SGLT2 Inhibidores en la Enfermedad Renal Crónica (ERC): ¿Son Realmente Efectivos para Todos los Pacientes?

Introducción a los Inhibidores SGLT2 en la ERC

Los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) han emergido como una terapia fundamental en el manejo de la enfermedad renal crónica (ERC). Estos medicamentos, desarrollados inicialmente para tratar la diabetes tipo 2, han demostrado una notable capacidad para retrasar la progresión de la ERC y reducir eventos cardiovasculares en pacientes con y sin diabetes. Sin embargo, estudios recientes sugieren que estos beneficios pueden no ser universales, particularmente en subgrupos de pacientes menos representados en los ensayos clínicos más grandes.

Mecanismo de Acción de los Inhibidores SGLT2

Los SGLT2 son proteínas transportadoras ubicadas principalmente en el túbulo proximal renal, responsables de la reabsorción del 90% de la glucosa filtrada. Al bloquear esta vía, los inhibidores SGLT2 inducen una pérdida significativa de glucosa y sodio en la orina, lo que produce:

Natriuresis: Aumento de la excreción de sodio.
Diuresis osmótica: Eliminación de grandes volúmenes de líquido.
Reducción de la presión intraglomerular: Al disminuir la reabsorción de sodio, se reduce la hiperfiltración glomerular, un factor clave en la progresión de la ERC.
Mejora del equilibrio hemodinámico renal: Disminuye la carga de trabajo renal al reducir la presión intraglomerular y el estrés oxidativo.

Estos efectos contribuyen a una menor progresión de la enfermedad renal, reducción de la albuminuria y disminución del riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca, factores críticos en el manejo de pacientes con ERC.

Evidencia Clínica y Beneficios Comprobados

Los ensayos clínicos DAPA-CKD y EMPA-KIDNEY son los pilares que han respaldado el uso generalizado de los inhibidores SGLT2 en pacientes con ERC:

DAPA-CKD: Incluyó pacientes con y sin diabetes, mostrando una reducción significativa en la progresión de la ERC y la mortalidad cardiovascular. El estudio encontró que los pacientes con diabetes tenían un riesgo 36% menor de progresión renal o muerte cardiovascular (HR 0.64), mientras que los pacientes sin diabetes tenían un riesgo 18% menor (HR 0.82).
EMPA-KIDNEY: Ampliando estos hallazgos, este estudio incluyó una mayor proporción de pacientes no diabéticos (54%), confirmando que los beneficios renales de los SGLT2 no se limitan a pacientes con diabetes, aunque los resultados fueron más pronunciados en aquellos con proteinuria y mayor índice de masa corporal (IMC).

Limitaciones y Subgrupos Menos Representados

Aunque los resultados de estos estudios son prometedores, presentan importantes limitaciones:

Predominio de Pacientes con IMC Alto
- La mayoría de los participantes en los ensayos DAPA-CKD y EMPA-KIDNEY tenían un IMC elevado (promedio de 29.4 y 29.7, respectivamente), lo que refleja poblaciones con retención de sodio y volumen, mecanismos críticos para los beneficios observados con SGLT2.
- Sin embargo, pacientes con enfermedades como el síndrome de Alport, nefropatía por IgA y otros trastornos inmunomediados suelen tener un IMC más bajo y progresan a través de mecanismos distintos, como inflamación y alteraciones genéticas, donde los SGLT2 pueden no ser igualmente efectivos.
Impacto del IMC en la Eficacia del Tratamiento
- Un estudio reciente en más de 6000 pacientes con diabetes tipo 2 reveló que los beneficios renales de los SGLT2 son significativamente mayores en individuos con IMC alto, mientras que aquellos con IMC < 25 mostraron beneficios mínimos o nulos.
- Esto es particularmente relevante para pacientes con enfermedades renales glomerulares no asociadas a hiperfiltración, como la nefropatía por IgA, que afecta principalmente a individuos más delgados.
Mecanismos Alternativos de Progresión de la ERC
- Enfermedades como la nefropatía membranosa, el síndrome de Alport y otros trastornos genéticos pueden no beneficiarse de los SGLT2, ya que su progresión no depende principalmente de la hiperfiltración o la retención de sodio.
- Estudios en modelos animales también refuerzan esta limitación, mostrando que los SGLT2 no ofrecen beneficios adicionales cuando se combinan con bloqueadores del sistema renina-angiotensina (RAS) y son menos efectivos en modelos de nefropatía por Alport.

Perspectivas Futuras y Necesidad de Nuevos Ensayos Clínicos

Para maximizar el impacto de los SGLT2 en la práctica clínica, se requieren ensayos específicos para:

Pacientes con IMC bajo y enfermedades glomerulares no relacionadas con hiperfiltración.
Grupos no estudiados como pacientes en diálisis, receptores de trasplante renal y aquellos con enfermedades renales congénitas.
Pacientes pediátricos y otros subgrupos vulnerables que pueden no haber sido considerados en estudios previos.

Solo a través de un enfoque más inclusivo y personalizado se podrá garantizar que todos los pacientes con ERC se beneficien plenamente de esta revolucionaria clase de medicamentos.