Semaglutida y Tirzepatida en Insuficiencia Cardíaca con Fracción de Eyección Preservada: Evidencia del Mundo Real

Introducción

La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp) se ha consolidado como la forma más frecuente de insuficiencia cardíaca a nivel global. Su prevalencia está íntimamente ligada al incremento de dos epidemias modernas: la obesidad y la diabetes tipo 2. Estas condiciones no solo aumentan la carga de síntomas y limitaciones funcionales, sino que también se asocian a una mayor mortalidad cardiovascular. A pesar de la magnitud del problema, las opciones terapéuticas específicas para ICFEp han sido limitadas, dejando un vacío clínico importante.

En este contexto, los agonistas del receptor de GLP-1 como semaglutida y los agonistas duales GIP/GLP-1 como tirzepatida han emergido como candidatos atractivos. Ensayos iniciales sugirieron que estos fármacos no solo contribuyen a la pérdida de peso y al control glucémico, sino que también podrían mejorar la capacidad funcional y los síntomas en pacientes con ICFEp. No obstante, estos estudios eran pequeños, con pocos eventos clínicos, lo que dificultaba obtener conclusiones sólidas sobre desenlaces duros como hospitalización y mortalidad.

Objetivo del Estudio

La investigación liderada por Nils Krüger y colaboradores buscó aportar evidencia del mundo real sobre la eficacia y seguridad de semaglutida y tirzepatida en pacientes con ICFEp y comorbilidad cardiometabólica. El propósito central fue evaluar si estos fármacos reducen el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca y la mortalidad por cualquier causa en la práctica clínica habitual, más allá de los entornos controlados de los ensayos clínicos.

Diseño y Metodología

El estudio utilizó datos de tres grandes bases de seguros de salud en Estados Unidos (Medicare, Optum y MarketScan) entre 2018 y 2024. Se desarrollaron cinco cohortes comparativas, diseñadas bajo un enfoque de “new-user active comparator”, es decir, incluyendo pacientes que iniciaban tratamiento y comparándolos con un fármaco de referencia.

Población incluida: pacientes con ICFEp, obesidad (IMC ≥27) y diabetes tipo 2.
Comparadores:
- Semaglutida vs sitagliptina.
- Tirzepatida vs sitagliptina.
- Tirzepatida vs semaglutida (comparación directa).
Justificación de sitagliptina: se utilizó como “placebo proxy” por no tener efecto sobre los desenlaces de insuficiencia cardíaca en ensayos previos.
Método estadístico: modelos de riesgos proporcionales ajustados mediante propensity score overlap weighting para equilibrar características basales.
Seguimiento: hasta 52 semanas.
Desenlace primario: hospitalización por insuficiencia cardíaca o mortalidad por cualquier causa.

Principales Resultados

Semaglutida vs Sitagliptina

En la cohorte ampliada de práctica clínica, la semaglutida redujo de manera significativa el riesgo combinado de hospitalización o muerte.

Riesgo absoluto a 1 año: 5.5% vs 8.6%.
Reducción relativa del 42% (HR: 0.58).
Número necesario a tratar (NNT): 31.

Tirzepatida vs Sitagliptina

Los resultados fueron aún más llamativos con tirzepatida.

Riesgo absoluto a 1 año: 3.6% vs 7.5%.
Reducción relativa del 58% (HR: 0.42).
NNT: 26.

Tirzepatida vs Semaglutida

En la comparación directa, no se observaron diferencias significativas.

Riesgo absoluto a 1 año: 3.3% vs 3.4%.
HR: 0.86 (IC95% 0.70–1.06).
Esto indica que ambos fármacos ofrecen un beneficio similar en la reducción de eventos duros en ICFEp.

Resultados Secundarios y Seguridad

Además del desenlace principal, se evaluaron endpoints secundarios:

La combinación de hospitalización, visitas urgentes con necesidad de diuréticos intravenosos y mortalidad también se redujo de manera consistente con ambos fármacos.
En cuanto a los componentes individuales (hospitalización por IC, mortalidad total, urgencias por IC), los resultados favorecieron claramente a semaglutida y tirzepatida sobre sitagliptina.

En el ámbito de seguridad, no se observaron incrementos significativos en efectos adversos graves como infecciones, eventos gastrointestinales o urinarios. Esto refuerza el perfil favorable de ambas terapias en este contexto clínico.

Análisis de Subgrupos y Sensibilidad

Los beneficios se mantuvieron consistentes en distintos subgrupos:

Edad: <70 y ≥70 años.
Sexo: hombres y mujeres.
Obesidad severa: IMC <40 y ≥40.

Asimismo, los análisis de sensibilidad (incluyendo definiciones más amplias de hospitalización y evaluaciones alternativas de criterios de inclusión) confirmaron la solidez de los hallazgos.

Interpretación Clínica

Estos resultados tienen implicaciones directas en la práctica médica:

Tanto semaglutida como tirzepatida reducen en más del 40% el riesgo de hospitalización o muerte en pacientes con ICFEp y comorbilidad cardiometabólica.
Aunque tirzepatida mostró un mayor beneficio frente a sitagliptina, la comparación directa frente a semaglutida no evidenció superioridad clara.
Esto significa que ambos fármacos son opciones terapéuticas válidas, y la elección podría basarse en otros factores: tolerabilidad, coste, acceso al medicamento o preferencias del paciente.
El inicio temprano de beneficio observado en este y otros estudios (como el SELECT con semaglutida) sugiere que los mecanismos de protección cardiovascular pueden ir más allá de la pérdida de peso, involucrando mejoras directas en inflamación, metabolismo cardíaco y función endotelial.

Conclusiones

La evidencia del mundo real confirma que los agonistas incretínicos semaglutida y tirzepatida representan una nueva frontera terapéutica en la insuficiencia cardíaca cardiometabólica. Ambos fármacos reducen de manera significativa hospitalizaciones y mortalidad, sin comprometer la seguridad, y se consolidan como opciones con potencial de modificar el pronóstico de pacientes que históricamente tenían alternativas limitadas.

El reto ahora será integrar estos hallazgos en futuras guías clínicas y definir estrategias de implementación costo-efectivas que permitan su acceso a la población más vulnerable.