Clasificación de los subtipos de diabetes tipo 2: hacia una medicina de precisión global

🔑 Introducción: el fin del enfoque único

Durante años, la diabetes tipo 2 (DM2) se abordó como una entidad única, definida casi exclusivamente por la hiperglucemia y tratada bajo algoritmos estandarizados. Este enfoque fue útil para la atención masiva, pero la ciencia actual demuestra que la DM2 es un síndrome heterogéneo, con múltiples vías fisiopatológicas y trayectorias clínicas divergentes.

La medicina de precisión en DM2 busca replicar lo que la oncología ya logró: pasar del “talla única” a estrategias personalizadas basadas en subtipos, con implicaciones directas en pronóstico, prevención y tratamiento.

🧬 La base: fisiopatología y subtipificación

Dos ejes fundamentales explican la heterogeneidad de la DM2:

  1. Resistencia a la insulina (incapacidad de los tejidos periféricos, como músculo e hígado, de responder a la insulina).
  2. Deficiencia de secreción insulínica (pérdida progresiva de la función de células β pancreáticas).

Entre ambos extremos se ubican pacientes con características intermedias. De aquí surge la clasificación simplificada propuesta por Jagannathan et al. (2025):

  • Tipo 2A (Insulin-Resistant / SIRD)
  • Tipo 2B (Insulin-Deficient / SIDD)
  • Tipo 2AB (Mixto / MOD)

Esta propuesta condensa la complejidad en tres categorías aplicables en clínica diaria mediante biomarcadores accesibles: C-péptido, IMC, edad de diagnóstico y perfil lipídico

🌍 Heterogeneidad global: no todas las poblaciones son iguales

La DM2 no se comporta igual en todas las regiones ni en todos los grupos étnicos. Ejemplos ilustrativos:

  • Pima Indians (EE. UU.): obesidad extrema, resistencia insulínica y evolución hacia complicaciones metabólicas y renales.
  • Indios asiáticos: debut temprano, con deficiencia insulínica incluso en personas delgadas, lo que aumenta el riesgo de complicaciones microvasculares.
  • Europeos: mayor proporción de diabetes ligada a obesidad y resistencia insulínica, con presentación más tardía.

En la India, hasta tres cuartas partes de los pacientes corresponden a fenotipos insulinopénicos, una cifra radicalmente distinta a la de países europeo

📌 Implicación clave: los programas de prevención y tratamiento deben considerar la diversidad ancestral y regional, evitando extrapolar datos exclusivamente de poblaciones europeas.

🩺 Trayectorias clínicas y pronósticas

Cada subtipo tiene un riesgo diferenciado de complicaciones:

  • Tipo 2A / SIRD
    • Riesgo más alto de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, insuficiencia cardíaca y nefropatía diabética.
    • Frecuentemente asociado con hígado graso no alcohólico (NAFLD).
    • Necesidad de fármacos dirigidos a mejorar sensibilidad insulínica (TZDs, GLP-1RA, SGLT-2i).
  • Tipo 2B / SIDD
    • Inicio temprano (30–40 años).
    • Glucemias más elevadas al diagnóstico (HbA1c ≥ 9–10%).
    • Mayor riesgo de retinopatía y nefropatía, a veces incluso antes de los 10 años de evolución.
    • Requiere con frecuencia insulina temprana.
  • Tipo 2AB / MOD
    • Curso más benigno.
    • Buen control con metformina, DPP-4i o GLP-1RA.
    • Predomina en pacientes con sobrepeso moderado.
  • MARD (Mild Age-Related Diabetes, no incluido en el modelo simplificado)
    • Aparece en adultos mayores, con evolución lenta.
    • Riesgo más bajo de complicaciones severas

🧪 Genómica, epigenética y biología de los subtipos

La biología molecular refuerza la clasificación:

  • SIRD: variantes genéticas ligadas a resistencia insulínica y adiposidad; cambios epigenéticos en vías de inflamación y metabolismo lipídico.
  • SIDD: variantes en genes de células β (TCF7L2, MTNR1B); fuerte historia familiar; alteraciones epigenéticas que promueven apoptosis de células β.
  • MOD: señal genética combinada (obesidad y secreción insulínica), con miles de sitios de metilación diferencial aún poco comprendidos

Estos hallazgos sugieren que la genética podría ayudar a predecir riesgo y complicaciones, pero aún se necesita validación en poblaciones no europeas.

💊 Respuesta terapéutica diferencial

  • SIRD: mayor beneficio con TZDs y agentes que mejoren la sensibilidad insulínica.
  • SIDD: difícil de controlar sin insulina temprana; GLP-1RA pueden mejorar secreción y control glucémico.
  • MOD: responde bien a metformina y terapias combinadas, con bajo riesgo de hipoglucemia.
  • MARD: mejor respuesta relativa a sulfonilureas en algunos estudios

👉 En un ensayo reciente, semaglutida redujo HbA1c más que dapagliflozina en pacientes SIDD, aunque sin diferencias estadísticamente significativas en la interacción tratamiento-subtipo.

🏥 Implicaciones en salud pública

  • La subtipificación de DM2 podría transformar la planificación en salud pública:
    • Identificar poblaciones de mayor riesgo de complicaciones.
    • Implementar programas de prevención específicos para grupos ancestrales.
    • Reducir inequidades en acceso a terapias de alta eficacia.
  • Sin embargo, la implementación global requiere:
    • Simplificar algoritmos con biomarcadores accesibles.
    • Capacitación clínica para identificar subtipos en la práctica diaria.
    • Validación en América Latina, África y Asia, donde los datos aún son limitados.

📌 Conclusión

La DM2 ya no debe considerarse una sola enfermedad. La clasificación en subtipos clínicos y moleculares permite entender mejor la evolución de cada paciente, ajustar terapias y diseñar políticas de salud más equitativas.

La propuesta de tipos 2A, 2B y 2AB ofrece un marco práctico y escalable, que sirve de puente entre la investigación de vanguardia y la atención primaria, acercándonos a una verdadera medicina de precisión en diabetes.

Dr. Jorge Rojas, Médico Internista

Certificado en Salud Cardiometabólica – CMHC (USA)

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Publicado por Jorge Rojas