Somatostatina y dopamina: los frenos de GH y prolactina | Endocrinología · Día 3

Programa de Endocrinología · R1 · Día 3 de 1 095 · Bloque: Fisiología endocrina y ejes hormonales

La prolactina es la única hormona de la hipófisis anterior que sube cuando se corta el tallo. Ese dato de fisiología, que parece de examen, explica por qué un adenoma no funcionante grande puede llegar con prolactina de 60 ng/mL, por qué la metoclopramida produce galactorrea y por qué la cabergolina encoge un prolactinoma. La otra mitad del tema, la somatostatina, está detrás de uno de los fármacos más versátiles del hospital: el octreotide, que usamos en acromegalia, en hemorragia variceal y en la hipoglucemia por sulfonilureas.

Ayer vimos las neurohormonas que estimulan la hipófisis. Hoy toca el freno.

Lo esencial

• La dopamina del hipotálamo inhibe de forma tónica la secreción de prolactina a través de receptores D2 en los lactotropos. Cualquier cosa que interrumpa ese freno (fármacos antagonistas D2, compresión del tallo, sección quirúrgica) sube la prolactina.
• La somatostatina inhibe la secreción de GH y, en menor grado, de TSH, actuando sobre los receptores SST2 y SST5. También frena la insulina, el glucágon y gran parte de las secreciones digestivas.
• En hiperprolactinemia, el valor orienta la causa: por encima de 250 ng/mL casi siempre es prolactinoma; por fármacos suele estar entre 25 y 100 ng/mL, aunque risperidona, metoclopramida y fenotiazinas pueden pasar de 200; por efecto tallo rara vez supera 100 ng/mL.
• La cabergolina, agonista D2, es el tratamiento de primera línea del prolactinoma. Dosis inicial de 0,25 a 0,5 mg una o dos veces por semana.
• Los análogos de somatostatina (octreotide, lanreotide) son la base del tratamiento médico de la acromegalia y tienen usos fuera de la endocrinología que todo residente debe manejar: hemorragia variceal e hipoglucemia por sulfonilureas.
• Antes de pedir una resonancia por prolactina alta, descarta embarazo, fármacos, hipotiroidismo, enfermedad renal crónica y macroprolactina.

Fisiología: dos frenos con lógica distinta

Dopamina y prolactina

Las neuronas dopaminérgicas tuberoinfundibulares, ubicadas en el núcleo arcuato del hipotálamo, liberan dopamina en la eminencia media. Por el sistema porta hipofisario llega a los lactotropos, donde se une a receptores D2. El D2 está acoplado a una proteína Gi: baja el AMPc, cierra canales de calcio y reduce tanto la síntesis como la liberación de prolactina.

Lo particular de este eje es que el control predominante es inhibitorio. Si se interrumpe la comunicación entre hipotálamo e hipófisis, la GH, la ACTH, la TSH, la LH y la FSH caen, pero la prolactina sube. Por eso, en un paciente con un macroadenoma y panhipopituitarismo, una prolactina moderadamente alta no significa necesariamente que el tumor sea un prolactinoma.

La retroalimentación es de asa corta: la propia prolactina estimula a las neuronas tuberoinfundibulares para que liberen más dopamina. Otros factores modulan la secreción, entre ellos la TRH (que estimula la prolactina, y por eso el hipotiroidismo primario puede elevarla), los estrógenos, la succión del pezón, el estrés y el sueño.

Somatostatina y GH

La somatostatina se produce en el núcleo periventricular del hipotálamo y también en las células D de los islotes pancreáticos y del tubo digestivo. Hay cinco subtipos de receptor (SST1 a SST5), todos acoplados a Gi. En los somatotropos predominan SST2 y SST5, y ese detalle tiene traducción terapéutica: octreotide y lanreotide actúan sobre todo en SST2, mientras que pasireotide tiene mayor afinidad por SST5.

La secreción de GH es pulsátil y resulta del balance entre la GHRH (estimula), la somatostatina (inhibe) y la grelina (estimula). La IGF-1, producida sobre todo en el hígado en respuesta a la GH, cierra el circuito: inhibe la GH directamente en la hipófisis y estimula la liberación de somatostatina. Los pulsos de GH aparecen cuando el tono somatostatinérgico baja, en especial durante el sueño profundo.

La somatostatina también frena la TSH. Eso explica que algunos adenomas productores de TSH respondan a los análogos de somatostatina y que el tratamiento con estos fármacos pueda bajar discretamente la TSH.

Característica	Dopamina	Somatostatina
Origen hipotalámico	Núcleo arcuato (neuronas tuberoinfundibulares)	Núcleo periventricular
Hormona hipofisaria que frena	Prolactina (también algo de TSH)	GH y TSH
Receptor principal	D2	SST2 y SST5
Efecto de cortar el tallo	Prolactina sube	GH no sube; cae por falta de GHRH
Retroalimentación	La prolactina estimula la dopamina	La IGF-1 estimula la somatostatina
Fármacos agonistas	Cabergolina, bromocriptina	Octreotide, lanreotide, pasireotide
Fármacos que bloquean el freno	Antipsicóticos, metoclopramida, domperidona	No hay de uso clínico

Aplicación 1: la hiperprolactinemia en la práctica

Primero, confirma que es real

Una sola prolactina elevada, tomada sin estrés excesivo de venopunción, es suficiente para el diagnóstico según la guía de la Endocrine Society de 2011. No hace falta repetir con muestras seriadas si el valor es claro. Pero antes de buscar un tumor, hay que descartar:

• Embarazo y lactancia. Pide prueba de embarazo en toda mujer en edad fértil.
• Fármacos. Es la causa más frecuente de hiperprolactinemia no fisiológica.
• Hipotiroidismo primario. La TRH elevada estimula la prolactina. Pide TSH.
• Enfermedad renal crónica y cirrosis. Menor depuración de prolactina.
• Macroprolactina. Complejos de prolactina con inmunoglobulina G, biológicamente poco activos, que el laboratorio detecta como prolactina. Sospéchala cuando el valor es alto pero el paciente no tiene síntomas (sin galactorrea, sin alteración menstrual). Se descarta con precipitación con polietilenglicol.

Los fármacos que hay que preguntar

Grupo	Ejemplos	Comentario
Antipsicóticos	Risperidona, paliperidona, haloperidol, sulpirida, amisulprida, fenotiazinas	Los que más elevan; con risperidona puede pasar de 200 ng/mL. Aripiprazol y clozapina casi no la elevan
Procinéticos y antieméticos	Metoclopramida, domperidona	Muy frecuentes en nuestro medio. La domperidona no atraviesa la barrera hematoencefálica, pero la hipófisis está fuera de ella
Antidepresivos	ISRS, tricíclicos	Elevaciones leves
Otros	Verapamilo, opioides, metildopa, estrógenos	El verapamilo es el único antihipertensivo que la sube con frecuencia

Si el fármaco se puede suspender, retíralo por unos 3 días y repite la prolactina. Si es un antipsicótico, no lo suspendas por tu cuenta: coordina con psiquiatría. Las opciones son cambiar a un antipsicótico con menos efecto sobre la prolactina o agregar aripiprazol en dosis baja, que es un agonista parcial D2. Si no se puede cambiar y no está claro si hay un tumor, la resonancia hipofisaria resuelve la duda.

El valor orienta, la imagen confirma

Prolactina	Interpretación más probable
25-100 ng/mL	Fármacos, efecto tallo, hipotiroidismo, microprolactinoma, macroprolactina
100-250 ng/mL	Microprolactinoma; fármacos potentes (risperidona, metoclopramida)
Más de 250 ng/mL	Prolactinoma, casi siempre
Más de 500 ng/mL	Macroprolactinoma

Dos trampas diagnósticas:

• Efecto tallo. Un adenoma no funcionante, un craneofaringioma o una hipofisitis comprimen el tallo, cortan el freno dopaminérgico y elevan la prolactina, en general por debajo de 100 ng/mL. Si tratas ese tumor como prolactinoma con cabergolina, la prolactina baja pero el tumor sigue creciendo.
• Efecto gancho (hook). En macroadenomas grandes, la concentración de prolactina es tan alta que satura los anticuerpos del inmunoensayo y el resultado sale falsamente normal o apenas elevado. Ante un macroadenoma de más de 3 cm con prolactina «modesta», pide al laboratorio que repita la muestra diluida (habitualmente 1:100).

Tratamiento con agonistas dopaminérgicos

La cabergolina es el fármaco de elección por eficacia (normaliza la prolactina y reduce el tumor en la mayoría de los pacientes) y por tolerancia.

Fármaco	Dosis de inicio	Titulación	Notas
Cabergolina	0,25-0,5 mg una o dos veces por semana	Ajustar cada 4 a 8 semanas según prolactina	Primera línea. Mejor tolerada y más eficaz que bromocriptina
Bromocriptina	1,25 mg en la noche, con alimento	Hasta 2,5 mg dos o tres veces al día	Más náuseas e hipotensión ortostática. Experiencia más larga en embarazo

Efectos adversos que conviene advertir:

• Náuseas, mareo e hipotensión ortostática al inicio; se minimizan con dosis nocturnas y escalamiento lento.
• Trastornos del control de impulsos (juego patológico, compras compulsivas, hipersexualidad). El consenso de la Pituitary Society de 2023 insiste en preguntar por ellos antes de iniciar y en cada control, porque los pacientes rara vez los cuentan espontáneamente.
• Valvulopatía cardiaca. Se describió con las dosis altas usadas en Parkinson; con las dosis habituales del prolactinoma el riesgo es bajo. Se suele indicar ecocardiograma cuando la dosis se mantiene por encima de 2 mg por semana por tiempo prolongado.

En embarazo, la conducta habitual con microprolactinoma es suspender el agonista al confirmarlo. En macroprolactinoma se individualiza y se vigila el campo visual.

Aplicación 2: los análogos de somatostatina

Acromegalia

El tamizaje se hace con IGF-1, que integra la secreción de GH a lo largo del día. Un valor por encima del rango para edad y sexo en un paciente con rasgos clínicos orienta al diagnóstico. El consenso internacional de criterios de acromegalia publicado en 2024 considera que una IGF-1 mayor de 1,3 veces el límite superior normal para la edad confirma el diagnóstico en un paciente con rasgos típicos. Cuando el resultado es dudoso, se hace la prueba de supresión con 75 g de glucosa: en personas sanas la GH cae; en la acromegalia no. El punto de corte clásico es un nadir de GH menor de 1 µg/L, y con los ensayos ultrasensibles actuales el consenso propone puntos más bajos, alrededor de 0,4 µg/L.

El tratamiento de primera línea es la cirugía transesfenoidal. Cuando no hay curación o la cirugía no es posible, se usan los análogos de somatostatina de primera generación:

Fármaco	Presentación y dosis	Comentario
Octreotide subcutáneo	50-100 µg cada 8 horas	Útil para probar tolerancia; poco práctico a largo plazo
Octreotide LAR	20 mg intramuscular cada 4 semanas; rango 10-40 mg	Ajustar según IGF-1 a los 3 meses
Lanreotide autogel	60-120 mg subcutáneo profundo cada 4 semanas	Puede espaciarse en pacientes bien controlados
Pasireotide LAR	40-60 mg cada 4 semanas	Segunda línea. Hiperglucemia frecuente, a veces importante

Los agonistas dopaminérgicos también tienen lugar en la acromegalia: la cabergolina se considera en pacientes con elevación leve de IGF-1 o como complemento de un análogo de somatostatina, según la actualización de la Pituitary Society de 2021. Y el pegvisomant, antagonista del receptor de GH, se reserva para los que no responden.

Efectos adversos de los análogos de somatostatina: diarrea, dolor abdominal y esteatorrea al inicio; litiasis biliar (por inhibición de la colecistoquinina y de la contracción vesicular); bradicardia; alteraciones de la glucosa. El octreotide y el lanreotide pueden empeorar o mejorar la glucemia (frenan la GH, pero también la insulina); el pasireotide casi siempre la empeora.

Fuera de la endocrinología

Aquí está la utilidad diaria del tema para cualquier internista o emergenciólogo:

• Hemorragia por várices esofágicas. La somatostatina y sus análogos reducen el flujo esplácnico y la presión portal. El consenso Baveno VII recomienda iniciar un vasoactivo apenas se sospecha la hemorragia variceal, antes de la endoscopia, y mantenerlo de 2 a 5 días. Octreotide: bolo de 50 µg IV seguido de infusión de 50 µg por hora. Terlipresina es la alternativa.
• Hipoglucemia por sulfonilureas. La glucosa IV corrige la hipoglucemia, pero estimula más secreción de insulina en una célula beta ya «abierta» por la sulfonilurea, y el paciente vuelve a caer. El octreotide frena esa secreción. Dosis habitual: 50 a 100 µg subcutáneo cada 6 a 12 horas, según evolución. Es especialmente útil con glibenclamida, de vida media larga y todavía muy usada en el primer nivel en Perú, y en pacientes con enfermedad renal.
• Tumores neuroendocrinos con síndrome carcinoide. Control de diarrea y rubor; también para prevenir la crisis carcinoide perioperatoria.

Cifras y dosis que se usan de verdad

Situación	Cifra o dosis	Para qué sirve
Prolactina por fármacos	En general 25-100 ng/mL; puede pasar de 200 con risperidona o metoclopramida	No confundir con prolactinoma
Prolactina por efecto tallo	Rara vez más de 100 ng/mL	Sospechar adenoma no funcionante
Prolactina sugestiva de prolactinoma	Más de 250 ng/mL	Pedir resonancia hipofisaria
Retiro de fármaco antes de repetir	Unos 3 días	Confirmar causa farmacológica
Dilución por efecto gancho	1:100	Macroadenoma con prolactina «normal»
Cabergolina inicial	0,25-0,5 mg una o dos veces por semana	Prolactinoma
Bromocriptina inicial	1,25 mg en la noche	Alternativa; embarazo
IGF-1 diagnóstica	Más de 1,3 veces el límite superior para la edad	Confirma acromegalia con clínica típica
Nadir de GH en PTOG	Menor de 1 µg/L clásico; alrededor de 0,4 µg/L con ensayos ultrasensibles	Descarta acromegalia
Octreotide en várices	50 µg IV en bolo + 50 µg/h por 2-5 días	Hemorragia variceal
Octreotide en hipoglucemia por sulfonilurea	50-100 µg SC cada 6-12 h	Evitar hipoglucemia recurrente

Perlas y errores frecuentes

• Error: pedir resonancia por prolactina de 45 ng/mL en una paciente que toma metoclopramida desde hace semanas por «gastritis». Suspende, repite y luego decide.
• Perla: la hipófisis está fuera de la barrera hematoencefálica. Por eso la domperidona, que «no pasa al cerebro», sí produce hiperprolactinemia.
• Error: diagnosticar prolactinoma sin pedir TSH. El hipotiroidismo primario puede elevar la prolactina e incluso agrandar la hipófisis por hiperplasia de tirotropos, que regresa con levotiroxina.
• Perla: en el paciente en UCI que recibe dopamina en infusión, la TSH puede estar suprimida. No interpretes ese valor como hipertiroidismo ni como hipotiroidismo central sin considerar el fármaco.
• Error: tratar la hipoglucemia por glibenclamida solo con dextrosa y dar el alta cuando la glucosa se normaliza. Puede volver horas después. Observa al menos 24 horas y considera octreotide.
• Perla: si un paciente con macroadenoma tiene una prolactina apenas elevada, pregúntate dos cosas: ¿es efecto tallo o es efecto gancho? La dilución lo resuelve.
• Perla: los análogos de somatostatina causan litiasis biliar en una proporción importante de pacientes en tratamiento prolongado. Pregunta por cólicos y no te sorprendas si la ecografía muestra barro biliar.

Qué dice la guía

• Pituitary Society, consenso internacional sobre adenomas secretores de prolactina (2023). Recomienda descartar causas farmacológicas, hipotiroidismo, enfermedad renal y macroprolactina antes de la resonancia; mantiene la cabergolina como primera línea para micro y macroprolactinomas; e insiste en vigilar trastornos del control de impulsos durante el tratamiento.
• Endocrine Society, guía de hiperprolactinemia (2011). Una sola medición elevada basta para el diagnóstico si se tomó sin estrés excesivo; recomienda suspender el fármaco sospechoso por 3 días cuando es seguro, o hacer resonancia si no se puede suspender.
• Consenso de criterios diagnósticos y de remisión de acromegalia (2024). IGF-1 mayor de 1,3 veces el límite superior normal confirma el diagnóstico en un paciente con rasgos típicos; la PTOG queda para casos dudosos con puntos de corte más bajos que los históricos.
• Baveno VII (2022). Inicio precoz de terlipresina, somatostatina u octreotide ante sospecha de hemorragia variceal, por 2 a 5 días, junto con endoscopia en las primeras 12 horas.

Continúa el programa

Este tema es parte del Programa de Endocrinología. El día anterior trabajamos las neurohormonas hipotalámicas GnRH, TRH, CRH y GHRH. Mañana, domingo 4 de octubre, pasamos a la hipófisis anterior: su origen embriológico en la bolsa de Rathke y las seis hormonas tróficas (GH, prolactina, TSH, ACTH, LH y FSH), con el orden en que se pierden cuando la glándula falla.

Referencias

1. Petersenn S, Fleseriu M, Casanueva FF, Giustina A, Biermasz N, Biller BMK, et al. Diagnosis and management of prolactin-secreting pituitary adenomas: a Pituitary Society international Consensus Statement. Nat Rev Endocrinol. 2023;19(12):722-40. doi:10.1038/s41574-023-00886-5
2. Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, et al. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(2):273-88.
3. Giustina A, Biermasz N, Casanueva FF, Fleseriu M, Mortini P, Strasburger C, et al. Consensus on criteria for acromegaly diagnosis and remission. Pituitary. 2024;27(1):7-22. doi:10.1007/s11102-023-01360-1
4. Fleseriu M, Biller BMK, Freda PU, Gadelha MR, Giustina A, Katznelson L, et al. A Pituitary Society update to acromegaly management guidelines. Pituitary. 2021;24(1):1-13.
5. de Franchis R, Bosch J, Garcia-Tsao G, Reiberger T, Ripoll C; Baveno VII Faculty. Baveno VII: renewing consensus in portal hypertension. J Hepatol. 2022;76(4):959-74.

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