El panorama en constante evolución de las enfermedades cardiovasculares y metabólicas


1. Introducción

La enfermedad cardiovascular continúa siendo la primera causa de morbimortalidad a nivel mundial. Dentro de los factores modificables, la dislipidemia representa un punto clave de intervención. Históricamente, el colesterol LDL (LDL-C) fue el principal blanco terapéutico, sustentado por la sólida evidencia que lo vincula causalmente con la aterosclerosis. Sin embargo, aun alcanzando las metas de LDL-C, muchos pacientes mantienen un riesgo residual considerable. Esto ha llevado a explorar otros factores lipídicos y a desarrollar terapias innovadoras que expanden el arsenal más allá de las estatinas.

2. El pilar clásico: estatinas y el eje LDL-C

Las estatinas siguen siendo la piedra angular del manejo lipídico. Su acción consiste en inhibir la enzima HMG-CoA reductasa, disminuyendo la síntesis hepática de colesterol y aumentando la expresión de receptores LDL, lo que acelera la depuración de partículas aterogénicas. Se ha demostrado que reducen el LDL-C en un 30 a 50% y disminuyen significativamente los eventos cardiovasculares tanto en prevención primaria como secundaria. Además, se confirmó la hipótesis “cuanto más bajo, mejor”, validando la reducción intensiva del LDL-C. Sin embargo, persisten limitaciones: intolerancia muscular en un grupo de pacientes y la presencia de riesgo residual pese a alcanzar valores bajos de LDL-C.

3. Nuevas alternativas dentro de la vía del colesterol: ácido bempedoico

El ácido bempedoico inhibe la ATP-citrato liasa (ACLY), una enzima que actúa dos pasos antes que la HMG-CoA reductasa en la vía del mevalonato. Se trata de un profármaco que solo se activa en el hígado, lo que reduce los efectos musculares indeseados. Su uso permite una reducción adicional del LDL-C del 20 a 30% y ha demostrado beneficio clínico en pacientes intolerantes a estatinas, con reducción de eventos cardiovasculares. Sus efectos adversos más relevantes son el aumento de ácido úrico y riesgo de gota.

4. PCSK9: un blanco revolucionario

PCSK9 es una proteína que degrada los receptores LDL, limitando su reciclaje. Su inhibición permite aumentar la depuración de LDL de la circulación.

  • Los anticuerpos monoclonales (evolocumab, alirocumab) producen reducciones del LDL-C de hasta un 60% y disminuyen los eventos cardiovasculares de forma significativa.
  • Inclisiran, basado en siRNA, ofrece una administración semestral, con reducciones similares.
  • Están en desarrollo inhibidores orales como enlicitide decanoato y AZD0780, que muestran reducciones de hasta 60% en estudios preliminares.
  • La biotecnología ha abierto el camino a terapias de edición génica como VERVE-101 y VERVE-102, que utilizan CRISPR para inactivar de forma permanente el gen de PCSK9.

Si bien estas estrategias representan un avance, presentan limitaciones en pacientes con mutaciones que inactivan por completo el receptor LDL, donde la acción sobre PCSK9 es insuficiente.

5. Absorción intestinal de colesterol: el rol de ezetimibe

Ezetimibe inhibe la proteína NPC1L1 en el intestino, reduciendo la absorción de colesterol dietético. La combinación de ezetimibe con estatinas ha demostrado mejorar resultados clínicos tras un síndrome coronario agudo y en pacientes de muy alto riesgo. Se recomienda hoy como parte de la terapia combinada inicial en quienes requieren reducciones intensivas de colesterol.

6. MTP: lomitapide en hipercolesterolemia familiar

La proteína microsomal transferidora de triglicéridos (MTP) es esencial para la formación de lipoproteínas con apoB. Lomitapide, su inhibidor, bloquea la síntesis de VLDL y LDL de manera independiente al receptor LDL, lo que lo convierte en una opción para pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota. Su limitación es la acumulación de grasa en el hígado, lo que obliga a un monitoreo estricto y a una dieta baja en grasas.

7. Nuevos blancos terapéuticos

7.1 ANGPTL3

Esta proteína inhibe la lipoproteína lipasa y la lipasa endotelial, elevando triglicéridos y LDL-C. Su bloqueo reduce lípidos de manera independiente del receptor LDL, siendo útil en hipercolesterolemia familiar homocigota.

  • Evinacumab, un anticuerpo monoclonal, ya aprobado, reduce LDL-C en más del 50% incluso en pacientes sin función de receptores LDL.
  • Existen terapias en desarrollo como zodasiran y solbisiran (siRNA), y estrategias de edición genética como VERVE-201.

7.2 ApoC-III

ApoC-III inhibe la acción de la lipoproteína lipasa, favoreciendo la hipertrigliceridemia.

  • Volanesorsen, un oligonucleótido antisentido, logra reducciones significativas de triglicéridos pero con riesgo de trombocitopenia.
  • Olezarsen, con mejor seguridad, ya fue aprobado para síndrome de quilomicronemia familiar.
  • Plozasiran, basado en siRNA, ha mostrado descensos de 50 a 60% de triglicéridos y prevención de pancreatitis en hipertrigliceridemia severa.

7.3 CETP

La proteína de transferencia de ésteres de colesterol facilita el intercambio de lípidos entre lipoproteínas. Obicetrapib es el inhibidor más avanzado, capaz de reducir el LDL-C en más del 60% en combinación con ezetimibe y disminuir la Lp(a).

7.4 Lipoproteína(a) [Lp(a)]

La Lp(a) es una lipoproteína con gran poder aterogénico y relación causal con enfermedad cardiovascular y estenosis aórtica. Su reducción es hoy una prioridad.

  • Pelacarsen (ASO) y olpasiran, zerlasiran y lepodisiran (siRNA) logran reducciones superiores al 80%.
  • Muvalaplin, un fármaco oral, evita la formación de la partícula Lp(a) al bloquear la unión de apo(a) a apoB.

8. Innovaciones desde el metabolismo hepático

Se están desarrollando fármacos que actúan más allá del colesterol, modulando procesos hepáticos y metabólicos:

  • Resmetirom, agonista selectivo del receptor beta de hormona tiroidea, aprobado en NASH, reduce triglicéridos y Lp(a).
  • Pegozafermin, un análogo de FGF21, mejora la esteatosis hepática y reduce triglicéridos hasta en un 40%.

9. Perspectiva traslacional

La estrategia terapéutica actual se basa en la combinación de estatinas, ezetimibe, ácido bempedoico y un inhibidor de PCSK9, con la posibilidad de añadir un inhibidor de CETP. En hipercolesterolemia familiar heterocigota, estas combinaciones logran descensos muy importantes de LDL-C. En la forma homocigota más grave, donde no existe función de los receptores LDL, se requieren terapias independientes del receptor, como lomitapide, evinacumab o edición genética.

Más allá del LDL-C, es crucial abordar el exceso de partículas ricas en triglicéridos y la Lp(a), que también tienen un papel aterogénico. Esto abre la puerta a una medicina personalizada y dirigida, donde la selección de fármacos dependerá del perfil lipídico de cada paciente, sus riesgos asociados y la factibilidad económica de los tratamientos.

10. Conclusiones

La terapéutica hipolipemiante se encuentra en una fase de expansión sin precedentes. El cambio de paradigma consiste en pasar de un enfoque centrado únicamente en LDL-C a un modelo multifactorial que incluye apoB, triglicéridos, partículas remanentes y Lp(a). Las nuevas plataformas basadas en terapias génicas, oligonucleótidos antisentido, siRNA, inhibidores de CETP y moléculas orales innovadoras están redefiniendo el panorama.

El futuro de la prevención cardiovascular exige integrar estos avances con programas de prevención poblacional, intervenciones sobre estilo de vida y un enfoque costo-efectivo que permita su accesibilidad en sistemas de salud diversos.

/Dr. Jorge Rojas, Médico Internista

Certificado en Salud Cardiometabólica – CMHC (USA)

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Publicado por Jorge Rojas