💊 Terapia combinada: ¿el nuevo estándar en la enfermedad renal crónica?

📝 Introducción

En los últimos años hemos visto avances revolucionarios en el tratamiento de la ERC. Tres grandes ensayos (CREDENCE, DAPA-CKD, EMPA-KIDNEY) confirmaron que los SGLT2i reducen la progresión a insuficiencia renal terminal y la mortalidad.

Además, la finerenona (ns-MRA) demostró beneficios renales y cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 y ERC.
Los GLP-1RA (ej. semaglutida, FLOW trial) reducen progresión renal y mortalidad en DM2 con ERC.

El mensaje central: ningún tratamiento por sí solo es suficiente, y la combinación se perfila como la estrategia más efectiva.

⚡ Razonamiento de eficacia para la terapia combinada

La fisiopatología de la ERC es multifactorial: inflamación, fibrosis, hiperfiltración, alteraciones metabólicas, inmunidad desregulada.

Riesgo residual: incluso con SGLT2i, ~10% progresa a falla renal o muere en 2–3 años.
- Ejemplo: en EMPA-KIDNEY, el descenso de TFG persistió pese a beneficios.
- La albuminuria residual sigue siendo un predictor potente de progresión.
Vías complementarias:
- iSRA y SGLT2i reducen hiperfiltración.
- ns-MRA: efectos antiinflamatorios y antifibróticos.
- GLP-1RA: control metabólico (peso, glucemia) + reducción de eventos CV ateroscleróticos.
- En glomerulopatías: terapias que actúan sobre inmunidad (ej. IgA nefropatía: inhibidores de APRIL/BAFF).
Cardioprotección diferenciada:
- SGLT2i → insuficiencia cardíaca y muerte súbita.
- ns-MRA → IC con fracción de eyección reducida.
- GLP-1RA → infarto y ACV.

➡️ Cada fármaco actúa en un blanco distinto; juntos ofrecen protección integral.

📊 Evidencia de ensayos clínicos y preclínicos

Preclínicos:
- Empagliflozina + finerenona → más reducción de proteinuria e inflamación que en monoterapia.
- Ramipril + empagliflozina + finerenona en Alport → más supervivencia y menos fibrosis.
Ensayos clínicos pequeños:
- DECREASE (66 pacientes DM2 + obesidad): dapagliflozina + exenatida ↓40% albuminuria (vs 16–18% monoterapia).
- ROTATE (46 ERC): dapagliflozina + eplerenona ↓50% albuminuria.
- BI690517 (inhibidor de síntesis de aldosterona) ± empagliflozina → ↓40% albuminuria.
Metaanálisis grandes (SMART-C):
- Beneficios de SGLT2i en progresión renal se mantienen independientemente de uso concomitante de GLP-1RA o ns-MRA.
- GLP-1RA (AMPLITUDE-O, FLOW): beneficios consistentes incluso en pacientes en tratamiento con SGLT2i.

➡️ La evidencia apoya beneficios aditivos e independientes de cada clase farmacológica.

🛡️ Seguridad de la combinación

La politerapia podría aumentar efectos adversos, pero la evidencia sugiere lo contrario:

SGLT2i reducen hiperkalemia → permiten mantener iSRA y ns-MRA.
Ejemplo: en CREDENCE, ↓23% riesgo de hiperkalemia grave.
SGLT2i reducen sobrecarga de volumen → facilitan uso seguro de ETA-RA (atrasentán).
Ensayos con dapagliflozina + zibotentán: ↓proteinuria sin retención hídrica.

➡️ La combinación no solo suma beneficios, sino que puede mejorar la tolerancia de otras terapias.

📖 Guías clínicas y consenso

ADA 2024: recomienda considerar SGLT2i + GLP-1RA en DM2 con riesgo CV/renal.
KDIGO 2022:
- SGLT2i como pilar.
- Añadir ns-MRA si persiste albuminuria pese a iSRA + SGLT2i.
- GLP-1RA como elección para control glucémico y riesgo CV.

Las guías reconocen que el futuro es combinación personalizada según riesgo y fenotipo.

🩺 Implementación práctica

No todos los pacientes necesitan todas las terapias:
- Jóvenes con ERC + albuminuria → intensificación temprana.
- Ancianos frágiles → foco en calidad de vida.
- Glomerulopatías → integrar inmunomoduladores con pilares universales.
Herramientas de riesgo: usar mapas KDIGO y ecuaciones de riesgo (KFRE) para decidir intensidad y secuencia.
Estrategia acelerada: inspirada en STRONG-HF (IC), implementar rápido combinaciones podría mejorar resultados en ERC.

🔬 Terapia combinada en ERC no diabética

Aunque la evidencia más robusta es en ERC diabética, se están acumulando datos en la ERC no diabética:

FIND-CKD: finerenona en ERC no diabética (muchos con glomerulopatías).
Semaglutida (SELECT, ensayos recientes): ↓albuminuria y ralentiza deterioro renal en no diabéticos con obesidad.
Glomerulopatías específicas: posibilidad de combinar inmunoterapia (ej. anti-APRIL, anti-BAFF) con SGLT2i/ns-MRA.

🔮 Futuro de la terapia combinada

Ensayos en curso:
- ARTIC, EASi-KIDNEY, ZENITH-HP: prueban inhibidores de síntesis de aldosterona y ETA-RA combinados con SGLT2i.
Biomarcadores emergentes: se necesitan más allá de la albuminuria para guiar respuesta y personalizar terapias.
Implementación clínica: estudios para probar si iniciar terapias de forma acelerada cambia los desenlaces.

📌 Conclusiones

La ERC es un síndrome complejo → requiere un enfoque multifarmacológico.
La terapia combinada ofrece beneficios independientes, aditivos y seguros.
ERC diabética: ya se perfila un estándar de 4 pilares (iSRA, SGLT2i, ns-MRA, GLP-1RA).
ERC no diabética: se avanza hacia un modelo similar, con terapias dirigidas según enfermedad de base.
El futuro está en la personalización, aceleración de terapias y nuevos biomarcadores para guiar la secuencia ideal.