I. CAMBIO DE PARADIGMA: DE “BAJAR DE PESO” A MODIFICAR RIESGO CARDIOMETABÓLICO
La guía establece un punto fundamental:
la obesidad es una enfermedad neuroendocrina crónica, con fisiología de defensa del peso corporal.
Después de perder peso ocurren:
- ↓ gasto energético basal
- ↑ grelina
- ↓ leptina
- ↑ señalización orexigénica hipotalámica
- ↑ eficiencia metabólica
Por ello, el fracaso del mantenimiento ponderal no es conductual sino fisiológico.
La farmacoterapia:
- Actúa sobre ejes incretínicos (GLP-1, GIP)
- Modula saciedad central
- Reduce recompensa alimentaria
- Disminuye vaciamiento gástrico
- Reduce adiposidad visceral
👉 El objetivo ya no es solo “peso”, sino:
- Prevención de DM2
- Reducción de MACE
- Disminución de HFpEF
- Remisión o mejora de MASH
- Disminución de AHI en OSA
II. INTERPRETACIÓN DE LA MAGNITUD DE EFECTO
A. Placebo-subtracted weight loss
Recordar que todos los ensayos incluyen intervención conductual (~2.6% pérdida promedio).
Por tanto, la pérdida total estimada:
- Tirzepatida: ~16% + 2.6% ≈ 18–20%
- Semaglutida: ~12% + 2.6% ≈ 14–15%
- Fentermina-topiramato: ~9% + 2.6% ≈ 11–12%
Esto aproxima el rango inferior de cirugía metabólica restrictiva en algunos casos.
III. OBJETIVOS SEGÚN FENOTIPO CLÍNICO
La guía introduce un enfoque por “condición asociada”.
1️⃣ Prediabetes
Evidencia cuantitativa:
- Tirzepatida: HR 0.07 (reducción 93%)
- Semaglutida: reducción 73%
- Fentermina-topiramato: reducción 79%
- Liraglutida: reducción 79%
- Orlistat: reducción 37%
Interpretación fisiopatológica:
La prevención no depende solo de pérdida de peso, sino también de:
- ↑ secreción insulínica dependiente de glucosa
- ↓ glucotoxicidad
- ↓ lipotoxicidad
- ↓ inflamación sistémica
El efecto incretínico parece amplificar el beneficio más allá del peso per se.
2️⃣ Diabetes tipo 2
La guía sugiere que en obesidad + DM2:
GLP-1RA o dual GIP/GLP-1RA deben considerarse preferentes (Recomendación A)
Comparación práctica:
| Fármaco | % Peso | ↓ HbA1c |
|---|---|---|
| Tirzepatida 15 mg | −14.7% | −2.1% |
| Semaglutida 2.4 mg | −9.6% | −1.6% |
| Liraglutida 3 mg | −6% | −1.3% |
Aspecto clave:
En SURMOUNT-2 casi 50% alcanzaron HbA1c <5.7%.
Esto abre discusión sobre remisión metabólica farmacológica.
3️⃣ Hipertensión
Reducción PAS:
- Tirzepatida: −7 mmHg
- Semaglutida: −6 mmHg
Dato interesante:
↑ FC promedio 2–4 lpm, pero el rate-pressure product disminuye debido a mayor caída de PAS.
Naltrexona-bupropión no reduce PA proporcionalmente y puede aumentarla inicialmente.
4️⃣ ASCVD
El SELECT trial con semaglutida 2.4 mg:
- 20% reducción MACE
- Población sin diabetes
- IMC ≥27 kg/m²
Esto confirma que la obesidad per se es diana cardiovascular tratable.
Se consolida el concepto de:
Obesity as a cardiovascular risk amplifier treatable with GLP-1RA
5️⃣ HFpEF
Mejoría sintomática significativa con GLP-1RA.
Probables mecanismos:
- ↓ masa grasa visceral
- ↓ rigidez miocárdica
- ↓ inflamación sistémica
- ↓ presión arterial
- ↓ resistencia a insulina
6️⃣ MASH
Mejoría histológica asociada a ≥10–15% pérdida ponderal.
Semaglutida muestra resolución inflamatoria significativa.
Esto posiciona GLP-1RA como parte del manejo integral hepatometabólico.
7️⃣ OSA
Relación dosis-respuesta:
| % pérdida | ↓ AHI |
|---|---|
| 10% | ↓ significativa |
| 20% | −57% |
| 30% | −70% |
La magnitud importa.
Aquí tirzepatida muestra ventaja por mayor pérdida.
IV. CONSIDERACIONES DE SEGURIDAD Y MANEJO AVANZADO
A. Gastrointestinales (GLP-1RA / dual)
Manejo estructurado:
- Escalada lenta
- Fraccionamiento alimentario
- Reducir grasa dietaria
- Fibra soluble
- Hidratación adecuada
- Evaluar colelitiasis si dolor tipo cólico
B. Cardiovascular
Contraindicaciones:
- Fentermina: CVD, HTA no controlada, hipertiroidismo
- Naltrexona-bupropión: HTA no controlada, epilepsia, opioides
C. Endocrino-oncológico
GLP-1RA contraindicados en:
- Historia personal/familiar de carcinoma medular tiroideo
- MEN2
V. COSTO-EFECTIVIDAD Y SISTEMAS CON RECURSOS LIMITADOS
La guía incluye costos estadounidenses elevados docmi250008.
En Latinoamérica:
- Fentermina y orlistat son más accesibles.
- GLP-1RA de obesidad suelen no estar cubiertos.
- Uso off-label de formulaciones para DM2 es frecuente.
Esto obliga a contextualizar:
- ¿Costo por evento prevenido?
- ¿Costo por año de vida ajustado por calidad (QALY)?
- ¿Reducción de hospitalizaciones CV compensa costo?
Tema abierto en sistemas públicos.
VI. ESTRATEGIA DE INTENSIFICACIÓN
Si no se logra ≥5% a 3–6 meses:
- Escalar dosis
- Cambiar molécula
- Añadir terapia conductual intensiva
- Combinar fármacos
- Referir a cirugía metabólica
Importante:
La falta de respuesta puede reflejar heterogeneidad biológica.
VII. FENOTIPOS CLÍNICOS Y ELECCIÓN PRÁCTICA
Podemos resumir:
Obesidad + alto riesgo CV
→ Semaglutida 2.4 mg
Obesidad + DM2 mal controlada
→ Tirzepatida
Obesidad + OSA moderada-severa
→ Tirzepatida
Obesidad + MASH
→ Semaglutida / Tirzepatida
Obesidad sin comorbilidades pero IMC alto
→ Priorizar mayor eficacia si factible
Recursos limitados
→ Fentermina-topiramato si no hay contraindicaciones
VIII. IMPLICANCIAS CLINICAS
Este documento:
- Equipara tratamiento de obesidad al tratamiento de HTA o dislipidemia.
- Justifica iniciar farmacoterapia tempranamente.
- Reposiciona la obesidad como enfermedad primaria cardiometabólica.
- Integra obesidad dentro del continuum cardiovascular-renal-metabólico.
IX. PUNTOS CONTROVERSIALES O EN EVOLUCIÓN
- Duración óptima indefinida (probablemente crónica).
- Combinaciones farmacológicas futuras.
- Uso en pacientes con IMC <27 pero alto riesgo metabólico.
- Sostenibilidad económica global.
- Remisión sostenida tras suspensión.
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