Fibratos en 2025: ¿Aún tienen un lugar en la terapéutica moderna?
Introducción
La enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) continúa siendo la principal causa de mortalidad a nivel mundial. El desarrollo de las estatinas y otras terapias hipolipemiantes ha permitido un control muy eficaz del LDL-colesterol (LDL-C). Sin embargo, incluso en pacientes con LDL-C en metas óptimas, persiste un riesgo cardiovascular residual, especialmente en aquellos con el fenotipo de “dislipidemia aterogénica”: triglicéridos elevados, HDL-colesterol bajo y presencia de LDL pequeñas y densas.
Durante décadas, los fibratos (gemfibrozilo, fenofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, entre otros) fueron herramientas centrales para el manejo de la hipertrigliceridemia. Con el tiempo su uso fue decayendo al no lograr demostrar beneficios cardiovasculares consistentes en grandes ensayos clínicos y frente a la irrupción de fármacos más potentes y con mejor perfil de seguridad.
El artículo “Fibrates: Do They Still Have a Role in Therapy in 2025?” realiza una revisión crítica de esta historia y reevalúa su papel actual, más allá del simple descenso de triglicéridos.
Mecanismos de acción
Los fibratos ejercen su efecto principalmente mediante la activación del receptor activado por proliferadores de peroxisomas alfa (PPARα). Este receptor nuclear regula la transcripción de múltiples genes implicados en:
- Oxidación hepática de ácidos grasos
- Activación de la lipoproteinlipasa
- Disminución de la secreción hepática de lipoproteínas ricas en triglicéridos (VLDL)
- Aumento de la síntesis de apolipoproteínas A-I y A-II (componentes estructurales del HDL)
El resultado clínico final es:
- Reducción de triglicéridos entre 20 y 50%
- Incremento del HDL-C alrededor de 10 a 20%
- Efectos variables sobre LDL-C
Además, se han descrito efectos pleiotrópicos: acciones antiinflamatorias, antitrombóticas y de mejoría endotelial. No obstante, la traducción de estos mecanismos en desenlaces clínicos duros ha sido históricamente inconsistente.
Evidencia clínica histórica
Los primeros grandes ensayos
- Helsinki Heart Study (1987): primer estudio en demostrar que gemfibrozilo reducía eventos coronarios en prevención primaria.
- VA-HIT (1999): gemfibrozilo redujo eventos cardiovasculares mayores en varones con enfermedad coronaria y HDL bajo.
Estos trabajos posicionaron a los fibratos como fármacos prometedores para el manejo de lípidos.
Ensayos con resultados neutros
Posteriormente aparecieron estudios con bezafibrato y fenofibrato que no lograron reproducir beneficios claros:
- BIP trial (2000) y LEADER trial: efectos modestos y principalmente en análisis post hoc.
- FIELD trial (2005): en diabéticos tipo 2, fenofibrato no redujo el desenlace primario, aunque sí mostró una reducción del 11% en eventos cardiovasculares totales, sobre todo a expensas de menos infartos no fatales y menor necesidad de revascularización.
El estudio ACCORD-Lipid
El ensayo ACCORD evaluó añadir fenofibrato a simvastatina en diabéticos. En la población global el efecto fue neutro. Pero en un subgrupo preespecificado (TG altos y HDL muy bajos) se observó una reducción cercana al 31% de eventos cardiovasculares.
Este hallazgo fue clave para entender que los fibratos probablemente solo eran útiles en perfiles metabólicos muy concretos.
El declive del interés
A pesar de mejorar los triglicéridos, el conjunto de la evidencia fue mostrando que:
- El beneficio cardiovascular era mucho menor que con estatinas.
- La combinación con estatinas, especialmente gemfibrozilo, se asociaba a mayor riesgo de miopatía y rabdomiólisis.
- Se observaban elevaciones de creatinina y alteraciones hepáticas transitorias.
Con estos antecedentes, las guías internacionales fueron desplazando progresivamente a los fibratos hacia un rol secundario o de nicho.
Nuevos tiempos: pemafibrato y la precisión cardiometabólica
Desarrollo de moduladores selectivos
Para intentar rescatar los beneficios metabólicos minimizando eventos adversos, se desarrollaron los SPPARMα (moduladores selectivos del PPARα). El principal representante es el pemafibrato, diseñado para lograr una activación mucho más potente y específica que los fibratos tradicionales.
Características principales:
- Activación de PPARα más de 2500 veces superior a la del ácido fenofíbrico.
- Mayor reducción de TG con menos activación de genes “off-target”.
- Mejor perfil de seguridad hepático y renal.
El ensayo PROMINENT: una lección fundamental
El estudio más reciente y de mayor impacto fue el PROMINENT trial (2022), que evaluó pemafibrato en más de 10 mil pacientes con diabetes tipo 2, TG moderadamente elevados (200–499 mg/dL) y HDL bajo.
Resultados:
- Disminución significativa de triglicéridos (~26%)
- Sin reducción de eventos cardiovasculares
- Incremento de LDL-C y apolipoproteína B
- Mayor incidencia de eventos renales y tromboembolismo venoso.
Conclusión central del ensayo: bajar triglicéridos por sí solo no es suficiente para reducir el riesgo cardiovascular si no se logra disminuir las lipoproteínas aterogénicas que contienen apoB.
Este trabajo consolidó la pérdida del rol de los fibratos como estrategia de prevención cardiovascular general.
Roles específicos actuales de los fibratos
El artículo plantea que, aunque su papel se ha reducido, aún existen áreas donde pueden aportar valor clínico.
1. Dislipidemia aterogénica
En pacientes con LDL en metas pero con TG persistentemente elevados (>200 mg/dL), sobre todo si existe:
- Resistencia a la insulina
- Diabetes tipo 2
- Síndrome metabólico
- Obesidad
En estos perfiles el añadido de un fibrato puede considerarse como terapia complementaria.
2. Hipertrigliceridemia severa
Este sigue siendo el escenario clásico y mejor aceptado:
- TG > 500 mg/dL para reducir riesgo de pancreatitis.
- Como alternativa cuando no se dispone o no se toleran terapias más modernas (omega-3 purificados como icosapent etil).
3. Enfermedad hepática grasa asociada a disfunción metabólica (MASLD)
La activación de PPARα tiene un sustento fisiopatológico atractivo para disminuir la acumulación de grasa hepática. Estudios pequeños han mostrado:
- Mejoría de transaminasas
- Reducción de rigidez hepática por FibroScan
- Posible beneficio independiente del peso.
Todavía se consideran terapias adyuvantes y a la espera de ensayos con desenlaces histológicos.
4. Enfermedad Renal Crónica (ERC)
En pacientes con ERC leve a moderada:
- Fenofibrato ha demostrado reducir progresión de albuminuria y la pérdida estimada de eGFR en ensayos como FIELD y ACCORD.
- El aumento inicial de creatinina suele ser reversible y no debería contraindicar su inicio si el filtrado es >30 mL/min/1.73m².
En ERC avanzada o en diálisis no se recomiendan.
5. Complicaciones microvasculares de diabetes
Especialmente la retinopatía diabética:
- Subestudios ACCORD-Eye y FIELD mostraron menor progresión.
- El ensayo LENS confirmó que fenofibrato reduce la necesidad de terapia láser y el avance de retinopatía, por mecanismos no relacionados directamente con los lípidos.
Seguridad
Un punto importante para la práctica clínica es reconocer sus limitaciones:
- Mayor riesgo de miopatía con gemfibrozilo si se combina con estatinas.
- Alteraciones hepáticas poco frecuentes pero posibles.
- Elevación transitoria de creatinina, sobre todo en pacientes con función renal preservada.
Pemafibrato muestra mejor tolerabilidad, pero con incertidumbre en seguridad a largo plazo tras PROMINENT.
Conclusiones finales
El panorama actual podría resumirse así:
- Las estatinas son indiscutiblemente la primera línea para reducción de riesgo ASCVD.
- Los nuevos agentes (omega-3 purificados, inhibidores de ANGPTL3, terapias antisense contra apoC3) han demostrado descensos mucho más potentes y beneficios clínicos claros.
- Los fibratos ya no se consideran fármacos de prevención cardiovascular amplia.
Su verdadero lugar en 2025
Los fibratos conservan utilidad en:
- Hipertrigliceridemia severa
- Subgrupos muy seleccionados con dislipidemia aterogénica
- Pacientes con diabetes y retinopatía
- Personas con ERC leve-moderada y albuminuria
- Posible rol como parte de una estrategia de tratamiento cardiometabólico de precisión.
Su futuro probablemente estará ligado a la personalización del tratamiento y no al uso masivo que tuvieron en el pasado.
Suscríbete para seguir leyendo
Suscríbete para obtener acceso al contenido íntegro de esta entrada y demás contenido exclusivo para suscriptores.
