Expansión del tejido adiposo subcutáneo y su límite metabólico | Medicina Cardiometabólica · Día 27

Programa de Medicina Cardiometabólica · R1 · Día 27 de 1 095 · Bloque: Adiposidad visceral, ectópica y lipotoxicidad

Dos pacientes en la misma mañana de consultorio. Ella, 46 años, IMC de 36, cadera ancha, glucosa en ayunas de 92 y triglicéridos de 110. Él, 52 años, IMC de 25,8, «no está gordo» según su familia, pero tiene cintura de 98 cm, HbA1c de 6,9 %, triglicéridos de 260 e hígado graso en la ecografía. Si el problema fuera solo la cantidad de grasa, la primera paciente estaría peor. No lo está. La diferencia es dónde se guarda la grasa y cuánto más puede guardar el tejido subcutáneo de cada uno antes de rebalsar. Esa capacidad de expansión, y su límite, es el tema de hoy.

Lo esencial

• El tejido adiposo subcutáneo es el depósito «seguro» de los lípidos sobrantes. Mientras puede expandirse, protege al hígado, al músculo, al páncreas y al corazón.
• La hipótesis de la expansibilidad (Virtue y Vidal-Puig) sostiene que la enfermedad metabólica no aparece por la cantidad absoluta de grasa, sino cuando se supera la capacidad individual de ese depósito y los lípidos se desvían a tejidos ectópicos.
• El límite varía mucho entre personas: por genética, sexo, edad, etnia y la forma en que crece el adipocito (hiperplasia frente a hipertrofia). Por eso hay diabéticos con IMC «normal» y obesos metabólicamente sanos, al menos por un tiempo.
• El «umbral personal de grasa» de Taylor y Holman tiene una consecuencia práctica: en el ensayo ReTUNE, personas con diabetes tipo 2 e IMC < 27 lograron remisión en 70 % con pérdidas de peso de alrededor de 6,5 %.
• En la consulta, el IMC no basta: cintura, relación cintura-talla (≥ 0,5 es una señal de alarma), triglicéridos, HDL, enzimas hepáticas y esteatosis dicen más sobre si el paciente ya pasó su límite.

Por qué el tejido subcutáneo es protector

Después de una comida, los triglicéridos de los quilomicrones y la glucosa sobrante tienen que ir a algún lado. El adipocito subcutáneo está diseñado para eso: capta ácidos grasos gracias a la lipoproteína lipasa, los reesterifica y los guarda como triglicéridos en una gota lipídica que es químicamente inerte. Bajo el efecto de la insulina, además, frena la lipólisis. Es un sistema tampón que funciona muy bien mientras tenga espacio.

Cuando ese tampón se satura, los ácidos grasos que no caben siguen circulando y llegan a tejidos que no están hechos para almacenarlos: el hígado, el músculo esquelético, el páncreas, el epicardio, el riñón. Allí se acumulan como diacilglicerol y ceramidas, interfieren con la señalización de la insulina y producen lo que vimos en días anteriores de este bloque: lipotoxicidad. El hígado graso aumenta la producción de glucosa y de VLDL; el músculo pierde captación de glucosa; la célula beta, expuesta a grasa, secreta menos insulina.

Dicho de otra manera: el problema no es tanto la grasa que se ve, sino la que ya no cabe donde debería.

La hipótesis de la expansibilidad del tejido adiposo

Stuart Virtue y Antonio Vidal-Puig la formularon a finales de la década de 2000 y la sintetizaron en 2010 en Biochimica et Biophysica Acta. La idea central es que cada persona tiene una capacidad máxima, determinada en buena parte genéticamente, para expandir su tejido adiposo de forma sana. Mientras la ingesta energética excesiva cabe en esa capacidad, la persona engorda pero se mantiene metabólicamente bien. Cuando la supera, aparece la resistencia a la insulina, la dislipidemia aterogénica, el hígado graso y, en quien tiene células beta vulnerables, la diabetes.

Ya en 2008, el mismo grupo había resumido la idea en un título que se volvió clásico: «No es cuán gordo estás, sino qué haces con la grasa». Lo que esta hipótesis explica bien:

• Por qué las lipodistrofias, en las que no hay tejido adiposo donde guardar grasa, producen resistencia a la insulina extrema con poca grasa corporal total. Es el modelo más puro, y es el tema de mañana.
• Por qué existen personas con obesidad importante y perfil metabólico conservado: su depósito subcutáneo todavía tiene espacio.
• Por qué hay diabéticos tipo 2 con IMC normal: su límite es bajo y lo superaron con pocos kilos.
• Por qué la pioglitazona, que hace ganar peso, mejora la sensibilidad a la insulina: estimula la diferenciación de nuevos adipocitos subcutáneos (activa PPARγ), aumenta la capacidad del depósito y saca grasa del hígado y del músculo.

Cómo crece el tejido: hiperplasia o hipertrofia

El tejido adiposo puede aumentar de dos formas. Por hiperplasia, reclutando precursores (preadipocitos) que se diferencian en adipocitos nuevos y pequeños, sensibles a la insulina. O por hipertrofia, agrandando los adipocitos que ya existen. La primera es la expansión sana. La segunda tiene un techo: un adipocito muy grande se vuelve resistente a la insulina, libera más ácidos grasos, se aleja de los capilares (hipoxia local), atrae macrófagos, secreta citocinas inflamatorias y deposita matriz extracelular rígida, la fibrosis que vimos ayer.

Hay evidencia clínica directa de que esto importa. En indios Pima no diabéticos, Weyer y colaboradores (Diabetologia, 2000) midieron el tamaño de los adipocitos subcutáneos abdominales por biopsia y siguieron a los participantes. Un adipocito más grande predijo el desarrollo de diabetes tipo 2, independientemente del grado de obesidad y de la resistencia a la insulina. No era la cantidad de grasa: era un tejido que ya estaba llegando al límite y respondía agrandando sus células en vez de crear nuevas.

La capacidad hiperplásica disminuye con la edad y es menor en personas con antecedente familiar de diabetes. Eso explica en parte por qué los mismos kilos ganados a los 25 y a los 55 años no tienen las mismas consecuencias.

No todos los depósitos subcutáneos son iguales

La grasa glúteo-femoral (cadera y muslos) y la grasa subcutánea abdominal se comportan distinto. La glúteo-femoral tiene una lipólisis basal más lenta, adipocitos que captan y retienen ácidos grasos durante más tiempo y una mayor capacidad de expansión. Manolopoulos, Karpe y Frayn revisaron la evidencia en 2010 y concluyeron que, a igual grasa total, más grasa en cadera y muslos se asocia a mejor perfil de glucosa y lípidos y a menos enfermedad cardiovascular. Es un depósito protector, no solo neutral.

La grasa subcutánea abdominal tiene dos capas: la superficial se comporta más como la glúteo-femoral, y la profunda se parece más a la visceral. Por encima de todas está la grasa visceral (omental y mesentérica), que drena directamente al hígado por la porta y que crece sobre todo cuando el depósito subcutáneo ya no da más. La relación cintura-cadera de los dos pacientes del inicio resume esto mejor que el IMC.

El sexo pesa mucho aquí. Los estrógenos favorecen el depósito glúteo-femoral; por eso las mujeres premenopáusicas tienen, a igual IMC, menos grasa visceral y menos riesgo cardiometabólico que los varones. Después de la menopausia la distribución se desplaza hacia el abdomen y el riesgo se acerca.

El umbral personal de grasa

Roy Taylor y Rury Holman llevaron la hipótesis de la expansibilidad a la clínica de la diabetes en 2015 con el concepto de personal fat threshold. Cada persona tendría un umbral de grasa corporal por encima del cual el exceso se desvía al hígado y al páncreas; si en ese individuo la célula beta es susceptible, aparece la diabetes. El umbral no tiene relación fija con el IMC: hay quien lo supera con un IMC de 24 y quien no lo alcanza con un IMC de 38.

La predicción que se desprende es contundente: si una persona con diabetes tipo 2 e IMC normal pierde suficiente peso para volver por debajo de su umbral, la diabetes debería remitir, igual que en el obeso. Eso es lo que probó el estudio ReTUNE (Taylor y colaboradores, Clinical Science, 2023). Incluyó a 20 personas con diabetes tipo 2 e IMC < 27 kg/m² (promedio 24,8) y 20 controles sin diabetes. Con ciclos repetidos de pérdida de 5 % del peso, el IMC bajó a 22,5 y la grasa corporal de 32 % a 28 %. El 70 % (14 de 20) alcanzó remisión sostenida, definida como HbA1c < 48 mmol/mol (6,5 %) sin fármacos, con una pérdida mediana de 6,5 % del peso inicial. El hígado graso se normalizó, y la secreción de insulina mejoró aunque sin llegar a la de los controles.

Es un estudio pequeño, sin grupo control aleatorizado, en población británica, y no se puede extrapolar sin cautela. Pero el mensaje fisiopatológico es claro y cambia la conversación con el paciente: un diabético «delgado» no está exento de tener exceso de grasa para su propio límite. También conecta con el ensayo DiRECT (Lean y colaboradores, Lancet, 2018), que con una dieta de reemplazo de comidas en atención primaria logró remisión en 46 % de los participantes al año, con una relación clara entre kilos perdidos y probabilidad de remisión.

Por qué esto importa en Latinoamérica

Varias poblaciones desarrollan diabetes y hígado graso con menos grasa total que las poblaciones de origen europeo. Está bien documentado en surasiáticos y es una observación frecuente en poblaciones latinoamericanas con ancestría indígena. Las explicaciones propuestas incluyen una menor capacidad de expansión subcutánea, mayor tendencia a depositar grasa visceral y hepática, variantes genéticas como PNPLA3, que favorecen la esteatosis y que son frecuentes en personas de ancestría amerindia, y la exposición a desnutrición temprana seguida de transición nutricional rápida.

En la práctica, esto significa que en el Perú y en la región un IMC de 25 a 27 no debería tranquilizar a nadie si hay perfil metabólico alterado, y que la cintura y los marcadores de grasa ectópica son más informativos que la balanza. La Comisión de Lancet Diabetes & Endocrinology sobre obesidad clínica (Rubino y colaboradores, 2025) apunta en la misma dirección: el IMC sirve para tamizar, pero el exceso de adiposidad debe confirmarse con medidas de distribución de grasa, y la enfermedad se define por la disfunción de órganos, no por la cifra del peso.

Cómo saber si el paciente ya pasó su límite

No hay una prueba directa de expansibilidad que se pueda pedir en la consulta (la biopsia de grasa y la resonancia con cuantificación son herramientas de investigación). Lo que sí tenemos son marcadores indirectos de que la grasa ya rebalsó hacia sitios ectópicos.

Marcador	Qué sugiere	Comentario práctico
Relación cintura-talla ≥ 0,5	Adiposidad central aumentada	Fácil, barata, útil en cualquier talla; mide la cintura en el punto medio entre la última costilla y la cresta ilíaca
Cintura elevada para la población	Grasa abdominal y visceral	Los puntos de corte varían por región y sexo; en Latinoamérica se usan con frecuencia los propuestos para poblaciones no europeas
Triglicéridos altos con HDL bajo	Sobreproducción hepática de VLDL por hígado graso	La «cintura hipertrigliceridémica» es un fenotipo de riesgo sencillo
Esteatosis en ecografía o ALT elevada	Grasa hepática ectópica	Calcular FIB-4 para estratificar fibrosis
Glucemia alterada, HbA1c 5,7-6,4 % o diabetes	Grasa en hígado y páncreas con disfunción de célula beta	Un IMC normal no la descarta
Índice TyG o HOMA-IR	Resistencia a la insulina	Útiles para investigación y como dato complementario; los puntos de corte no están estandarizados
Ganancia de peso reciente en la adultez	Reserva subcutánea limitada	Pregunta cuánto pesaba a los 20 años: muchos diabéticos de IMC normal ganaron 8-10 kg desde entonces

Cifras que se usan de verdad

Dato	Cifra	Fuente
Remisión en diabetes tipo 2 con IMC < 27	70 % (14/20) con pérdida mediana de 6,5 % del peso	ReTUNE, Taylor 2023
Remisión en diabetes tipo 2 con sobrepeso u obesidad, atención primaria	46 % al año con programa de reemplazo de comidas	DiRECT, Lean 2018
Definición de remisión	HbA1c < 6,5 % (48 mmol/mol) al menos 3 meses sin fármacos hipoglucemiantes	Consenso internacional 2021
Relación cintura-talla de alerta	≥ 0,5	Propuesta ampliamente usada para adultos
Tamaño del adipocito y riesgo de diabetes	Adipocito subcutáneo grande predice diabetes, independiente del IMC	Weyer 2000

Qué hacer con esto en la consulta

Cuatro ideas aplicables desde mañana.

1. Mide la cintura siempre. En el paciente con IMC normal o sobrepeso leve, es lo que separa al de bajo riesgo del que ya tiene grasa ectópica.
2. Cambia el objetivo de peso. Al diabético de IMC 25 no le digas que «no necesita bajar». Explícale que su límite es bajo y que perder 5 a 10 % del peso puede vaciar el hígado y mejorar la glucosa, a veces hasta la remisión.
3. Interpreta los fármacos con esta lógica. La pioglitazona redistribuye grasa hacia el depósito subcutáneo (gana peso, mejora el hígado). Los agonistas del receptor de GLP-1 y la tirzepatida reducen grasa total y, de forma desproporcionada, la ectópica. Ambos enfoques tienen sentido fisiopatológico, con indicaciones distintas.
4. No celebres la obesidad «metabólicamente sana» como un estado permanente. En seguimiento, una proporción importante de esas personas desarrolla alteraciones metabólicas. La reserva se agota con el tiempo y con la edad.

Perlas y errores frecuentes

• Pensar que la diabetes tipo 2 con IMC normal debe ser autoinmune. Puede serlo (LADA), y conviene pedir anticuerpos si el contexto lo sugiere, pero la mayoría es diabetes tipo 2 por umbral personal bajo.
• Usar solo el IMC para decidir quién necesita intervención metabólica. En nuestra población de talla baja y adiposidad central, el IMC subestima el riesgo.
• Olvidar que la cadera protege. Una mujer con IMC alto y distribución glúteo-femoral puede tener mejor perfil que un varón delgado con abdomen prominente; prioriza según el perfil, no según el peso.
• Desanimar al paciente con metas irreales. Para volver bajo el umbral no siempre hace falta llegar al «peso ideal» de la tabla; a veces bastan 4 o 5 kg.
• Interpretar la ganancia de peso con pioglitazona como un fracaso. Si el hígado mejora y la HbA1c baja, el fenotipo metabólico mejoró; vigila edema e insuficiencia cardíaca, que sí son límites reales del fármaco.

Qué dice la evidencia

No es un tema con guía propia; es un marco fisiopatológico que sostiene varias recomendaciones. La hipótesis de la expansibilidad del tejido adiposo fue formulada por Virtue y Vidal-Puig (PLoS Biology 2008; Biochim Biophys Acta 2010). El umbral personal de grasa fue propuesto por Taylor y Holman (Clinical Science, 2015) y puesto a prueba en ReTUNE (2023). El valor predictivo del tamaño del adipocito viene del estudio de Weyer y colaboradores en Pima (2000). Y la Comisión de Lancet Diabetes & Endocrinology sobre obesidad clínica (2025) recoge la consecuencia diagnóstica: confirmar el exceso de adiposidad con medidas de distribución de grasa en lugar de depender solo del IMC.

Continúa el programa

Este tema forma parte del bloque «Adiposidad visceral, ectópica y lipotoxicidad» del Programa de Medicina Cardiometabólica. Ayer vimos el adipocito disfuncional: hipertrofia, hipoxia local y fibrosis, que es lo que pasa a nivel celular cuando el tejido se acerca a su límite. Mañana, día 28: las lipodistrofias como modelo clínico de resistencia a la insulina extrema, el experimento natural que demuestra que la falta de grasa puede ser tan dañina como el exceso.

Referencias

1. Virtue S, Vidal-Puig A. Adipose tissue expandability, lipotoxicity and the metabolic syndrome: an allostatic perspective. Biochim Biophys Acta. 2010;1801(3):338-49. doi:10.1016/j.bbalip.2009.12.006
2. Virtue S, Vidal-Puig A. It’s not how fat you are, it’s what you do with it that counts. PLoS Biol. 2008;6(9):e237. doi:10.1371/journal.pbio.0060237. Disponible en: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2553843
3. Taylor R, Holman RR. Normal weight individuals who develop type 2 diabetes: the personal fat threshold. Clin Sci (Lond). 2015;128(7):405-10. doi:10.1042/CS20140553
4. Taylor R, Barnes AC, Hollingsworth KG, Irvine KM, Solovyova AS, Clark L, et al. Aetiology of type 2 diabetes in people with a ‘normal’ body mass index: testing the personal fat threshold hypothesis. Clin Sci (Lond). 2023;137:1333-46. doi:10.1042/CS20230586
5. Weyer C, Foley JE, Bogardus C, Tataranni PA, Pratley RE. Enlarged subcutaneous abdominal adipocyte size, but not obesity itself, predicts type II diabetes independent of insulin resistance. Diabetologia. 2000;43(12):1498-506. doi:10.1007/s001250051560
6. Lean MEJ, Leslie WS, Barnes AC, Brosnahan N, Thom G, McCombie L, et al. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial. Lancet. 2018;391(10120):541-51. doi:10.1016/S0140-6736(17)33102-1

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