Semaglutida Oral y Resultados Cardiovasculares en Diabetes Tipo 2 – 2025

📌 Contexto
🌍 Contexto Global

La diabetes tipo 2 es una de las enfermedades crónicas más prevalentes del mundo 🌐. Según estimaciones recientes, afecta a más de 828 millones de personas, representando más del 90% de los casos de diabetes. Lo más preocupante no es solo su prevalencia, sino su fuerte asociación con complicaciones cardiovasculares 🚨 —principales causas de morbimortalidad en estos pacientes.

Durante la última década, varios estudios clínicos han demostrado que ciertas clases de medicamentos antidiabéticos, en particular los agonistas del receptor GLP-1 y los inhibidores SGLT2, pueden reducir significativamente los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) en personas con diabetes tipo 2 y riesgo cardiovascular elevado.

Entre estas terapias, semaglutida, un agonista del receptor GLP-1 de acción prolongada, ha demostrado beneficios sólidos en su formulación inyectable. Sin embargo, hasta ahora faltaba evidencia robusta sobre su formulación oral 💊, una opción mucho más conveniente para muchos pacientes.

🧪 ¿Qué buscaba el estudio SOUL?

El ensayo SOUL (Semaglutide Cardiovascular Outcomes Trial) fue diseñado para evaluar la eficacia cardiovascular de la semaglutida oral en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica, enfermedad renal crónica, o ambas.

👉 Este estudio va más allá de evaluar seguridad (como ya lo había hecho el ensayo PIONEER 6) y se centra en demostrar beneficio clínico directo sobre eventos cardiovasculares.

🧬 Diseño del estudio

• 🔎 Tipo de estudio: Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de superioridad.
• 👥 Población: 9,650 adultos ≥50 años con diabetes tipo 2 (HbA1c 6.5%–10%) y al menos una de estas condiciones:
  • Enfermedad coronaria
  • Enfermedad cerebrovascular
  • Enfermedad arterial periférica
  • Enfermedad renal crónica (TFG < 60 ml/min/1.73 m²)
• 💊 Intervención: Semaglutida oral (hasta 14 mg/día) + tratamiento estándar vs placebo + tratamiento estándar.
• 📆 Seguimiento: Promedio de 47.5 meses (mediana 49.5 meses)
• 📍 Ubicación: 444 centros en 33 países.

🎯 Resultados principales

✅ Evento primario:

Eventos cardiovasculares mayores (MACE): muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, o ACV no fatal.

• 📉 Reducción del riesgo relativo del 14% con semaglutida oral vs placebo (HR 0.86; IC 95%: 0.77–0.96; p=0.006).
• 📊 Incidencia:
  • Semaglutida: 3.1 eventos por 100 personas-año
  • Placebo: 3.7 eventos por 100 personas-año
• 📌 NNT (número necesario a tratar): 50 pacientes durante aproximadamente 4 años para evitar un evento cardiovascular mayor.

📉 Componentes del evento primario:

• ❤️ Infarto no fatal: reducción significativa del 26% (HR 0.74; IC 95%: 0.61–0.89)
• 🧠 ACV no fatal: reducción no significativa (HR 0.88; IC 95%: 0.70–1.11)
• ⚰️ Muerte cardiovascular: sin diferencia significativa (HR 0.93; IC 95%: 0.80–1.09)

🔍 Resultados secundarios

🔬 Función renal:

• Evento renal compuesto (muerte cardiovascular, muerte renal, reducción TFG ≥50%, TFG <15 ml/min/1.73 m², o terapia renal sustitutiva):
  • HR 0.91 (IC 95%: 0.80–1.05; p=0.19) ❌ No significativo

🦵 Eventos vasculares periféricos:

• Eventos adversos en extremidades (isquemia aguda/crónica):
  • Reducción del 29% (HR 0.71; IC 95%: 0.52–0.96)

🧡 Insuficiencia cardiaca:

• No alcanzó significancia estadística, pero hubo una tendencia favorable (HR 0.90; IC 95%: 0.79–1.03)

⚖️ Seguridad y tolerabilidad

• 🧪 Eventos adversos graves:
  • Semaglutida: 47.9%
  • Placebo: 50.3% ✅
• 🤢 Trastornos gastrointestinales: más frecuentes con semaglutida (5.0% vs 4.4%), pero manejables
• 😰 Hipoglucemia severa: similar entre grupos (1.6% vs 1.7%)
• 🛑 Suspensión del tratamiento por efectos adversos: más frecuente en el grupo semaglutida (15.5% vs 11.6%), principalmente por náuseas o vómitos

⚖️ Otros beneficios metabólicos

📉 A las 104 semanas:

• HbA1c reducida en –0.71% (vs –0.15% en placebo)
  ➡️ Diferencia: –0.56%
• Peso corporal reducido en –4.22 kg (vs –1.27 kg)
  ➡️ Diferencia: –2.95 kg
• PCR ultrasensible (marcador de inflamación): menor en el grupo semaglutida (1.56 vs 2.01 mg/L)

🔍 Consideraciones importantes

• Aunque el impacto en eventos renales no fue estadísticamente significativo, el ensayo no fue diseñado específicamente para enfermedad renal avanzada.
• Solo el 29% de los participantes fueron mujeres, y menos del 3% eran personas negras: un llamado a mayor representación en futuros ensayos.
• La bio-disponibilidad de semaglutida oral es baja (0.4–1%) comparada con la subcutánea, pero su perfil de eficacia cardiovascular se mantiene sólido.

🧭 Conclusión

Este estudio marca un hito clínico: la semaglutida oral demostró reducir el riesgo cardiovascular en personas con diabetes tipo 2 y alto riesgo, siendo el primer agonista GLP-1 oral con evidencia sólida en este contexto. ✅

Además de sus beneficios sobre el control glucémico y la pérdida de peso, representa una alternativa práctica y aceptable para pacientes que prefieren no usar inyecciones. 💉❌