Enfermedad hepática esteatótica asociada a disfunción metabólica – Agosto 2025

Introducción

La enfermedad hepática por depósito de grasa asociada a disfunción metabólica (MASLD) representa la evolución conceptual de la antigua NAFLD/MAFLD. Se caracteriza por la coexistencia de esteatosis hepática y al menos un rasgo del síndrome metabólico, en ausencia de consumo significativo de alcohol y otras causas secundarias. Su importancia radica en que no es solo una enfermedad hepática: es un trastorno multisistémico con impacto directo en la salud cardiovascular, renal y metabólica.

Desde 1980, con la descripción inicial de NASH, la comprensión del rol de la disfunción metabólica en la progresión hacia cirrosis, carcinoma hepatocelular y complicaciones extrahepáticas ha transformado el enfoque clínico y terapéutico.

Carga Global

MASLD es hoy la enfermedad hepática crónica más frecuente, con una prevalencia mundial de hasta 38% en adultos.
En pacientes con diabetes tipo 2, la prevalencia global es 65% y la de MASH alcanza 32%.
Según el Global Burden of Disease 2021, entre 1990 y 2021 la carga de enfermedad (DALYs) casi se duplicó, pasando de 1.69 millones a 3.67 millones, con mayor impacto en países de nivel socioeconómico intermedio. Los mayores incrementos se observaron en China e India.
El riesgo de progresión incluye:
- Hepatocarcinoma: incidencia de 1.25/1000 persona-año, que aumenta a 20/1000 en cirrosis MASLD.
- Complicaciones extrahepáticas: incremento del riesgo de diabetes tipo 2 (×2.2), enfermedad cardiovascular fatal y no fatal (×1.5–2.5), insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular, enfermedad renal crónica y ciertos cánceres extrahepáticos (riesgo ×1.2–1.5).
La principal causa de muerte en estos pacientes es la enfermedad cardiovascular.

Historia natural de MASLD

Factores determinantes

Adiposidad visceral, resistencia a la insulina y número de anormalidades metabólicas son los principales motores de progresión.
Diabetes tipo 2 es el factor más fuerte, seguido de obesidad e hipertensión.
Otros moduladores: hipotiroidismo primario (riesgo ↑), estrógenos (protección), dieta (fructosa y alcohol ↑, dieta mediterránea ↓), genética (PNPLA3, TM6SF2, APOB), epigenética y microbiota.

Etapas de evolución

Hígado normal → Esteatosis aislada
- Acúmulo de grasa hepática sin inflamación.
- Afecta 65–85% de personas en riesgo.
MASLD con disfunción metabólica
- Concomitancia de esteatosis y ≥1 rasgo del síndrome metabólico.
MASH (esteatohepatitis metabólica)
- En ~30% de pacientes con MASLD.
- Lipotoxicidad → daño hepatocelular e inflamación lobulillar.
- Es el principal impulsor de fibrosis progresiva.
Fibrosis hepática progresiva
- Escala histológica F0–F4:
  - F0: sin fibrosis
  - F1: perisinusoidal/portal
  - F2: perisinusoidal + periportal
  - F3: fibrosis en puentes/septal
  - F4: cirrosis
- Fibrosis ≥F2 = predictor fuerte de mortalidad y complicaciones.
Cirrrosis y descompensación hepática
- Ascitis, encefalopatía, hipertensión portal.
- Riesgo de hepatocarcinoma (HCC) entre 0.5–2.5% por año.

Tiempos aproximados de progresión

De F0/F1 a cirrosis: 30–35 años.
De F2 a cirrosis: ~19–20 años.
De F3 a cirrosis: ~5–6 años.

Identificación de pacientes con MASH de riesgo

1. Enfoque recomendado por sociedades de hepatología

Búsqueda inicial en atención primaria y especialistas en enfermedades metabólicas o hepáticas.
Poblaciones a tamizar:
- Personas con diabetes tipo 2.
- Pacientes con múltiples factores de riesgo metabólico.
- MASLD con elevación persistente de enzimas hepáticas.

2. Algoritmo secuencial de estratificación

FIB-4 (Fibrosis-4 index) como prueba inicial:
- <1.30 (<2.0 en mayores de 65 años): bajo riesgo → seguimiento con reevaluación cada 1–3 años.
- 1.30–2.67: riesgo intermedio → pruebas adicionales.
- >2.67: alto riesgo → derivación a hepatología.
Segunda línea en riesgo intermedio o alto
- Elastografía transitoria (VCTE, corte ≥8 kPa).
- ELF (Enhanced Liver Fibrosis, corte ≥10.5).
- Elastografía por RMN (≥3.1 kPa).
- Biopsia hepática si resultados discordantes o dudas diagnósticas.

3. Factores que aumentan la probabilidad de MASH de riesgo

Diabetes tipo 2 (principal factor).
≥2–3 rasgos del síndrome metabólico.
Obesidad central marcada.
Hipotiroidismo primario.
Elevación persistente de ALT/AST.
Presencia de polimorfismos de riesgo (ej. PNPLA3).

Se muestran los criterios para establecer el diagnóstico de enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD) en adultos, así como su progresión hacia esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH).

4. Recomendaciones de manejo en esta población

Control intensivo de diabetes, obesidad e HTA.
Estrategias de pérdida de peso (dieta, ejercicio, GLP-1RAs, cirugía bariátrica en casos seleccionados).
En pacientes confirmados con MASH + fibrosis ≥F2: considerar resmetirom u otros fármacos dirigidos al hígado, según disponibilidad.

Farmacoterapia para MASLD

Base del tratamiento

Pérdida de peso sostenida:
- ≥5% → mejora esteatosis.
- 7–10% → mejora inflamación.
- ≥10% → mejora fibrosis.
Estrategias: dieta hipocalórica, ejercicio, control de comorbilidades, cirugía bariátrica en casos seleccionados.
Problema: adherencia baja a largo plazo.

1. Fármacos aprobados

Resmetirom (2024, FDA, aprobación condicional)
- Agonista selectivo de receptor beta de hormona tiroidea.
- Indicación: adultos con MASH no cirrótico y fibrosis moderada-avanzada (F2–F3).
- Beneficios: resolución de MASH sin empeorar fibrosis y reducción ≥1 etapa de fibrosis.
- Efectos adicionales: ↓ LDL-C, triglicéridos, lipoproteína(a).
- Eventos adversos: náusea y diarrea, en general leves; requiere vigilancia endocrina (tiroides, gonadal, ósea).

2. Incretínicos y agonistas combinados

Agonistas de GLP-1 (ej. semaglutida)
- Mejoran pérdida de peso, control glucémico y perfil lipídico.
- Evidencia: resolución de MASH en ≥60% de pacientes (ESSENCE trial, 2025) con mejoría también en fibrosis.
- Eventos adversos: gastrointestinales leves-moderados.
Agonistas duales y triples
- Tirzepatida (GLP-1/GIP): ↑ resolución de MASH y reducción de fibrosis, con pérdida de peso ~15%.
- Survodutide (GLP-1/glucagón) y Retatrutide (GLP-1/GIP/glucagón): potentes en reducción de grasa hepática y peso.
- Principales efectos adversos: gastrointestinales, mayor tasa de discontinuación en dosis altas.

3. Otros agentes en investigación

Lanifibranor (agonista pan-PPAR): mostró mejoría en inflamación y fibrosis, pero con ganancia de peso y edema.
Otros en fases tempranas: moduladores de lípidos, agonistas FXR, fármacos antifibróticos específicos.

4. Perspectiva terapéutica

Manejo integral: además del hígado, objetivo en complicaciones cardiometabólicas (EVC, DM2, ERC).
En el futuro, combinación de agentes metabólicos + antifibróticos podría ser el estándar.
El tratamiento debe personalizarse según:
- Nivel de fibrosis.
- Comorbilidades (DM2, obesidad, ECV).
- Tolerancia y acceso a fármacos.

Conclusiones

MASLD es un trastorno hepático-metabólico multisistémico con alta prevalencia y consecuencias que trascienden el hígado.
Su historia natural sigue un curso progresivo desde esteatosis simple hasta cirrosis/HCC, determinado por factores metabólicos, genéticos y ambientales.
La estratificación de riesgo con FIB-4 y elastografía permite identificar a los pacientes candidatos a terapias dirigidas.
La pérdida de peso sostenida sigue siendo la base del manejo.
Resmetirom y los agonistas incretínicos representan un cambio de paradigma, con beneficios tanto hepáticos como cardiometabólicos.
El futuro apunta a un manejo integral cardiorreno-metabólico, con terapias combinadas y personalizadas.