Resistencia a la insulina: definición y mecanismos celulares | Medicina Cardiometabólica · Día 1

Programa de Medicina Cardiometabólica · R1 · Día 1 de 1 095 · Bloque: Fisiopatología: resistencia a la insulina

Mucho antes de que la glucosa en ayunas pase de 100 mg/dL, el páncreas de un paciente con obesidad abdominal ya está trabajando doble. Secreta más insulina para lograr el mismo efecto, y durante años lo consigue. Ese periodo silencioso, en el que la glucosa todavía es normal pero la insulina está alta, es la resistencia a la insulina. Es el punto de partida de la diabetes tipo 2, del hígado graso metabólico, de buena parte de la hipertensión del adulto y del síndrome de ovario poliquístico. Por eso este programa empieza aquí.

Lo esencial

• Resistencia a la insulina es una respuesta biológica menor a la esperada frente a una concentración dada de insulina. En la práctica se manifiesta como hiperinsulinemia compensadora con glucosa normal o levemente elevada.
• Tres tejidos la expresan con consecuencias distintas: músculo (menos captación de glucosa posprandial), hígado (menos freno de la producción de glucosa) y tejido adiposo (menos freno de la lipólisis y más ácidos grasos libres).
• El mecanismo central mejor demostrado es la acumulación de lípidos ectópicos (diacilglicerol y ceramidas) en músculo e hígado, que activan cinasas que bloquean la señal de insulina. Inflamación, estrés del retículo y la propia hiperinsulinemia la amplifican.
• La diabetes aparece cuando la célula beta ya no puede compensar. La resistencia a la insulina sola no basta: hace falta una falla de secreción.
• Es reversible en buena parte. En el Diabetes Prevention Program, el cambio de estilo de vida redujo 58 % la incidencia de diabetes en personas con prediabetes, y la metformina 31 %.

Definición fisiológica: lo que significa «resistencia»

La insulina tiene muchas acciones: estimula la captación de glucosa en músculo y tejido adiposo, frena la producción hepática de glucosa, frena la lipólisis, estimula la síntesis de glucógeno, proteínas y lípidos, y tiene efectos vasculares y renales. Hablamos de resistencia cuando una concentración de insulina produce menos efecto del que produce en una persona sensible. Para compensar, el páncreas aumenta la secreción. El resultado típico es una curva de glucosa normal con una curva de insulina muy por encima de lo normal.

Dos aclaraciones importantes. La primera: la resistencia no es igual en todas las acciones de la insulina ni en todos los tejidos. Mañana veremos que la vía metabólica se afecta mucho más que la vía de crecimiento, y que esa «resistencia selectiva» explica por qué el paciente insulinorresistente tiene a la vez hiperglucemia, hipertrigliceridemia e hipertensión. La segunda: la resistencia a la insulina es un continuo, no un sí o no. No hay un punto de corte universal que separe a los resistentes de los sensibles.

El patrón de oro: el clamp euglicémico hiperinsulinémico

DeFronzo, Tobin y Andres describieron en 1979 la técnica que sigue siendo la referencia. Se infunde insulina a una velocidad fija para alcanzar una concentración alta y estable, y se infunde glucosa a la velocidad necesaria para mantener la glucemia constante. La cantidad de glucosa que hay que infundir (el valor M) mide cuánta glucosa captan los tejidos bajo ese estímulo: cuanto menor, más resistencia. En esas condiciones, el músculo esquelético capta alrededor del 80 % de la glucosa. Es un examen de investigación; en la clínica usamos sustitutos.

Los tres tejidos protagonistas

Tejido	Acción normal de la insulina	Qué pasa con resistencia	Consecuencia clínica
Músculo esquelético	Transloca GLUT4 y capta glucosa; síntesis de glucógeno	Menos captación de glucosa tras las comidas	Hiperglucemia posprandial, intolerancia a la glucosa
Hígado	Frena gluconeogénesis y glucogenólisis; estimula lipogénesis	No frena la producción de glucosa, pero sigue fabricando grasa	Glucosa en ayunas alterada, hipertrigliceridemia, hígado graso
Tejido adiposo	Frena la lipólisis; estimula el almacenamiento de triglicéridos	Lipólisis no frenada, sobre todo en grasa visceral	Exceso de ácidos grasos libres que llegan al hígado y al músculo, y empeoran su resistencia

El tejido adiposo merece atención especial. No es solo un depósito: cuando el adipocito subcutáneo se llena y no puede expandirse más, el exceso de grasa se desborda hacia la cavidad abdominal, el hígado, el músculo, el páncreas y el epicardio. Es la grasa ectópica, y es la que causa el daño metabólico. Esto explica por qué dos personas con el mismo IMC pueden tener riesgos metabólicos muy distintos, y por qué el perímetro abdominal predice mejor que el peso.

Mecanismos celulares centrales

1. Lípidos ectópicos: diacilglicerol y ceramidas

Es el mecanismo con más evidencia en humanos, gracias al trabajo del grupo de Shulman con espectroscopia por resonancia magnética. Cuando llegan al músculo o al hígado más ácidos grasos de los que pueden oxidar, se acumulan intermediarios lipídicos. El diacilglicerol activa proteína cinasas C (PKCθ en músculo, PKCε en hígado) que fosforilan el receptor de insulina o sus sustratos en sitios inhibitorios. Las ceramidas, por su parte, bloquean a Akt. El resultado es una señal de insulina que llega débil a su destino.

2. Inflamación crónica de bajo grado

El tejido adiposo visceral hipertrófico recluta macrófagos proinflamatorios y produce TNF-α, IL-6 y otras citocinas. Estas activan cinasas como JNK e IKKβ, que fosforilan IRS-1 en serina y lo inactivan. Al mismo tiempo baja la adiponectina, una adipocina que mejora la sensibilidad a la insulina. La proteína C reactiva levemente elevada que vemos en muchos pacientes con obesidad abdominal es el reflejo sistémico de este proceso.

3. Estrés del retículo endoplásmico y disfunción mitocondrial

El exceso de nutrientes satura la capacidad del retículo endoplásmico para plegar proteínas y activa la respuesta a proteínas mal plegadas, que también converge en JNK. La relación con la mitocondria es más discutida: una menor capacidad oxidativa favorece la acumulación de lípidos, pero no está claro si es causa o consecuencia.

4. La hiperinsulinemia como causa, no solo como consecuencia

La exposición sostenida a insulina alta reduce el número de receptores en la membrana y desensibiliza la señal. Se crea un círculo vicioso: más resistencia, más insulina, más resistencia. Este concepto tiene implicancias prácticas: las estrategias que bajan la insulina circulante (pérdida de peso, ejercicio, dieta con menos azúcares refinados) mejoran la sensibilidad por sí mismas.

5. Factores que la empeoran y que se olvidan

• Sedentarismo e inactividad: unos pocos días de reposo en cama reducen de forma medible la sensibilidad muscular.
• Sueño corto y apnea del sueño.
• Fármacos: glucocorticoides, antipsicóticos atípicos (olanzapina, clozapina), algunos antirretrovirales, inhibidores de calcineurina, tiazidas en dosis altas.
• Endocrinopatías: síndrome de Cushing, acromegalia, feocromocitoma, síndrome de ovario poliquístico.
• Embarazo, sobre todo en el tercer trimestre (fisiológica, por hormonas placentarias).
• Infección aguda y estrés quirúrgico: por eso el diabético controlado se descompensa al hospitalizarse.

De la resistencia a la diabetes: el papel de la célula beta

La mayoría de personas con resistencia a la insulina nunca desarrolla diabetes, porque su célula beta compensa indefinidamente. La diabetes tipo 2 aparece cuando a la resistencia se suma una falla progresiva de la secreción, con un componente genético importante y agravada por la glucotoxicidad y la lipotoxicidad. Esto explica algo que vemos a diario en la consulta peruana y latinoamericana: pacientes con IMC apenas por encima de 25 que desarrollan diabetes, porque su reserva de célula beta es menor, y pacientes con obesidad severa que conservan glucosas normales durante décadas.

Cómo reconocerla en la consulta

No necesitamos un clamp. La resistencia a la insulina se sospecha con la clínica y los exámenes del perfil básico. El síndrome metabólico, con los criterios armonizados de 2009, es la forma más práctica de identificarla: se diagnostica con 3 o más de los 5 criterios.

Criterio (armonizado 2009)	Punto de corte
Perímetro abdominal	Según población; para Centro y Sudamérica se recomendó usar los cortes asiáticos: 90 cm o más en varones y 80 cm o más en mujeres
Triglicéridos	150 mg/dL o más, o tratamiento
HDL	Menor de 40 mg/dL en varones y de 50 mg/dL en mujeres, o tratamiento
Presión arterial	130/85 mmHg o más, o tratamiento
Glucosa en ayunas	100 mg/dL o más, o tratamiento

Otros datos que suman: acantosis nigricans en cuello y axilas, acrocordones, hígado graso en la ecografía, síndrome de ovario poliquístico, antecedente de diabetes gestacional, hiperuricemia y un cociente triglicéridos/HDL elevado. El HOMA-IR (glucosa en mg/dL × insulina en µU/mL / 405), descrito por Matthews en 1985, es útil en investigación y en algunas decisiones puntuales, pero su punto de corte depende del ensayo y la población. Lo veremos con más detalle en los próximos días.

Qué hacer con un paciente insulinorresistente

Intervención	Meta o dosis práctica	Evidencia
Pérdida de peso	7 % del peso inicial	DPP: reducción de 58 % en la incidencia de diabetes con estilo de vida
Actividad física	150 minutos semanales de intensidad moderada, más fuerza 2 veces por semana	Mejora la captación muscular de glucosa incluso sin pérdida de peso
Metformina en prediabetes de alto riesgo	850 mg dos veces al día en el DPP; iniciar con 500 mg con la cena y titular	DPP: reducción de 31 %, mayor en menores de 60 años y con IMC de 35 o más
Revisar fármacos	Corticoides, antipsicóticos, dosis altas de tiazidas	Ajustar o cambiar cuando sea posible
Sueño	Tamizaje de apnea del sueño si hay ronquido, somnolencia o hipertensión resistente	La apnea no tratada empeora la sensibilidad

Cifras que se usan de verdad

Dato	Valor
Captación de glucosa por el músculo durante el clamp	Alrededor de 80 %
Criterios de síndrome metabólico	3 de 5 (armonizados 2009)
Perímetro abdominal en Latinoamérica	90 cm en varones, 80 cm en mujeres
HOMA-IR	Glucosa (mg/dL) × insulina (µU/mL) / 405
Reducción de diabetes con estilo de vida (DPP)	58 %
Reducción de diabetes con metformina (DPP)	31 %
Meta de pérdida de peso (DPP)	7 %

Perlas y errores frecuentes

• Error: decir al paciente que «no tiene nada» porque su glucosa en ayunas es de 98 mg/dL, cuando tiene perímetro abdominal de 104 cm, triglicéridos de 240 mg/dL y acantosis. La glucosa es lo último que se altera.
• Error: pedir insulina basal y HOMA-IR como tamizaje rutinario. No cambian la conducta inicial y su interpretación varía según el laboratorio.
• Perla: el perímetro abdominal es el signo vital olvidado. Mídelo en el punto medio entre el reborde costal y la cresta ilíaca, al final de una espiración normal.
• Perla: la acantosis nigricans en un adolescente o adulto joven es un marcador clínico de hiperinsulinemia que justifica evaluar glucosa, lípidos y presión.
• Error: olvidar que los corticoides y los antipsicóticos atípicos pueden convertir una resistencia compensada en diabetes en semanas.
• Perla para Latinoamérica: con IMC menores que en población europea ya hay riesgo metabólico importante. Usa el perímetro abdominal y no te confíes en un IMC de 26.

Qué dice la evidencia

• DeFronzo, Tobin y Andres, 1979. Describen el clamp euglicémico hiperinsulinémico, referencia para medir la sensibilidad a la insulina.
• Reaven, conferencia Banting 1988. Propone que la resistencia a la insulina es el defecto común de un grupo de alteraciones (intolerancia a la glucosa, hipertrigliceridemia, HDL bajo, hipertensión), el «síndrome X».
• Petersen y Shulman, Physiological Reviews 2018. Revisión integradora que sitúa al diacilglicerol y la PKC como mecanismo central en músculo e hígado.
• Diabetes Prevention Program, NEJM 2002. En 3 234 personas con prediabetes, el estilo de vida intensivo redujo la incidencia de diabetes 58 % y la metformina 31 % frente a placebo.
• Declaración conjunta de 2009 (IDF, AHA/NHLBI y otras sociedades). Armoniza los criterios de síndrome metabólico y recomienda cortes de perímetro abdominal específicos por población.

Continúa el programa

Este es el primer tema del Programa de Medicina Cardiometabólica, un temario diario de tres años. El tema del viernes 2 de octubre ya está publicado: las vías de señalización de la insulina, PI3K-Akt frente a MAP-cinasas, que explican por qué la resistencia a la insulina es selectiva y cómo eso lleva a la hipertensión y la aterosclerosis.

Referencias

1. DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol. 1979;237(3):E214-23.
2. Reaven GM. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes. 1988;37(12):1595-607.
3. Petersen MC, Shulman GI. Mechanisms of insulin action and insulin resistance. Physiol Rev. 2018;98(4):2133-223. Disponible en: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6170977/
4. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002;346(6):393-403.
5. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA, et al. Harmonizing the metabolic syndrome. Circulation. 2009;120(16):1640-5.
6. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia. 1985;28(7):412-9.

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