AUTORES: 

1. JORGE ROJAS RODRIGUEZ
2. LUIS MORGADO BELLORIN
3. MARÍA ARENA MONAGAS

TÍTULO

Preoperative high dose of dexamethasone in emergency laparotomy: randomized clinical trial

REVISTA

NOMBRE DE LA REVISTA	BJS (British Journal of Surgery)
FECHA DE PUBLICACIÓN	Mayo 2024
DOI	10.1093/bjs/znae130

AUTOR 

AUTOR PRINCIPAL	Mirjana Cihoric
FILIACIÓN	Department of Anaesthesiology and Intensive Care Medicine, Hvidovre University Hospital, Copenhagen, Denmark
CONFLICTO DE INTERESES	Este estudio fue financiado por la Región Capital de Dinamarca, como parte de un doctorado. El financiador del estudio no tuvo ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación de datos, el análisis de datos, la interpretación de datos o la redacción del manuscrito.
FINANCIACIÓN	Capital Region of Denmark

INTRODUCCIÓN

Una excelente introducción incluirá referencias detalladas a trabajos anteriores relacionados con el área en discusión y expresa la importancia y las limitaciones de lo que se reconoció previamente

PREGUNTAS CLAVE

¿Por qué se considera necesario el estudio?

Se considera necesario porque la respuesta inflamatoria postoperatoria tras una laparotomía de emergencia puede contribuir a complicaciones prolongadas y morbilidad​.

¿Cuál es el propósito de este estudio?

Investigar si una dosis alta preoperatoria de dexametasona reduce la inflamación postoperatoria y mejora la recuperación.

¿Qué se ha logrado ya y en qué se diferencia este estudio?

Se ha demostrado que los glucocorticoides reducen la inflamación en cirugías electivas, pero no se ha investigado lo suficiente en el contexto de la laparotomía de emergencia​

¿CUÁL ES LA PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN?

P = Paciente o problema	Pacientes adultos sometidos a laparotomía de emergencia por obstrucción intestinal o perforación visceral.
I = Intervención	Dexametasona intravenosa (1 mg/kg) administrada antes de la cirugía
C = Comparación	Placebo
O = ResultadosOutcome (Desenlace)	Reducción de los niveles de proteína C reactiva (CRP) y mejor recuperación postoperatoria​.

MÉTODOS

Descripción del Diseño del Ensayo	( x ) Aleatorización( x ) Cegamiento ( x ) Paralelo / Cruzado / Factorial( x ) Superioridad / Equivalencia / No inferioridad( x ) Un centro / Multicéntrico
Criterios de elegibilidad:
Criterios de inclusión Los pacientes adultos programados para una laparotomía de emergencia por obstrucción intestinal o perforación de víscera.	Criterios de exclusión Reoperaciones después de cirugía electiva o de emergenciaTraumatismos, patología ginecológica, urogenital y vascular, demencia y/o disfunción cognitiva diagnosticada,Tratamiento con insulina para la diabetes, tratamiento inmunosupresor, tratamiento actual del cáncerAlergia a la medicación del estudioEmbarazoFalta de consentimiento informado.Ceguera
Intervenciones para Cada GrupoDetalles precisos de las intervenciones pretendidas para cada grupo y cómo y cuándoefectivamente se administraron
Intervención Dosis preoperatoria única de dexametasona (1 mg/kg) administrada justo después de la inducción de la anestesia	Control Dosis preoperatoria única de placebo administrada justo después de la inducción de la anestesia
Medidas de Desenlace
Desenlace primario  El desenlace primario es la proteína C reactiva (CRP) en el día postoperatorio 1	Desenlace secundario Los desenlaces secundarios fueron los niveles de CRP plasmática durante el periodo postoperatorio tardío, estado de hidratación, hemodinámica, flujo espiratorio máximo, fatiga postoperatoria, movilización, y delirium (evaluado mediante el método de evaluación de la confusión), morbilidad postoperatoria a los 30 días, mortalidad a los 30 y 90 días, ingresó en la UCI, y duración de la estancia hospitalaria
Cómo se Determinó el Tamaño de la Muestra	Se calculó que se necesitan 120 pacientes para detectar una reducción del 50% en CRP con una potencia del 80% y un error alfa del 5%.
AleatorizaciónAleatorización simple, utilizando sobres opacos y numerados secuencialmente​ La generación de secuencias y la preparación de 120 sobres de aleatorización sellados y numerados secuencialmente fueron completados por dos personas independientes del equipo de investigación y que no tenían ningún rol adicional en el ensayo
Método de la secuencia aleatorización Los participantes fueron estratificados según el diagnóstico quirúrgico (obstrucción intestinal o perforación de víscera) y luego asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1 al grupo de intervención o al grupo placebo.	(   ) Generación computarizada(   ) Tabla de números aleatorios ( X ) Aleatorización estratificada o en bloque (   ) Minimización (   )Recursos más rudimentarios – lanzamiento de una moneda, barajar cartas o sobres, lanzar dados, sorteo de tarjetas
Asignación oculta  La secuencia se implementó utilizando sobres opacos, sellados y numerados de manera secuencial, los cuales fueron abiertos por personal no involucrado en el estudio, garantizando que los pacientes, proveedores de atención y recolectores de datos desconocieron la asignación.	(   ) Centralizada: web – telefónico – servicio de farmacia( x ) Sobres opacos, sellados y numerados de manera secuencial(   ) Envases de fármaco idénticos y numerados de manera secuencial
Detalles del Cegamiento: Los pacientes, los proveedores de atención y los recopiladores de datos estaban enmascarados a la asignación.	(   ) Cegado Simple: Solo los participantes desconocen el tratamiento asignado. ( x ) Doble Ciego: Ni los participantes ni los investigadores que administran el tratamiento o evalúan los resultados conocen el tratamiento asignado.(   )Triple Ciego: Además de los participantes y los investigadores, los analistas de datos también desconocen el tratamiento asignado.(   ) Ensayo Abierto: Tanto los participantes como los investigadores conocen el tratamiento asignado.
Métodos estadísticos	Prueba de Mann-Whitney U: Para comparar los datos continuos entre los dos grupos (dexametasona y placebo). Prueba de chi-cuadrado o prueba exacta de Fisher: Para comparar las variables categóricas dicotómicas. Análisis de regresión: Se calcularon las odds ratios (OR) no ajustadas y ajustadas para la morbilidad y mortalidad. Prueba de chi-cuadrado: Para estimar la ganancia terapéutica, incluyendo el cálculo de riesgos relativos (RR) con intervalos de confianza del 95%. Análisis por protocolo: Realizado para algunos desenlaces, dado que no todos los pacientes fueron evaluables para el desenlace primario. Software estadístico: Todos los análisis se realizaron utilizando el software estadístico R

RESULTADOS

Flujo de participantes
Número de pacientes enrolados: 242 participantes.Número total aleatorizado:  120 participantes. Número total asignado a intervenciones: (60 participantes para el grupo intervención)   (60 participantes para el grupo placebo )Número que completó el estudio: (grupo intervención: 54 participantes)  (grupo control con placebo: 58 participantes) Exclusiones del Análisis y Motivos: (   )  Análisis por intención a tratar: Incluye a todos los participantes originalmente asignados a cada grupo,(X) Análisis por protocolo: Incluye solo a los participantes que completan el estudio
Reclutamiento	El periodo de reclutamiento se realizó entre el  3 marzo de 2021 y el 25 de septiembre de 2022.
Datos basales	Características demográficas y clínicas basales en cada grupo. Edad media: 69.5Sexo: femeninas 31.IMC: 25 kg/m2ASA II: 26 .Proteína C reactiva preoperatoria: 45.5Obstrucción intestinal: 28Víscera perforada: 28Laparotomía: 35Laparoscopia: 22.5Duración de cirugía: 92.5 min.
Desenlace principal	• Categórico dicotómico: ☐ OR, ☐ RR, ☐ RA • Numérico: ☐ MD, ☐ SMD • Tiempo a evento: ☐ HR, ☐ IRR
Interpretación: El grupo que recibió dexametasona tuvo una mediana de 170 mg/L de PCR, en comparación con 220 mg/L en el grupo placebo (p = 0.015).La dexametasona redujo significativamente la respuesta inflamatoria en ambos grupos quirúrgicos (obstrucción intestinal y víscera perforada).
Otros desenlaces de interés
Mejor estabilidad hemodinámicaMenor incidencia de sobrehidrataciónLa respuesta inflamatoria reducida en el grupo DXMMenor fatiga posoperatoria acumulada Menores puntuaciones de dolorMovilización más independienteMortalidad a 90 días: El grupo de dexametasona tuvo una mortalidad del 7%, en comparación con el 23% en el grupo placebo (p = 0.023; riesgo relativo 0.33, IC 95% 0.11–0.93).Complicaciones mayores: 27% en el grupo de dexametasona frente a 45% en el grupo placebo (p = 0.032; riesgo relativo 0.62, IC 95% 0.37–1.00).Los pacientes que recibieron dexametasona requirieron menos vasopresores después de 24 horas post-cirugía (5.5% en dexametasona vs. 19% en placebo; p = 0.021, riesgo relativo 0.27, IC 95% 0.08–0.92).Menor incidencia de drenaje pleural guiado por ultrasonido en el grupo de dexametasona (5.5% frente a 20% en placebo, p = 0.019).La mediana de estancia fue de 8 días en el grupo de dexametasona y 9 días en el grupo placebo, sin diferencia significativa (p = 0.380).Es importante destacar que, si bien este ensayo no tenía el poder estadístico suficiente para demostrar un beneficio potencial del DXM con respecto a la morbilidad y la mortalidad, hubo una asociación aparente respaldada por el análisis de regresión, sin ninguna indicación de daño.
Eventos adversos
Total: se registraron 23 eventos adversos graves. Ninguno relacionado con el fármaco en estudio.  Incidencia de delirio: 14,8% en el grupo de DXM frente a 10,3% en el grupo placebo; P = 0,475; RR 1,40 (IC del 95%: 0,53 a 3,86).Nueva aparición de sepsis: 3,7% en el grupo de DXM frente a 5,2% en el grupo placebo; P = 1,000.Reintervención por infección de la herida quirúrgica: 7% en el grupo de DXM frente a 9% en el grupo placebo; P = 1,000; RR 0,84 (IC del 95%: 0,24 a 2,98) Niveles de glucosa en sangre: En comparación con el grupo placebo, los niveles medios de glucosa en sangre fueron más altos en el grupo DXM 6 h después de la cirugía (P = 0,001) y se mantuvieron más altos en el día 1 (P < 0,001) y el día 2 (P = 0,025), con una trayectoria descendente.

DISCUSIÓN

Interpretación	Interpretación de los resultados, teniendo en cuenta las hipótesis del estudio, las fuentes de sesgo o imprecisión potenciales y los peligros asociados a la multiplicidad de análisis y de variables.
Superioridad Alcanzada: superioridad estadísticamente significativa que indica que la dexametasona nos ofrece una ventaja clara sobre los placebos en términos de reducción de la PCR post operatorio (1 día).Valor P: Para determinar si los resultados fueron estadísticamente significativos se toma en cuenta el valor de P, el cual debería haber sido menor o inferior a 0.05 para que tenga relevancia estadística. Si el valor es mayor a 0.05 habría discrepancia estadística. P= 0,015.IC: una mediana de 170 frente a 220 mg/l para dexametasona y para placebo respectivamente; P = 0,015; diferencia media = 49 (IC del 95 %: 13 a 85) mg/l. Limitación:  El tamaño de la muestra es pequeño, lo que puede influir en la capacidad del estudio para detectar ciertos efectos sobre la morbilidad y mortalidad. Desenlace principal enfocado en la PCR: El tamaño de la muestra fue calculado específicamente para detectar una diferencia en este marcador inflamatorio, no necesariamente para otros desenlaces clínicos más importantes como mortalidad o complicaciones mayores.
Generalización	Generalización (validez externa) de los hallazgos del ensayo.
La población del estudio incluyó pacientes programados para una laparotomía de urgencia en el contexto de patologías quirúrgicas como obstrucción intestinal y la víscera perforada.  Aunque los resultados del estudio son prometedores, su generalización a otras poblaciones debe ser cautelosa. La muestra se reclutó en un solo centro en Dinamarca, lo que podría limitar la validez externa.  El hecho de que se administre una única dosis de DXM preoperatorio en comparación con placebo es beneficioso para reducir los niveles de PCR plasmático en pacientes postoperatorios en el primer día. La superioridad y los resultados de seguridad comparables arrojan que el uso de una única dosis de DXM EV pre-operatorio demuestran  una mejor recuperación y un mejor resultado.En el contexto clínico de algunos países como aquellos en vías de desarrollo (e.j:Venezuela) la disponibilidad en los recintos hospitalarios de dexametasona EV es escaso, por lo que el paciente tendrá que adquirirlo por sus propios medios así como la realización de la proteína C reactiva por falta de recursos intrahospitalarios. Por lo tanto, no es viable la indicación de este paraclínico y la administración del fármaco por factores socioeconómicos de los pacientes.

Contacto: Jorge Rojas +51 993 919 485