Neurohormonas hipotalámicas GnRH, TRH, CRH y GHRH | Endocrinología · Día 2

Programa de Endocrinología · R1 · Día 2 de 1 095 · Bloque: Fisiología endocrina y ejes hormonales

Un puñado de neuronas en la base del cerebro decide si una mujer ovula, si un adulto mayor tolera una neumonía sin caer en crisis suprarrenal o si un niño crece. Las cuatro neurohormonas estimuladoras del hipotálamo (GnRH, TRH, CRH y GHRH) son pocas y pequeñas, pero casi todas las pruebas dinámicas que pedimos en endocrinología se diseñaron a partir de ellas. Entender cómo funcionan es lo que permite interpretar un perfil hipofisario sin perderse.

Ayer vimos la organización jerárquica del eje y los circuitos de retroalimentación. Hoy bajamos al detalle de cada mensajero.

Lo esencial

• Las cuatro neurohormonas se secretan en la eminencia media y llegan a la adenohipófisis por el sistema porta hipofisario, en concentraciones que no se detectan en sangre periférica. En la práctica clínica medimos sus efectos, no a ellas.
• El patrón de secreción importa tanto como la cantidad. La GnRH solo estimula si llega en pulsos (cada 60 a 120 minutos); en forma continua desensibiliza al gonadotropo. En eso se basa el uso de agonistas de GnRH para suprimir el eje.
• La CRH actúa en sinergia con la vasopresina. Los adenomas corticotropos responden a CRH y a desmopresina; los tumores ectópicos productores de ACTH, en general no.
• La TRH estimula también la prolactina. El hipotiroidismo primario severo puede dar hiperprolactinemia e hiperplasia hipofisaria que simula un adenoma.
• Para deficiencia de GH en adultos, el test de glucagón es la alternativa práctica a la hipoglucemia insulínica: GH pico de 3 µg/L o menos con IMC menor de 25, y de 1 µg/L o menos con IMC mayor de 30 (AACE 2019).

Anatomía funcional en un párrafo

Las neuronas que producen estas hormonas son parvocelulares (de cuerpo pequeño), a diferencia de las magnocelulares que fabrican vasopresina y oxitocina y las proyectan directamente a la neurohipófisis. Los axones parvocelulares terminan en la eminencia media, donde liberan su contenido en un plexo capilar primario alimentado por las arterias hipofisarias superiores. Desde ahí, las venas porta largas bajan por el tallo y forman un segundo plexo en la adenohipófisis. Es un circuito cerrado y de bajo volumen, lo que permite que concentraciones mínimas de péptido alcancen niveles eficaces en la célula diana.

Este diseño explica dos cosas que vemos en clínica. Una lesión del tallo (traumatismo, cirugía, tumor) corta la llegada de las hormonas estimuladoras y de la dopamina a la vez: caen GH, LH, FSH, ACTH y TSH, pero la prolactina sube, porque pierde su freno. Y como el hipotálamo es el que manda, las lesiones hipotalámicas (craneofaringioma, sarcoidosis, histiocitosis, meningitis tuberculosa, radioterapia) dan hipopituitarismo con más diabetes insípida que los adenomas hipofisarios, que rara vez la producen antes de la cirugía.

Las cuatro neurohormonas una por una

Hormona	Estructura	Núcleo de origen principal	Célula diana	Hormona hipofisaria	Patrón
GnRH	Decapéptido	Área preóptica e hipotálamo mediobasal	Gonadotropo	LH y FSH	Pulsátil, cada 60-120 min
TRH	Tripéptido	Paraventricular	Tirotropo (y lactotropo)	TSH (y prolactina)	Circadiano, pico nocturno de TSH
CRH	Péptido de 41 aminoácidos	Paraventricular	Corticotropo	ACTH	Circadiano, pico al despertar; sinergia con vasopresina
GHRH	Péptido de 44 aminoácidos	Arcuato	Somatotropo	GH	Pulsátil, mayor en sueño de ondas lentas

GnRH: el ritmo lo es todo

Las neuronas de GnRH tienen un origen curioso: nacen en la placoda olfatoria y migran hacia el hipotálamo durante la vida fetal, junto con las fibras del nervio olfatorio. Si esa migración falla, el resultado es el síndrome de Kallmann: hipogonadismo hipogonadotrópico con anosmia o hiposmia. Preguntar por el olfato a un adolescente con pubertad retrasada toma diez segundos y orienta el diagnóstico.

La frecuencia de los pulsos codifica el mensaje. Pulsos rápidos favorecen la secreción de LH; pulsos lentos favorecen la de FSH. Por encima de las neuronas de GnRH están las neuronas KNDy (kisspeptina, neuroquinina B y dinorfina), que integran señales de nutrición, estrés, leptina y esteroides sexuales. Por eso el eje se apaga con la desnutrición, el ejercicio extremo y el estrés psicológico (amenorrea hipotalámica funcional), con la hiperprolactinemia y con los opioides crónicos.

La aplicación terapéutica es directa:

• Agonistas de GnRH (leuprolida, triptorelina, goserelina): producen un aumento inicial de LH y FSH («flare») en los primeros días y luego, por desensibilización, una supresión que se establece en 2 a 4 semanas. Se usan en cáncer de próstata, endometriosis, miomatosis y pubertad precoz central.
• Antagonistas de GnRH (degarelix inyectable; relugolix y elagolix orales): suprimen sin flare, en horas a días.
• GnRH pulsátil con bomba: induce ovulación en mujeres con hipogonadismo hipotalámico. Es la demostración clínica más elegante de que el patrón importa.

En pediatría, la prueba de estímulo con GnRH o un agonista (leuprolida) se usa para confirmar pubertad precoz central. Un pico de LH mayor de 5 UI/L con ensayos sensibles es el punto de corte que más se utiliza, aunque varía según el laboratorio.

TRH: un tripéptido con dos blancos

La TRH es la molécula más pequeña del grupo: solo tres aminoácidos. Estimula la síntesis y secreción de TSH y también la glicosilación de la TSH, que determina su actividad biológica. Por eso en el hipotiroidismo central la TSH puede estar normal o incluso levemente elevada, pero ser biológicamente inactiva. Un TSH «normal» con T4 libre baja es hipotiroidismo central hasta que se demuestre lo contrario.

La TRH estimula además a los lactotropos. En el hipotiroidismo primario severo, la TRH elevada produce hiperprolactinemia (moderada, con frecuencia de 25 a 100 ng/mL) e hiperplasia de tirotropos que agranda la silla turca. Ese paciente puede llegar con amenorrea, galactorrea y una «masa hipofisaria» en la resonancia. Si se le opera sin medir TSH, se comete un error grave: la hiperplasia regresa con levotiroxina.

La prueba de estímulo con TRH ya casi no se usa en adultos, porque los ensayos actuales de TSH y T4 libre resuelven la mayoría de dudas y porque la TRH sintética dejó de comercializarse en muchos países.

CRH: el eje del estrés y su socia, la vasopresina

La CRH se produce en el núcleo paraventricular y actúa sobre los receptores CRH-R1 del corticotropo. La vasopresina, liberada por las mismas neuronas parvocelulares en situaciones de estrés, potencia mucho el efecto. El eje tiene un ritmo circadiano marcado: el cortisol es máximo al despertar y mínimo cerca de la medianoche. Toda la interpretación de un cortisol aislado depende de la hora en que se tomó la muestra.

Tres escenarios clínicos dependen de este eje:

• Supresión por glucocorticoides exógenos. Dosis suprafisiológicas por más de 3 a 4 semanas suprimen la CRH y la ACTH. Es la causa más frecuente de insuficiencia suprarrenal en la práctica diaria. El paciente que dejó la prednisona de golpe y llega con hipotensión e hiponatremia está en riesgo de crisis.
• Test de CRH en el síndrome de Cushing ACTH dependiente. Se administra CRH 1 µg/kg IV (o 100 µg). Un aumento de ACTH mayor de 35 % (promedio de 15 y 30 minutos) o de cortisol mayor de 20 % (promedio de 30 y 45 minutos) sugiere enfermedad de Cushing (origen hipofisario); los tumores ectópicos suelen no responder.
• Cateterismo de senos petrosos inferiores. Un gradiente central/periférico de ACTH de 2 o más en basal, o de 3 o más tras CRH (o desmopresina), confirma origen hipofisario.

Donde la CRH no está disponible, como en buena parte de Latinoamérica, la desmopresina (10 µg IV) se usa como estímulo alternativo, aprovechando que muchos adenomas corticotropos expresan receptores V2 y V3.

GHRH: la que menos se ve y más se extraña

La GHRH se produce en el núcleo arcuato. La GH se libera en pulsos, la mayoría durante el sueño de ondas lentas, bajo un equilibrio entre GHRH (que estimula), somatostatina (que frena) y grelina (que estimula a través de su propio receptor, el GHS-R). Este equilibrio es el tema de mañana, así que aquí solo lo dejamos planteado.

Tres datos de utilidad clínica:

• Un GH basal aislado no sirve para diagnosticar deficiencia: puede ser indetectable entre pulsos en una persona sana. Se necesita prueba de estímulo o, en algunos contextos, IGF-1.
• La acromegalia por secreción ectópica de GHRH (tumores neuroendocrinos de páncreas o pulmón) es rara, menos del 1 % de los casos, pero se sospecha cuando hay hiperplasia hipofisaria en vez de adenoma.
• La tesamorelina, un análogo de GHRH, está aprobada para reducir la grasa visceral en personas con VIH y lipodistrofia.

La prueba combinada GHRH-arginina era una de las mejores para diagnosticar deficiencia de GH en adultos, pero la GHRH dejó de fabricarse. Hoy las alternativas son la hipoglucemia insulínica (el estándar, con riesgos), el test de glucagón y el de macimorelina, este último con disponibilidad limitada.

Del laboratorio al paciente: cómo se traduce todo esto

Patrón de lesión hipotalámica o del tallo frente a lesión hipofisaria

Hallazgo	Lesión hipotalámica o del tallo	Adenoma hipofisario
Hormonas tróficas (LH, FSH, TSH, ACTH, GH)	Bajas o inapropiadamente normales	Bajas o inapropiadamente normales
Prolactina	Elevada por pérdida del freno dopaminérgico, en general menos de 100 ng/mL	Normal, o muy elevada si es prolactinoma
Diabetes insípida (deficiencia de AVP)	Frecuente	Rara antes de cirugía
Alteraciones de sed, apetito, temperatura, sueño	Posibles	Ausentes
Respuesta a la hormona liberadora exógena	Puede estar preservada	Disminuida o ausente

Pruebas dinámicas derivadas de las neurohormonas

Prueba	Dosis	Punto de corte	Comentario
Glucagón para GH (adultos)	1 mg IM (1,5 mg si pesa más de 90 kg); muestras de GH durante 240 min	Deficiencia si GH pico de 3 µg/L o menos con IMC menor de 25; de 3 o de 1 µg/L con IMC 25-30 según probabilidad pretest; de 1 µg/L o menos con IMC mayor de 30	AACE 2019; útil donde no hay otras pruebas
Hipoglucemia insulínica	Insulina regular 0,05-0,15 U/kg IV	GH pico de 5 µg/L o menos con glucosa menor de 40 mg/dL	Contraindicada en cardiopatía isquémica y epilepsia
Macimorelina	0,5 mg/kg vía oral	GH pico de 2,8 µg/L o menos	Disponibilidad limitada
CRH en Cushing ACTH dependiente	1 µg/kg IV (o 100 µg)	Aumento de ACTH mayor de 35 % o de cortisol mayor de 20 %	Respuesta sugiere origen hipofisario
Desmopresina en Cushing	10 µg IV	Respuesta de ACTH y cortisol similar	Alternativa donde no hay CRH
Agonista de GnRH en pubertad precoz	Leuprolida según protocolo local	LH pico mayor de 5 UI/L	Confirma activación central

Lo que cambia en el manejo

Cuando se confirma deficiencia de varias hormonas por lesión hipotalámica o hipofisaria, la guía de la Endocrine Society de 2016 sobre hipopituitarismo da pautas que conviene tener claras:

• Eje corticotropo: cortisol matutino menor de 3 µg/dL indica insuficiencia suprarrenal; mayor de 15 µg/dL prácticamente la descarta. Entre esos valores se necesita prueba de estímulo. El reemplazo usual es hidrocortisona 15 a 20 mg al día divididos en 2 o 3 tomas, con la mayor dosis al despertar. Donde no hay hidrocortisona oral, la prednisona 3 a 5 mg al día es una alternativa.
• Eje tirotropo: en hipotiroidismo central, la TSH no sirve para titular la levotiroxina. Se ajusta con la T4 libre, buscando la mitad superior del rango normal.
• Orden de reemplazo: si hay deficiencia de ACTH y TSH, primero glucocorticoide y después levotiroxina. Dar levotiroxina sola acelera el metabolismo del cortisol que queda y puede precipitar una crisis suprarrenal.

Cifras que se usan de verdad

Dato	Valor
Frecuencia de pulsos de GnRH	Cada 60-120 minutos
Supresión del eje con agonista de GnRH	2-4 semanas tras flare inicial
Cortisol a las 8 a. m. que indica insuficiencia suprarrenal	Menor de 3 µg/dL
Cortisol a las 8 a. m. que prácticamente la descarta	Mayor de 15 µg/dL
Hidrocortisona de reemplazo	15-20 mg/día en 2-3 tomas
Test de CRH positivo para origen hipofisario	ACTH mayor de 35 % o cortisol mayor de 20 %
Gradiente petroso/periférico de ACTH	2 o más basal; 3 o más con estímulo
Test de glucagón (IMC menor de 25)	GH pico de 3 µg/L o menos = deficiencia
Test de glucagón (IMC mayor de 30)	GH pico de 1 µg/L o menos = deficiencia

Perlas y errores frecuentes

• Error: interpretar una LH y FSH «normales» como eje sano en una mujer con amenorrea y estradiol bajo. Las gonadotropinas deberían estar altas; si no lo están, el problema es central.
• Error: operar una «masa hipofisaria» sin medir TSH. El hipotiroidismo primario severo puede producir hiperplasia que regresa con levotiroxina.
• Perla: pregunta por el olfato en todo paciente con hipogonadismo hipogonadotrópico. La anosmia orienta a Kallmann y cambia el consejo genético.
• Perla: la hiperprolactinemia de un paciente con lesión del tallo rara vez pasa de 100 ng/mL. Una prolactina de 500 ng/mL con un macroadenoma es prolactinoma, y el tratamiento inicial es médico, con cabergolina.
• Error: medir GH basal para descartar deficiencia. Un valor bajo aislado no significa nada; uno alto aislado tampoco confirma acromegalia. Para acromegalia se usa IGF-1 y, si es necesario, supresión con glucosa.
• Perla: en un paciente de zona endémica de tuberculosis con meningitis previa y polidipsia, piensa en lesión hipotalámica. Mide sodio, osmolaridad plasmática y urinaria, y cortisol matutino.
• Error: suspender la prednisona de forma brusca después de varias semanas. Diseña siempre un esquema de retiro y advierte al paciente sobre síntomas de insuficiencia suprarrenal en situaciones de estrés.

Qué dice la guía

• Endocrine Society 2016, hipopituitarismo en adultos. Define los cortes de cortisol matutino (menor de 3 y mayor de 15 µg/dL), recomienda titular levotiroxina con T4 libre en hipotiroidismo central e iniciar glucocorticoide antes que levotiroxina.
• AACE 2019, deficiencia de GH en adultos. Propone el test de glucagón con cortes ajustados por IMC como alternativa validada a la hipoglucemia insulínica, y la macimorelina con corte de 2,8 µg/L.
• Pituitary Society 2021, consenso sobre enfermedad de Cushing. Reconoce el test de CRH y el de desmopresina como herramientas para distinguir origen hipofisario de ectópico, y el cateterismo de senos petrosos como estándar cuando la imagen no es concluyente.
• Consenso europeo 2015, hipogonadismo hipogonadotrópico congénito. Detalla la evaluación del olfato, la genética y el tratamiento con gonadotropinas o GnRH pulsátil para inducir fertilidad.

Continúa el programa

Este tema forma parte del Programa de Endocrinología, un temario diario de tres años. Mañana, sábado 3 de octubre, cerramos el circuito con la otra cara del hipotálamo: la somatostatina y la dopamina como inhibidores tónicos de la GH y la prolactina. Es el tema que explica por qué la cabergolina y los análogos de somatostatina funcionan.

Referencias

1. Fleseriu M, Hashim IA, Karavitaki N, Melmed S, Murad MH, Salvatori R, et al. Hormonal replacement in hypopituitarism in adults: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):3888-921.
2. Yuen KCJ, Biller BMK, Radovick S, Carmichael JD, Jasim S, Pantalone KM, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology guidelines for management of growth hormone deficiency in adults and patients transitioning from pediatric to adult care. Endocr Pract. 2019;25(11):1191-232.
3. Fleseriu M, Auchus R, Bancos I, Ben-Shlomo A, Bertherat J, Biermasz NR, et al. Consensus on diagnosis and management of Cushing’s disease: a guideline update. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9(12):847-75.
4. Boehm U, Bouloux PM, Dattani MT, de Roux N, Dodé C, Dunkel L, et al. Expert consensus document: European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism, pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2015;11(9):547-64.
5. Gordon CM, Ackerman KE, Berga SL, Kaplan JR, Mastorakos G, Misra M, et al. Functional hypothalamic amenorrhea: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(5):1413-39.

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