Ensayo de fase 3 de semaglutida en la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica 2025

Publicado en: New England Journal of Medicine (junio 2025)
Estudio: Ensayo clínico fase 3, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo
Duración de análisis intermedio: 72 semanas
Fármaco en estudio: Semaglutida 2.4 mg semanal
Población: 1197 pacientes con esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH) y fibrosis hepática (estadio 2 o 3)

🔎 Antecedentes

La esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH) —anteriormente llamada NASH— es una complicación avanzada de la enfermedad hepática grasa no alcohólica (MASLD). Se caracteriza por inflamación hepática, daño a hepatocitos y progresión a fibrosis, cirrosis o incluso carcinoma hepatocelular.

Hasta la fecha, resmetirom era el único tratamiento con aprobación acelerada por la FDA. Sin embargo, se requieren nuevas terapias que no solo actúen sobre el hígado, sino también sobre los factores metabólicos que la originan, como obesidad, diabetes tipo 2 y resistencia a la insulina.

🎯 Objetivo del estudio

Evaluar la eficacia y seguridad de semaglutida subcutánea semanal (2.4 mg) en la resolución histológica de MASH y la reducción de la fibrosis hepática, sin empeoramiento de otras características histológicas.

📊 Resultados principales (semana 72)

Comparación entre Semaglutida vs. Placebo:

Resultado	Semaglutida 2.4 mg	Placebo	Diferencia absoluta	p-valor
✅ Resolución de MASH sin empeorar fibrosis	62.9%	34.3%	+28.7%	< 0.001
✅ Reducción de fibrosis sin empeorar MASH	36.8%	22.4%	+14.4%	< 0.001
🔄 Ambas (resolución + reducción)	32.7%	16.1%	+16.5%	< 0.001
⚖️ Pérdida de peso promedio	−10.5%	−2.0%	−8.5%	< 0.001

🔬 Además, se observaron mejoras en marcadores no invasivos (ELF score, rigidez hepática, PRO-C3) y parámetros cardiometabólicos como:

↓ HbA1c (−1.08% en diabéticos)
↓ triglicéridos y PCR ultrasensible
↓ presión arterial
↑ HDL

⚠️ Seguridad

Eventos adversos totales: 86% (semaglutida) vs. 80% (placebo)
Más frecuentes: náuseas, diarrea, constipación, vómitos (todos gastrointestinales y esperados)
Discontinuación por eventos adversos: baja (2.6%)
No hubo diferencias significativas en pancreatitis ni neoplasias
Mortalidad: 3 vs. 6 pacientes (no atribuible directamente)

🧠 Reflexión clínica

Este estudio refuerza la posición de la semaglutida como un agente terapéutico con efecto multisistémico, que no solo mejora parámetros hepáticos, sino también el entorno metabólico que promueve la progresión del daño hepático. La tasa de resolución de MASH y la reducción de fibrosis son especialmente relevantes considerando la carga creciente de enfermedad hepática asociada a la obesidad y diabetes tipo 2.

📌 Conclusión

Semaglutida 2.4 mg semanal logró resultados significativos en pacientes con MASH y fibrosis hepática estadio 2 o 3. Su perfil de seguridad es aceptable y sus beneficios trascienden el hígado, abarcando también el control metabólico.

Aunque los resultados finales del ensayo (parte 2, 240 semanas) están pendientes, estos datos preliminares sugieren que semaglutida podría convertirse en una opción terapéutica clave en el manejo integral del paciente cardiometabólico con afectación hepática.