Eje hipotálamo-hipófisis y retroalimentación negativa y positiva | Endocrinología · Día 1

Programa de Endocrinología · R1 · Día 1 de 1 095 · Bloque: Fisiología endocrina y ejes hormonales

Una TSH de 0,1 mUI/L no significa nada por sí sola. Con T4 libre alta es hipertiroidismo; con T4 libre normal puede ser un hipertiroidismo subclínico o un efecto de los corticoides; con T4 libre baja es una enfermedad hipofisaria o hipotalámica que nadie debería tratar con metimazol. La endocrinología clínica casi nunca se resuelve con un solo valor: se resuelve leyendo pares de hormonas que se regulan entre sí. Esa lectura se basa en una idea que se aprende el primer día y se usa hasta el último: la organización jerárquica de los ejes y su retroalimentación.

Lo esencial

• Los ejes tienen tres pisos: hipotálamo (hormona liberadora), hipófisis (hormona trófica) y glándula periférica (hormona efectora). La hormona efectora frena a los pisos superiores: es la retroalimentación negativa.
• Por eso cada eje se interpreta en pares: TSH con T4 libre, ACTH con cortisol, LH y FSH con testosterona o estradiol, GH con IGF-1. Hormona periférica baja con trófica alta es falla primaria; con trófica baja o «normal» es falla central.
• La retroalimentación positiva es la excepción: el estradiol sostenido en niveles altos a mitad del ciclo dispara el pico de LH que produce la ovulación.
• Para sospecha de exceso se usan pruebas de supresión (por ejemplo, 1 mg de dexametasona nocturna: cortisol matutino de 1,8 µg/dL o menos es normal). Para sospecha de deficiencia se usan pruebas de estímulo (cosintropina 250 µg: pico de cortisol menor de 18 µg/dL sugiere insuficiencia suprarrenal, con el corte de cada ensayo).
• Las hormonas exógenas apagan el eje: los corticoides suprimen ACTH, la testosterona y los anabólicos suprimen LH y FSH, y el exceso de levotiroxina suprime TSH.

La jerarquía: tres pisos y un sistema de mensajería

En la base del cerebro, el hipotálamo integra información del ritmo circadiano, el estrés, el estado nutricional, la temperatura y las concentraciones de las propias hormonas. Responde liberando hormonas en la eminencia media, que viajan por el sistema porta hacia la adenohipófisis. Allí estimulan (o inhiben) a cinco tipos celulares: corticotropos, tirotropos, gonadotropos, somatotropos y lactotropos. Las hormonas hipofisarias viajan por la circulación general a su glándula diana, que produce la hormona efectora.

Eje	Hipotálamo	Hipófisis	Glándula periférica	Hormona efectora que retroalimenta
Corticotropo	CRH (y vasopresina)	ACTH	Corteza suprarrenal (fasciculada)	Cortisol
Tirotropo	TRH	TSH	Tiroides	T4 y T3
Gonadotropo	GnRH	LH y FSH	Testículo u ovario	Testosterona, estradiol, progesterona, inhibina B
Somatotropo	GHRH (estimula) y somatostatina (inhibe)	GH	Hígado y tejidos	IGF-1
Lactotropo	Dopamina (inhibe en forma tónica)	Prolactina	Mama	No hay hormona efectora periférica clásica

La prolactina es la excepción del sistema: el hipotálamo la mantiene frenada con dopamina. Si se corta la comunicación entre hipotálamo e hipófisis, todas las hormonas hipofisarias caen salvo la prolactina, que sube. Ese detalle es la clave para entender la hiperprolactinemia por compresión del tallo, que veremos en los próximos días.

Retroalimentación negativa: el termostato

Funciona como un termostato. Cuando la hormona efectora sube, frena la secreción de la hormona liberadora y de la trófica; cuando baja, el freno se libera y ambas suben. Se describen tres asas:

• Asa larga: la hormona periférica actúa sobre hipotálamo e hipófisis (el cortisol frena CRH y ACTH; la T4, convertida en T3 dentro del tirotropo, frena TSH).
• Asa corta: la hormona hipofisaria frena a su hormona liberadora (la ACTH frena la CRH).
• Asa ultracorta: la hormona liberadora regula su propia secreción.

La relación entre TSH y T4 libre es logarítmica-lineal: pequeños cambios de T4 libre producen grandes cambios de TSH. Por eso la TSH es el mejor tamizaje de disfunción tiroidea primaria y por eso pierde todo valor cuando el problema está en la hipófisis o el hipotálamo.

Cómo leer un eje en la práctica

Hormona efectora	Hormona trófica	Interpretación	Ejemplo
Baja	Alta	Falla primaria de la glándula	Hipotiroidismo primario (Hashimoto), enfermedad de Addison, falla ovárica
Baja	Baja o «normal»	Falla central (hipófisis o hipotálamo)	Hipotiroidismo central, insuficiencia suprarrenal secundaria, hipogonadismo hipogonadotrópico
Alta	Baja	Exceso autónomo periférico o administración exógena	Enfermedad de Graves, adenoma suprarrenal productor de cortisol, uso de levotiroxina en exceso
Alta	Alta o «normal»	Exceso central o resistencia hormonal	Enfermedad de Cushing, adenoma productor de TSH, resistencia a hormona tiroidea

La palabra que más errores evita en esta tabla es «inapropiadamente». Una LH de 4 UI/L está dentro del rango de referencia, pero en una mujer posmenopáusica (cuyo ovario ya no frena) debería estar muy alta. Si está «normal», está inapropiadamente baja y sugiere enfermedad hipofisaria.

Retroalimentación positiva: la excepción que permite la ovulación

Durante la mayor parte del ciclo, el estradiol frena a LH y FSH. Pero cuando el folículo dominante mantiene el estradiol en niveles altos durante cerca de dos días, el signo del mensaje cambia: el estradiol estimula a las neuronas de kisspeptina del hipotálamo y sensibiliza al gonadotropo, y se produce el pico de LH que desencadena la ovulación unas 36 horas después. Es un circuito que se autolimita: tras la ovulación, la progesterona del cuerpo lúteo vuelve a imponer la retroalimentación negativa.

Otros ejemplos fisiológicos de retroalimentación positiva son la oxitocina durante el parto (la distensión cervical aumenta la oxitocina, que aumenta las contracciones) y la eyección de leche. Todos tienen un final definido; un sistema positivo sin freno sería inestable.

El principio de las pruebas dinámicas

Si un eje sano responde a la retroalimentación, una glándula enferma se «desconecta» de ella. Esa es la lógica de casi todas las pruebas dinámicas, y conviene recordarla con una regla simple: si sospechas exceso, intenta suprimirlo; si sospechas deficiencia, intenta estimularlo.

Sospecha	Prueba	Protocolo	Resultado normal o umbral
Exceso de cortisol (Cushing)	Supresión con dexametasona 1 mg	1 mg oral entre las 23 y 24 h; cortisol sérico a las 8 h	Cortisol de 1,8 µg/dL o menos descarta en la mayoría de pacientes
Exceso de GH (acromegalia)	Supresión con glucosa oral	75 g de glucosa; GH a los 0-120 min	Falta de supresión de GH apoya acromegalia (corte según ensayo)
Deficiencia de cortisol	Estímulo con cosintropina	250 µg IV o IM; cortisol a los 30 y 60 min	Pico menor de 18 µg/dL sugiere insuficiencia suprarrenal (los ensayos más específicos usan cortes cercanos a 14-15 µg/dL)
Deficiencia de GH	Estímulo con glucagón o hipoglucemia insulínica	Ver tema del día 2	Cortes ajustados por IMC
Hipogonadismo masculino	Testosterona total matutina en ayunas, repetida	Dos muestras en días distintos, entre las 7 y 10 h	Por debajo del límite inferior del laboratorio (264 ng/dL en ensayos armonizados) con síntomas compatibles

Las pruebas de estímulo con cosintropina tienen un matiz importante: en la insuficiencia suprarrenal secundaria de inicio reciente (por ejemplo, en las primeras semanas tras una cirugía hipofisaria), la suprarrenal todavía no se ha atrofiado y puede responder bien. Una prueba normal en ese contexto no descarta deficiencia central.

Situaciones clínicas en las que el eje engaña

• Corticoides exógenos. Prednisona en dosis suprafisiológicas por más de 3 a 4 semanas suprime CRH y ACTH. Al suspenderla de golpe, la suprarrenal atrofiada no responde. Además, recuerda que los corticoides inhalados, articulares, tópicos potentes y algunos productos «naturales» adulterados también pueden suprimir el eje.
• Testosterona y anabólicos. Suprimen LH y FSH; el resultado es atrofia testicular y oligo o azoospermia, que puede tardar meses en recuperarse. Es una causa frecuente de infertilidad en varones jóvenes que van al gimnasio.
• Enfermedad aguda grave. En el paciente crítico, la TSH y la T3 caen sin que haya enfermedad tiroidea (síndrome del enfermo eutiroideo). No se pide perfil tiroideo en la UCI salvo sospecha clínica concreta.
• Biotina en dosis altas. Los suplementos de biotina interfieren con los inmunoensayos que usan estreptavidina y pueden dar TSH falsamente baja con T4 libre falsamente alta, imitando un hipertiroidismo. Pregunta por suplementos «para el cabello y las uñas» y, si los toma en dosis altas, repite el examen tras suspenderlos varios días.
• Ritmo circadiano. Cortisol y testosterona se miden por la mañana. Un cortisol «bajo» a las 16 horas no significa nada.
• Estrógenos orales y embarazo. Aumentan las proteínas transportadoras (CBG, TBG, SHBG) y elevan el cortisol total y la T4 total sin cambiar la fracción libre.

Cifras que se usan de verdad

Dato	Valor
Supresión con dexametasona 1 mg nocturna	Cortisol matutino de 1,8 µg/dL o menos es normal
Estímulo con cosintropina 250 µg	Pico de cortisol menor de 18 µg/dL sugiere insuficiencia suprarrenal (cortes menores con ensayos específicos)
Cortisol matutino basal	Menor de 3 µg/dL: insuficiencia muy probable; mayor de 15 µg/dL: muy improbable
Testosterona total matutina	Menor de 264 ng/dL en ensayos armonizados, en dos muestras, con síntomas
Duración de corticoides que puede suprimir el eje	Más de 3-4 semanas en dosis suprafisiológicas
Ovulación tras el pico de LH	Alrededor de 36 horas

Perlas y errores frecuentes

• Error: titular la levotiroxina con TSH en un paciente con hipotiroidismo central. Se titula con T4 libre.
• Error: pedir solo TSH en un paciente con sospecha de enfermedad hipofisaria. Si la sospecha es central, la T4 libre es obligatoria.
• Perla: «normal» no es lo mismo que «apropiado». Siempre lee la hormona trófica a la luz de la efectora.
• Error: medir cortisol en un paciente que recibe hidrocortisona o prednisolona. Estos fármacos cruzan reactividad con el ensayo; la dexametasona, en cambio, no se mide como cortisol.
• Perla: en un varón joven con testosterona baja, LH baja y músculos de gimnasio, pregunta por anabólicos antes de pedir una resonancia.
• Perla: la insuficiencia suprarrenal primaria da hiperpigmentación e hiperkalemia; la secundaria, no. La ACTH alta estimula a los melanocitos y la aldosterona depende sobre todo del sistema renina-angiotensina, no de la ACTH.
• Error: diagnosticar Cushing con un cortisol matutino alto aislado. El diagnóstico de exceso se hace con pruebas de supresión o de pérdida del ritmo circadiano.

Qué dice la guía

• Endocrine Society 2008, diagnóstico del síndrome de Cushing. Recomienda como pruebas iniciales la supresión con 1 mg de dexametasona (corte de 1,8 µg/dL), el cortisol salival nocturno o el cortisol libre urinario.
• Endocrine Society 2016, insuficiencia suprarrenal primaria. Establece la prueba de cosintropina 250 µg como estándar y el pico menor de 18 µg/dL a los 30 o 60 minutos como diagnóstico.
• Endocrine Society 2018, testosterona en hipogonadismo masculino. Exige síntomas compatibles y testosterona baja confirmada en dos muestras matutinas en ayunas, y luego LH y FSH para separar falla primaria de secundaria.
• Endocrine Society 2016, hipopituitarismo. Recomienda usar T4 libre y no TSH para diagnosticar y seguir el hipotiroidismo central.

Continúa el programa

Este es el primer tema del Programa de Endocrinología, un temario diario de tres años. El tema del viernes 2 de octubre ya está publicado: las neurohormonas hipotalámicas GnRH, TRH, CRH y GHRH, con las pruebas dinámicas que derivan de ellas y sus puntos de corte.

Referencias

1. Nieman LK, Biller BMK, Findling JW, Newell-Price J, Savage MO, Stewart PM, et al. The diagnosis of Cushing’s syndrome: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(5):1526-40.
2. Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, Barthel A, Don-Wauchope A, Hammer GD, et al. Diagnosis and treatment of primary adrenal insufficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(2):364-89.
3. Bhasin S, Brito JP, Cunningham GR, Hayes FJ, Hodis HN, Matsumoto AM, et al. Testosterone therapy in men with hypogonadism: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(5):1715-44.
4. Fleseriu M, Hashim IA, Karavitaki N, Melmed S, Murad MH, Salvatori R, et al. Hormonal replacement in hypopituitarism in adults: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):3888-921.
5. Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, Burman KD, Cappola AR, Celi FS, et al. Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement. Thyroid. 2014;24(12):1670-751.

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