Resistencia hepática a la insulina: gluconeogénesis y lipogénesis | Medicina Cardiometabólica · Día 3

Programa de Medicina Cardiometabólica · R1 · Día 3 de 1 095 · Bloque: Fisiopatología: resistencia a la insulina

Hay una paradoja que explica buena parte de lo que vemos en el consultorio cardiometabólico: el hígado del paciente con resistencia a la insulina sigue produciendo glucosa como si no hubiera insulina, pero sigue fabricando grasa como si hubiera de sobra. Glucosa en ayunas alta, triglicéridos altos, HDL bajo, hígado graso. Cuatro hallazgos de laboratorio e imagen con un mismo origen.

Ayer vimos las dos vías de señalización de la insulina. Hoy las ponemos a trabajar en el órgano donde su desacople tiene más consecuencias.

Lo esencial

• La glucosa en ayunas refleja sobre todo la producción hepática de glucosa. Cuando sube, es porque la insulina ya no frena bien la gluconeogénesis y la glucogenólisis del hígado.
• En la resistencia hepática a la insulina, la vía que frena la producción de glucosa falla, pero la que activa la lipogénesis de novo sigue funcionando. Es la llamada resistencia «selectiva» a la insulina.
• En personas con hígado graso, alrededor de un 59 % de los triglicéridos hepáticos viene de ácidos grasos liberados por el tejido adiposo, un 26 % de la lipogénesis de novo y un 15 % de la dieta. La grasa del hígado no viene sobre todo de la grasa que se come.
• Hígado graso, triglicéridos altos y glucosa en ayunas alterada son expresiones del mismo proceso. Un paciente con estos tres datos tiene que ser evaluado para fibrosis hepática con FIB-4.
• FIB-4 menor de 1,3 descarta con razonable seguridad fibrosis avanzada; mayor de 2,67 la hace probable y obliga a elastografía o derivación.
• El tratamiento que más reduce la grasa hepática es la pérdida de peso: un 5 % reduce la esteatosis, un 7 a 10 % mejora la inflamación y, en muchos casos, la fibrosis.

Qué hace la insulina en el hígado sano

Después de una comida, la insulina llega al hígado a través de la vena porta, en concentraciones dos a tres veces mayores que las de la circulación periférica. Ahí tiene tres tareas:

• Frenar la producción de glucosa. Inhibe la glucogenólisis y la gluconeogénesis. Lo hace de forma directa, mediante Akt, que fosforila al factor de transcripción FOXO1 y lo saca del núcleo, con lo que bajan la fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK) y la glucosa-6-fosfatasa. Y lo hace de forma indirecta, al frenar la lipólisis del tejido adiposo y reducir la llegada de glicerol y ácidos grasos al hígado.
• Almacenar glucosa como glucógeno. Activa la glucógeno sintasa.
• Activar la lipogénesis. Mediante la vía mTORC1 activa SREBP-1c, el factor de transcripción que enciende las enzimas que convierten carbohidratos en ácidos grasos (acetil-CoA carboxilasa, sintasa de ácidos grasos).

En ayunas, cuando la insulina baja y el glucágon sube, el hígado hace lo contrario: libera glucosa y oxida grasa. La glucemia en ayunas de una persona sana se mantiene gracias a ese balance fino.

Qué pasa cuando aparece la resistencia

La paradoja de la resistencia selectiva

En 2008, Brown y Goldstein plantearon la pregunta que ordena este tema: si el hígado es resistente a la insulina, ¿por qué sigue produciendo grasa? La respuesta que hoy aceptamos combina varios mecanismos:

• La vía que frena la gluconeogénesis (Akt-FOXO1) se altera precozmente.
• La lipogénesis de novo se mantiene activa por la hiperinsulinemia compensadora, que «empuja» la vía de SREBP-1c a pesar de la resistencia, y por señales que no dependen de la insulina: la carga de carbohidratos y sobre todo de fructosa activa el factor ChREBP, que enciende las mismas enzimas lipogénicas.
• El exceso de sustrato llega al hígado de todas formas. El tejido adiposo resistente a la insulina no frena su lipólisis, y los ácidos grasos libres llegan en exceso por la porta. Esos ácidos grasos se reesterifican como triglicéridos en el hígado, sin necesidad de ninguna señal de insulina.

El papel del tejido adiposo

Hay un detalle que cambió la forma de entender este proceso. El grupo de Shulman mostró que buena parte del aumento de la producción hepática de glucosa no depende de la señalización de la insulina dentro del hepatocito, sino de lo que ocurre en el tejido adiposo. Cuando la insulina no frena la lipólisis, llegan al hígado glicerol (sustrato directo para la gluconeogénesis) y ácidos grasos cuya oxidación produce acetil-CoA, que a su vez activa la piruvato carboxilasa, la primera enzima de la gluconeogénesis. El resultado es más glucosa nueva aunque la señal intrahepatocitaria esté conservada.

Por eso el tejido adiposo visceral, que drena directamente a la porta, tiene tanto peso en la fisiopatología. Es el tema del bloque que empieza el 19 de octubre.

Los lípidos que «apagan» la insulina dentro del hepatocito

Cuando el hígado acumula grasa, no todo queda como triglicérido inerte en gotas. Una parte se acumula como diacilgliceroles en la membrana. Esos diacilgliceroles activan la proteína cinasa C épsilon (PKCε), que fosforila al receptor de insulina y bloquea su actividad tirosina cinasa. Es el mecanismo celular que conecta directamente la esteatosis con la resistencia hepática a la insulina. Las ceramidas, la inflamación de bajo grado (citocinas que activan JNK e IKKβ) y el estrés del retículo endoplásmico completan el cuadro.

De dónde sale la grasa del hígado

El estudio de Donnelly y colaboradores en 2005, con trazadores isotópicos en pacientes con hígado graso, dio las cifras que hoy se citan en todas las revisiones:

Origen de los triglicéridos hepáticos (ayuno)	Proporción aproximada
Ácidos grasos no esterificados liberados por el tejido adiposo	59 %
Lipogénesis de novo (carbohidratos convertidos en grasa)	26 %
Grasa de la dieta (quilomicrones remanentes)	15 %

En personas sin hígado graso, la lipogénesis de novo aporta mucho menos, alrededor del 5 %. El mensaje clínico es directo: el problema no es solo la grasa que el paciente come. Un exceso de carbohidratos refinados, de bebidas azucaradas y de fructosa alimenta la lipogénesis de novo, y un tejido adiposo resistente inunda el hígado de ácidos grasos.

Qué hace el hígado con la grasa que le sobra

Tiene tres salidas: oxidarla (que en exceso genera estrés oxidativo), almacenarla (esteatosis) o exportarla como VLDL. Esta última explica la dislipidemia aterogénica de la resistencia a la insulina:

• Más VLDL grandes y ricas en triglicéridos: hipertrigliceridemia.
• El intercambio de triglicéridos y colesterol entre VLDL, LDL y HDL, mediado por la CETP, produce LDL pequeñas y densas (más aterogénicas) y HDL pobres en colesterol que se depuran rápido: HDL bajo.
• El colesterol no HDL y la apolipoproteína B suben aunque el LDL calculado parezca «normal».

Del laboratorio a la sala: cómo se ve la resistencia hepática

La glucosa en ayunas

La glucosa en ayunas depende sobre todo de la producción hepática de glucosa; la glucosa poscarga, del músculo. Por eso la glucemia en ayunas alterada (100 a 125 mg/dL) y la intolerancia a la glucosa (140 a 199 mg/dL a las 2 horas de una carga de 75 g) son fenotipos con predominio distinto: hepático en la primera, muscular en la segunda. Muchos pacientes tienen ambos.

HOMA-IR

Se calcula como glucosa en ayunas (mg/dL) × insulina en ayunas (µU/mL) / 405. Refleja sobre todo la resistencia hepática, porque en ayunas la insulina regula principalmente la producción de glucosa del hígado. Es útil en investigación y en estudios poblacionales. En la consulta individual tiene problemas: los ensayos de insulina no están bien estandarizados, los puntos de corte varían entre poblaciones (en general entre 2,5 y 3 en adultos) y no cambia la conducta. Si el paciente tiene obesidad abdominal, triglicéridos altos y glucosa en ayunas alterada, ya sabes que es resistente a la insulina sin necesidad de pedir insulina.

Marcadores indirectos que sí usas a diario

Marcador	Punto de corte orientativo	Qué sugiere
Glucosa en ayunas	100-125 mg/dL	Resistencia hepática; prediabetes
Triglicéridos	≥150 mg/dL	Sobreproducción hepática de VLDL
Cociente triglicéridos/HDL	Mayor de 3 a 3,5 (en mg/dL), según población	Resistencia a la insulina y LDL pequeñas
ALT	Por encima del límite superior de referencia del laboratorio	Posible MASLD; nunca descarta enfermedad si es normal
Esteatosis en ecografía	Presente	MASLD si hay al menos un factor cardiometabólico
Circunferencia de cintura	≥94 cm varones, ≥90 cm mujeres (cortes usados en Latinoamérica)	Adiposidad visceral

La traducción clínica: MASLD

En 2023, un consenso multisociedad cambió la nomenclatura. El antiguo hígado graso no alcohólico (NAFLD) pasó a llamarse enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD), y la esteatohepatitis no alcohólica, MASH. El cambio no es solo de nombre: para diagnosticar MASLD hace falta esteatosis más al menos uno de cinco criterios cardiometabólicos (sobrepeso u obesidad o cintura aumentada; glucosa alterada o diabetes o tratamiento; presión arterial elevada o tratamiento; triglicéridos elevados o tratamiento; HDL bajo o tratamiento). Es decir, la resistencia a la insulina pasó a ser parte de la definición.

La prevalencia mundial ronda el 30 % de los adultos, y Latinoamérica tiene una de las más altas, cercana al 44 % en el metaanálisis de Younossi de 2023. En la práctica, uno de cada tres adultos que ves en consulta externa tiene grasa en el hígado.

El tamizaje de fibrosis: lo que sí cambia el pronóstico

Lo que define el pronóstico del paciente con MASLD es la fibrosis, no la cantidad de grasa ni las transaminasas. Y lo que más mata a estos pacientes no es el hígado sino el corazón: la enfermedad cardiovascular es la primera causa de muerte en MASLD sin fibrosis avanzada.

La guía conjunta EASL-EASD-EASO de 2024 propone un algoritmo escalonado que funciona bien con recursos limitados:

• Paso 1. FIB-4 en toda persona con diabetes tipo 2, obesidad con al menos otro factor metabólico, o enzimas hepáticas elevadas. Fórmula: edad × AST / (plaquetas [10⁹/L] × √ALT).
• FIB-4 menor de 1,3: riesgo bajo de fibrosis avanzada. Manejo en primer nivel y repetir en 1 a 3 años.
• FIB-4 de 1,3 o más: segundo paso con elastografía transitoria. Una rigidez hepática menor de 8 kPa descarta fibrosis avanzada; entre 8 y 12 kPa es zona gris; mayor de 12 kPa sugiere fibrosis avanzada y requiere evaluación especializada.
• En mayores de 65 años el FIB-4 tiene más falsos positivos; algunos expertos usan un corte inferior de 2,0 en este grupo.

En buena parte del Perú la elastografía no está disponible fuera de Lima y algunas capitales. Un FIB-4 mayor de 2,67 en un paciente sin acceso a elastografía es motivo suficiente para derivar a gastroenterología o hepatología.

Tratamiento: atacar el mecanismo

Pérdida de peso

Es lo que más funciona y el estándar contra el que se compara todo lo demás.

Pérdida de peso	Efecto esperado sobre el hígado
5 %	Reducción de la esteatosis
7-10 %	Mejoría de la esteatohepatitis (inflamación y balonización)
Más de 10 %	Regresión de la fibrosis en una proporción importante de pacientes

Dentro de la dieta, lo que más impacto tiene sobre la lipogénesis de novo es reducir azúcares añadidos, bebidas azucaradas y fructosa industrial, más que la grasa total. El patrón mediterráneo es el que tiene más evidencia. El alcohol, aun en cantidades moderadas, empeora la evolución; en MASLD con fibrosis significativa, lo prudente es la abstinencia.

Fármacos con efecto sobre el hígado

Fármaco	Dosis	Lugar en el tratamiento
Pioglitazona	30-45 mg/día	Mejora la esteatohepatitis en ensayos con biopsia, incluso sin diabetes. Vigilar edema, peso y riesgo de fractura; evitar en insuficiencia cardiaca
Semaglutida	2,4 mg semanal subcutánea	La FDA la aprobó en agosto de 2025 para MASH con fibrosis moderada a avanzada (F2-F3) sin cirrosis, tras el ensayo ESSENCE
Resmetirom	80 mg/día si pesa menos de 100 kg; 100 mg/día si pesa 100 kg o más	Agonista selectivo del receptor beta de hormona tiroidea. Aprobado para MASH F2-F3. Disponibilidad muy limitada en Latinoamérica
Metformina	850-1000 mg dos veces al día	Reduce la producción hepática de glucosa, pero no mejora la histología hepática. No se usa como tratamiento del hígado
Inhibidores de SGLT2	Dosis habituales	Mejoran el pronóstico cardiorrenal; el efecto histológico es modesto

En el paciente con diabetes tipo 2 y MASLD, la elección práctica es un agonista de GLP-1 o pioglitazona, que tratan la glucosa y el hígado a la vez. La metformina se puede mantener por su efecto glucémico, pero sabiendo que no cambia la histología.

Cifras y dosis que se usan de verdad

Dato	Valor	Para qué sirve
Origen de la grasa hepática en MASLD	59 % tejido adiposo, 26 % lipogénesis de novo, 15 % dieta	Explicar por qué importa el azúcar y no solo la grasa
Glucosa en ayunas alterada	100-125 mg/dL	Marcador de resistencia hepática
HOMA-IR	Glucosa × insulina / 405; corte poblacional 2,5-3	Investigación; poco útil para decidir
FIB-4 bajo riesgo	Menor de 1,3 (menor de 2,0 en mayores de 65)	Seguir en primer nivel
FIB-4 alto riesgo	Mayor de 2,67	Elastografía o derivación
Elastografía	Menor de 8 kPa descarta; mayor de 12 kPa sugiere fibrosis avanzada	Estratificar
Pérdida de peso	5 %, 7-10 %, más de 10 %	Esteatosis, esteatohepatitis, fibrosis
Pioglitazona	30-45 mg/día	MASH con o sin diabetes
Resmetirom	80 o 100 mg/día según peso	MASH F2-F3
Semaglutida	2,4 mg semanal	MASH F2-F3; obesidad

Perlas y errores frecuentes

• Error: descartar hígado graso porque las transaminasas son normales. Una proporción importante de pacientes con MASLD, incluso con fibrosis, tiene ALT normal.
• Error: pedir HOMA-IR para «confirmar» resistencia a la insulina en un paciente con obesidad central, triglicéridos de 250 mg/dL y glucosa de 110 mg/dL. El diagnóstico ya está hecho.
• Perla: la combinación de triglicéridos altos y HDL bajo en un paciente con LDL «normal» es la firma de la resistencia hepática a la insulina. Pide colesterol no HDL o apoB para no subestimar el riesgo.
• Perla: si un paciente con diabetes tiene ecografía con esteatosis y nadie calculó el FIB-4, calcúlalo tú. Solo necesitas edad, AST, ALT y plaquetas, que casi siempre ya están en la historia.
• Error: recomendar «dieta sin grasa» como tratamiento del hígado graso. La lipogénesis de novo se alimenta de carbohidratos; las bebidas azucaradas, los jugos y los postres pesan más que el aceite de oliva.
• Perla: el paciente con MASLD muere más por infarto que por cirrosis. Su evaluación cardiovascular es tan importante como la hepática.
• Perla para el contexto peruano: en la sierra y la selva, antes de atribuir una hepatopatía a MASLD, descarta hepatitis B (zonas endémicas como la Amazonía), consumo de alcohol y fármacos hepatotóxicos, incluidos los antituberculosos.

Qué dice la guía

• Consenso multisociedad de nomenclatura (2023). Reemplaza NAFLD por MASLD y exige al menos un criterio cardiometabólico para el diagnóstico.
• Guía EASL-EASD-EASO (2024). Tamizaje de fibrosis con FIB-4 y elastografía en grupos de riesgo, pérdida de peso como base del tratamiento, y considera resmetirom en MASH no cirrótica con fibrosis significativa donde esté aprobado.
• FDA (agosto de 2025). Aprobación acelerada de semaglutida 2,4 mg para MASH con fibrosis moderada a avanzada sin cirrosis, junto con dieta y ejercicio.

Continúa el programa

Este tema es parte del Programa de Medicina Cardiometabólica. El día anterior trabajamos las vías de señalización de la insulina: PI3K-Akt frente a MAP-cinasas, que hoy vimos desacoplarse en el hígado. Mañana, domingo 4 de octubre, pasamos al otro gran actor: la resistencia a la insulina en el músculo esquelético y la captación defectuosa de glucosa, que es donde se decide la glucemia después de comer.

Referencias

1. Donnelly KL, Smith CI, Schwarzenberg SJ, Jessurun J, Boldt MD, Parks EJ. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Invest. 2005;115(5):1343-51. Disponible en: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1087181/
2. Brown MS, Goldstein JL. Selective versus total insulin resistance: a pathogenic paradox. Cell Metab. 2008;7(2):95-6.
3. Petersen MC, Shulman GI. Mechanisms of insulin action and insulin resistance. Physiol Rev. 2018;98(4):2133-223.
4. Rinella ME, Lazarus JV, Ratziu V, Francque SM, Sanyal AJ, Kanwal F, et al. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. Hepatology. 2023;78(6):1966-86.
5. European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD). J Hepatol. 2024;81(3):492-542. doi:10.1016/j.jhep.2024.04.031
6. Younossi ZM, Golabi P, Paik JM, Henry A, Van Dongen C, Henry L. The global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a systematic review. Hepatology. 2023;77(4):1335-47.

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