2025 Orforglipron: un nuevo horizonte en el tratamiento oral de la diabetes tipo 2 ACHIEVE-1

Introducción: el contexto de los agonistas GLP-1

En los últimos años, los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) han revolucionado el manejo de la diabetes tipo 2. Estos fármacos no solo logran una reducción eficaz de la glucosa, sino que también promueven pérdida de peso y muestran beneficios cardiovasculares, lo que los posiciona como terapias clave en pacientes con riesgo cardiometabólico.

Sin embargo, la mayoría de estas terapias se administran por vía subcutánea, lo que puede limitar la adherencia en muchos pacientes. La única alternativa oral disponible hasta ahora ha sido la semaglutida, un péptido que requiere un potenciador de absorción y condiciones estrictas de ayuno y consumo de agua para garantizar niveles terapéuticos adecuados.

En este escenario surge orforglipron, un agonista GLP-1 de molécula pequeña y no peptídica, desarrollado para administración oral sin restricciones alimentarias. Su diseño ofrece ventajas farmacológicas: alta biodisponibilidad (hasta 40%), vida media prolongada (25 a 68 horas) y un perfil de acción que permite dosis única diaria.

Objetivo del estudio ACHIEVE-1

El ensayo ACHIEVE-1 evaluó la eficacia y seguridad de orforglipron en pacientes con diabetes tipo 2 en etapas tempranas, que no lograban un adecuado control glucémico únicamente con dieta y ejercicio.

El estudio planteó responder preguntas claves:

¿Puede orforglipron reducir de manera significativa la HbA1c en comparación con placebo?
¿Qué impacto tiene sobre el peso corporal y otros parámetros cardiometabólicos?
¿Cuál es su perfil de seguridad y tolerabilidad en un seguimiento de casi un año?

Diseño del ensayo clínico

Se trató de un estudio fase 3, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, realizado en cinco países: Estados Unidos, México, Japón, India y China.

Participantes: 559 adultos con diabetes tipo 2, HbA1c entre 7,0% y 9,5%, IMC ≥23 kg/m², sin tratamiento hipoglucemiante en los últimos 3 meses y sin exposición previa a insulina.
Duración: 40 semanas de intervención, más 2 semanas de seguimiento de seguridad.
Intervención: orforglipron en dosis de 3 mg, 12 mg o 36 mg, comparado con placebo. Se aplicó un esquema de escalada progresiva de dosis para mejorar tolerancia gastrointestinal.
Objetivo primario: cambio en HbA1c a la semana 40.
Objetivos secundarios: control glucémico estricto (HbA1c <7,0%, ≤6,5% y <5,7%), cambios en glucosa en ayunas, peso corporal, índice de masa corporal, circunferencia abdominal, lípidos y presión arterial.

Principales hallazgos

Control glucémico

Orforglipron redujo la HbA1c entre −1,24% y −1,48%, mientras que el placebo apenas alcanzó −0,41%.
Entre el 68% y 73% de los pacientes tratados con orforglipron lograron una HbA1c <7,0%, frente al 33% con placebo.
Hasta el 62% alcanzó HbA1c ≤6,5% y hasta el 24% logró valores <5,7%, cercanos a la normoglucemia.
La reducción de glucosa en ayunas osciló entre −31 y −37 mg/dl, en contraste con −11 mg/dl en el grupo placebo.

Peso corporal

La pérdida relativa de peso fue de −4,5% a −7,6% según la dosis, frente a −1,7% en placebo.
En valores absolutos, los pacientes perdieron hasta −7,2 kg en 40 semanas.
Pérdida de ≥5% del peso corporal: 43–61% con orforglipron vs 17% con placebo.
Pérdida de ≥10%: hasta 30% vs 6%.
Pérdida de ≥15%: hasta 10% vs 1%.

Beneficios cardiometabólicos adicionales

Reducción de triglicéridos y colesterol no-HDL en las dosis más altas.
Descenso de presión arterial sistólica de −3,3 a −5,7 mmHg.
Disminución de la circunferencia de cintura y del IMC.
Mejoría de los perfiles de glucosa pre y posprandial.

Perfil de seguridad

El fármaco mostró un perfil de seguridad similar al de otros agonistas GLP-1:

Eventos adversos frecuentes: gastrointestinales (náusea, diarrea, dispepsia, estreñimiento, vómitos), mayormente leves a moderados y concentrados en la fase de escalada de dosis.
Tasa de discontinuación por efectos adversos: 2,2–5,7% en el grupo orforglipron vs 0% en placebo.
Hipoglucemia: ningún caso grave; leve en menos del 1,5% de los participantes.
Eventos graves: similares entre grupos; ocurrieron 4 muertes durante el ensayo (3 con orforglipron y 1 con placebo), ninguna atribuida al tratamiento.
Otros hallazgos: aumento leve de la frecuencia cardíaca (2–5 lpm), reducción de enzimas hepáticas sin hepatotoxicidad clínicamente relevante, sin pancreatitis ni tumores tiroideos.

Discusión: ¿qué significa este hallazgo?

Este estudio demuestra que orforglipron es un tratamiento eficaz y seguro para la diabetes tipo 2 en etapas tempranas, con una magnitud de reducción de HbA1c y peso comparable a la observada en ensayos de semaglutida oral e inyectable.

Su gran ventaja radica en la vía oral sin restricciones alimentarias, lo que elimina las limitaciones de la semaglutida y puede mejorar la adherencia a largo plazo. Además, la pérdida de peso y la mejoría en factores de riesgo cardiometabólico lo posicionan como una opción atractiva para el manejo integral de la diabetes y la prevención de complicaciones cardiovasculares.

Las limitaciones del estudio incluyen su duración relativamente corta (40 semanas) y la inclusión exclusiva de pacientes sin tratamiento farmacológico previo, lo que limita su generalización a poblaciones más complejas. Ensayos en curso, como ACHIEVE-3 (comparación con semaglutida) y ACHIEVE-4 (comparación con insulina glargina a 2 años), aportarán evidencia adicional sobre su eficacia sostenida, seguridad a largo plazo y posible impacto cardiovascular.

Conclusión

Orforglipron representa una innovación prometedora en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Al combinar eficacia glucémica, pérdida de peso clínicamente significativa, beneficios cardiometabólicos y una forma de administración sencilla, podría transformar el abordaje de pacientes en etapas tempranas de la enfermedad y facilitar la adherencia al tratamiento.

De confirmarse estos resultados en estudios de mayor duración y en poblaciones más amplias, orforglipron podría consolidarse como una de las principales opciones terapéuticas orales para el manejo de la diabetes tipo 2 en la práctica clínica moderna.