislipidemia, persiste un riesgo residual sustancial.

Durante las últimas tres décadas, los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), incluyendo inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina, han sido la piedra angular del manejo de la ERD. Aunque estos inhibidores del SRAA ralentizan la disminución de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) y reducen el riesgo relativo de insuficiencia renal en aproximadamente un 20%, persiste un riesgo residual considerable.

Fisiopatología de la ERD

La ERD surge de una interacción compleja de alteraciones metabólicas, inflamatorias y hemodinámicas. A nivel celular, la hiperglucemia crónica inicia varios mecanismos patogénicos, incluyendo producción excesiva de especies reactivas de oxígeno, estrés oxidativo y acumulación de intermediarios tóxicos. Estos procesos promueven inflamación, disfunción celular, apoptosis y fibrosis en los tejidos renales.

Las alteraciones hemodinámicas juegan un papel central en la progresión de la ERD. Las concentraciones elevadas de glucosa activan el SRAA, constriñendo las arteriolas eferentes y aumentando la presión intraglomerular. Esta hiperfiltración inicialmente compensa la disminución de la masa de nefronas, pero eventualmente exacerba el daño glomerular. Además, el aumento de la reabsorción tubular proximal de glucosa altera la retroalimentación tubuloglomerular normal, amplificando aún más las presiones intraglomerulares.

Inhibidores SGLT2

Mecanismos de Acción

Los inhibidores SGLT2 actúan principalmente bloqueando el SGLT2 ubicado en las membranas luminales de los túbulos renales proximales. Esta inhibición reduce la reabsorción de glucosa y sodio filtrados, promoviendo la glucosuria y natriuresis. La glucosuria contribuye directamente a mejorar el control glucémico, mientras que el aumento de la entrega distal de sodio restaura la retroalimentación tubuloglomerular normal, disminuyendo así la presión intraglomerular, que es un mecanismo clave para retrasar la progresión de la ERD.

Datos preclínicos recientes han revelado vías moleculares adicionales que subyacen a la protección renal inducida por inhibidores SGLT2. Estos agentes activan la señalización de la proteína quinasa activada por AMP, lo que lleva a la supresión de la actividad del complejo 1 de la diana de rapamicina en mamíferos y la reducción de la expresión de citoquinas proinflamatorias y moléculas de adhesión. Tales efectos ayudan a mitigar el estrés oxidativo, la inflamación y la subsiguiente fibrosis renal.

Evidencia Clínica

Los principales ensayos clínicos que demuestran efectos renales protectores de los inhibidores SGLT2 incluyen:

1. Ensayo CREDENCE: Incluyó 4,401 participantes con diabetes mellitus tipo 2 y ERC. La canagliflozina redujo el riesgo del resultado compuesto primario (ERT, duplicación de creatinina sérica o muerte renal o cardiovascular) en un 30% en comparación con el placebo, con efectos consistentes en todos los subgrupos preespecificados.
2. Ensayo DAPA-CKD: Entre 4,304 participantes (67.5% con diabetes mellitus tipo 2), la dapagliflozina redujo el resultado compuesto primario (disminución sostenida de TFGe ≥50%, ERT o muerte por causas renales o cardiovasculares) en un 39% en comparación con el placebo. Estos beneficios fueron consistentes independientemente de la diabetes basal o el estado glucémico.
3. Ensayo EMPA-KIDNEY: Incluyó 6,609 participantes (46% con diabetes), la empagliflozina redujo el resultado primario (progresión de la enfermedad renal o muerte cardiovascular) en un 28% en comparación con el placebo. Estos efectos fueron consistentes independientemente del estado de diabetes, enfermedad renal subyacente o TFGe basal.

Agonistas del Receptor GLP-1

Mecanismos de Acción

Los agonistas del receptor GLP-1 disminuyen los niveles de glucosa en sangre principalmente estimulando la secreción de insulina y somatostatina y suprimiendo la liberación de glucagón de los islotes pancreáticos, mejorando así el control glucémico. En el riñón, los receptores GLP-1 se expresan predominantemente en las células del músculo liso vascular de la arteriola aferente. Su activación aumenta agudamente el flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular a través de la vasodilatación mediada por óxido nítrico.

Los agonistas del receptor GLP-1 también ejercen efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antifibróticos al regular a la baja las vías proinflamatorias, citoquinas y la proliferación de células T. Estudios preclínicos sugieren que estas propiedades atenúan la inflamación y fibrosis renal, retrasando así la progresión de la albuminuria.

Evidencia Clínica

El ensayo FLOW es el primer estudio de resultados renales dedicado específicamente a evaluar el efecto de un agonista del receptor GLP-1 (semaglutida subcutánea semanal) en personas con diabetes mellitus tipo 2 y ERC. Durante un seguimiento medio de 3.4 años, la semaglutida redujo el riesgo del resultado primario (insuficiencia renal, disminución sostenida de TFGe ≥50% o muerte relacionada con el riñón o cardiovascular) en un 24% en comparación con el placebo.

Efectividad Comparativa y Práctica Clínica

Actualmente, no hay ensayos clínicos aleatorizados que hayan comparado directamente los inhibidores SGLT2 con los agonistas del receptor GLP-1 para resultados renales en ERD. Los metanálisis en red sugieren que los inhibidores SGLT2 pueden ofrecer una mayor preservación de la TFGe que los agonistas del receptor GLP-1 en una población más amplia de personas con diabetes mellitus tipo 2 y ERC. Sin embargo, se necesitan ensayos directos de comparación para confirmar estos hallazgos.

Consideraciones de Práctica Clínica

La elección entre inhibidores SGLT2 y agonistas del receptor GLP-1 debe guiarse por una evaluación integral de la salud cardiovascular-renal-metabólica (CRM) de un individuo. Las directrices actuales recomiendan cualquiera de las dos clases para personas con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida (ECVA), alto riesgo cardiovascular, insuficiencia cardíaca (IC) o ERC.

Uso preferencial:

• Los inhibidores SGLT2 son preferidos en personas con IC o en alto riesgo de IC, ya que proporcionan beneficios sustanciales para personas con diabetes mellitus tipo 2 e IC establecida o riesgo elevado de IC. También mejoran la anemia y la hiperpotasemia, ambas complicaciones prevalentes en ERC e IC.
• Los agonistas del receptor GLP-1 son particularmente beneficiosos para individuos que requieren una pérdida de peso significativa y mejoras metabólicas. Son favorecidos para aquellos que requieren una pérdida de peso significativa, reducción del riesgo de ECVA, o en quienes la mitigación de la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica es una prioridad clínica.

Seguridad y Limitaciones

Los inhibidores SGLT2 generalmente son bien tolerados pero están asociados con un mayor riesgo de infecciones genitales y, raramente, cetoacidosis diabética euglucémica. Una disminución inicial en la TFGe es común después del inicio del tratamiento, pero típicamente se estabiliza con el tiempo, contribuyendo a la preservación a largo plazo de la función renal.

Los agonistas del receptor GLP-1 comúnmente están asociados con eventos adversos gastrointestinales, que pueden llevar a deshidratación en algunas personas. Las consideraciones prácticas incluyen el costo y la vía de administración, ya que la mayoría de las formulaciones son inyectables, aunque están surgiendo preparaciones orales.

Perspectivas Futuras

Terapias de Combinación

La terapia combinada con inhibidores SGLT2 y agonistas del receptor GLP-1 ofrece un enfoque prometedor para mejorar la protección cardiovascular y renal. Estos agentes ejercen sus efectos a través de mecanismos distintos pero complementarios. La co-administración conduce a mayores reducciones en la albuminuria y disminuciones iniciales más pronunciadas en la TFGe, indicativo de una presión intraglomerular reducida.

Además de los inhibidores SGLT2 y los agonistas del receptor GLP-1, la finerenona (un antagonista no esteroideo del receptor de mineralocorticoides) ha demostrado efectos protectores cardiovasculares y renales significativos en personas con diabetes mellitus tipo 2 y ERC o IC. Junto con los inhibidores del SRAA, estas terapias son cada vez más consideradas como componentes fundamentales del manejo de la ERD.

Conclusión

La aparición de inhibidores SGLT2 y agonistas del receptor GLP-1 representa un avance importante en el manejo de la ERD. Estas clases de fármacos han demostrado consistentemente beneficios sustanciales al retrasar la disminución de la función renal, reducir los eventos cardiovasculares y mejorar los resultados clínicos en personas con diabetes mellitus tipo 2. La selección del tratamiento debe guiarse por sus mecanismos de acción, perfiles de seguridad y características específicas de la persona. La terapia combinada puede ofrecer efectos aditivos o sinérgicos, mejorando aún más la protección cardiovascular y renal.