Hipófisis anterior: embriología y hormonas GH, PRL, TSH, ACTH, LH y FSH | Endocrinología · Día 4

Programa de Endocrinología · R1 · Día 4 de 1 095 · Bloque: Fisiología endocrina y ejes hormonales

La hipófisis anterior pesa menos de un gramo y controla la tiroides, las suprarrenales, las gónadas, el crecimiento y la lactancia. Casi todo error en su evaluación viene de olvidar una sola idea: sus hormonas no se interpretan solas, sino junto a la hormona periférica que regulan. Una TSH «normal» puede ser un hipotiroidismo central grave, y un cortisol «bajo» a las cuatro de la tarde no significa nada.

Ayer vimos los frenos tónicos de la GH y la prolactina. Hoy recorremos la glándula completa: de dónde viene, qué células la forman, qué produce cada una y cómo eso se traduce en la clínica.

Lo esencial

• La adenohipófisis nace del ectodermo oral (bolsa de Rathke); la neurohipófisis, del diencéfalo. Son dos glándulas distintas pegadas, con irrigación e inervación diferentes.
• La hipófisis anterior recibe casi toda su sangre por el sistema porta hipotalámico-hipofisario, de baja presión. Por eso es tan vulnerable a la isquemia: síndrome de Sheehan y apoplejía.
• Seis hormonas, cinco tipos celulares y tres linajes: PIT1 (GH, PRL, TSH), TPIT (ACTH) y SF1 (LH y FSH). La OMS 2022 clasifica los tumores hipofisarios según ese linaje.
• En una lesión compresiva, la pérdida suele seguir el orden GH, gonadotropinas, TSH y al final ACTH. La prolactina tiende a subir por efecto de tallo.
• Antes de iniciar levotiroxina en un hipotiroidismo central, evalúa o cubre el eje adrenal. Dar tiroxina con una insuficiencia suprarrenal no tratada puede desencadenar una crisis.
• Reemplazo de base: hidrocortisona 15-20 mg al día y levotiroxina ajustada a la T4 libre en la mitad superior del rango, no a la TSH.

Embriología: dos glándulas en una silla

Hacia la cuarta semana de gestación, el techo de la cavidad oral primitiva (estomodeo) forma una evaginación que asciende hacia la base del cerebro: la bolsa de Rathke. Al mismo tiempo, el piso del diencéfalo desciende formando el infundíbulo. La bolsa pierde su conexión con la boca y se adosa por delante del infundíbulo. De la bolsa sale la adenohipófisis (pars distalis, pars intermedia y pars tuberalis); del infundíbulo, la neurohipófisis y el tallo.

Este origen tiene consecuencias clínicas concretas:

• Quiste de la hendidura de Rathke. Restos de la luz de la bolsa entre la pars distalis y la neurohipófisis. Hallazgo frecuente en resonancias pedidas por otra causa; casi siempre asintomático.
• Craneofaringioma. Se origina de restos epiteliales del conducto craneofaríngeo. Tiene dos picos de edad (niñez y adultez media) y suele debutar con cefalea, defecto visual, hipopituitarismo y diabetes insípida.
• Factores de transcripción del desarrollo. HESX1, PROP1 y POU1F1 (PIT1) dirigen la diferenciación. Sus mutaciones causan déficit combinado de hormonas hipofisarias; las de PROP1 son la causa genética más frecuente. En el niño con talla baja e hipotiroidismo central, piensa en ellas.

Irrigación: el sistema porta

Las arterias hipofisarias superiores forman un primer plexo capilar en la eminencia media, donde las neuronas hipotalámicas liberan sus hormonas (GHRH, CRH, TRH, GnRH, somatostatina y dopamina). Las venas porta largas descienden por el tallo y forman un segundo plexo en la adenohipófisis. La glándula anterior, entonces, no recibe sangre arterial directa en su mayor parte: la recibe de segunda mano y a baja presión.

Dos escenarios lo hacen visible:

• Síndrome de Sheehan. En el embarazo la hipófisis crece por hiperplasia de lactotropos y demanda más flujo. Una hemorragia posparto con hipotensión produce necrosis isquémica. Lo clásico es la puérpera que no puede amamantar (agalactia) y no recupera la menstruación; lo peligroso es que la insuficiencia suprarrenal o el hipotiroidismo se diagnostiquen años después, en una crisis desencadenada por una infección o una cirugía. En zonas del Perú donde la hemorragia posparto todavía es causa importante de morbilidad materna, pregunta siempre por partos con sangrado grave en la mujer con hiponatremia, hipoglucemia o astenia inexplicada.
• Apoplejía hipofisaria. Hemorragia o infarto de un adenoma, a veces el primer signo de que existía. Cefalea súbita intensa, alteración visual u oftalmoplejía y, sobre todo, insuficiencia suprarrenal aguda. La hidrocortisona se da antes de la resonancia.

El tallo también transporta la dopamina que frena a los lactotropos. Cualquier lesión que lo comprima o lo seccione (un macroadenoma no funcionante, un craneofaringioma, un traumatismo) libera ese freno y la prolactina sube. Es el efecto de tallo: la prolactina suele quedar por debajo de 100 ng/mL, mientras que en un macroprolactinoma suele estar muy por encima de 250 ng/mL. No confundas uno con otro, porque el tratamiento es distinto.

Las células y sus hormonas

La histología clásica dividía las células en acidófilas, basófilas y cromófobas. Hoy importa más el linaje, definido por el factor de transcripción que las origina, porque es lo que usa la clasificación de la OMS de 2022 para los tumores hipofisarios (que ahora se llaman tumores neuroendocrinos hipofisarios, PitNET).

Célula	Proporción aproximada	Linaje	Hormona	Estimula	Inhibe
Somatotropo	~50 %	PIT1	GH	GHRH, grelina	Somatostatina, IGF-1
Lactotropo	~15-25 % (aumenta en el embarazo)	PIT1	Prolactina	TRH, estrógenos, succión	Dopamina
Tirotropo	~5 %	PIT1	TSH	TRH	T3 y T4, somatostatina, glucocorticoides
Corticotropo	~15-20 %	TPIT	ACTH (de la POMC)	CRH, vasopresina, estrés	Cortisol
Gonadotropo	~10 %	SF1	LH y FSH	GnRH pulsátil	Esteroides sexuales, inhibina (FSH)

Las proporciones varían según la fuente y el método, pero el mensaje es que los somatotropos dominan. Eso explica por qué la GH es la primera hormona que se pierde cuando la glándula sufre y por qué los adenomas productores de GH son relativamente frecuentes.

Las tres familias químicas

• Somatomamotropinas: GH y prolactina. Proteínas de cadena única con receptores de la familia de las citocinas (vía JAK-STAT). Comparten estructura con el lactógeno placentario.
• Glucoproteínas: TSH, LH y FSH (y la hCG placentaria). Comparten la misma subunidad alfa y difieren en la beta, que da la especificidad. Por eso concentraciones muy altas de hCG (embarazo molar, hiperémesis) pueden estimular el receptor de TSH y causar hipertiroidismo gestacional. Y por eso algunos adenomas secretan subunidad alfa libre.
• Derivados de la POMC: ACTH. La proopiomelanocortina se corta en ACTH, beta-endorfina y hormona estimulante de melanocitos. La hiperpigmentación de la enfermedad de Addison y del síndrome de Nelson se explica por el exceso de POMC; su ausencia es una pista para separar la insuficiencia suprarrenal central (sin hiperpigmentación) de la primaria.

Ritmos y pulsos: cómo afectan la medición

Las hormonas hipofisarias no salen de forma continua. Saber cómo salen define cuándo y cómo medirlas:

• ACTH y cortisol tienen ritmo circadiano, con pico al despertar y nadir cerca de la medianoche. El cortisol para descartar insuficiencia se mide entre las 8 y las 9 de la mañana.
• GH sale en pulsos, el mayor durante el sueño profundo, con valores casi indetectables entre pulsos. Una GH aislada no sirve para diagnosticar déficit. Se usa el IGF-1, ajustado por edad, como integrador, y las pruebas de estimulación cuando hace falta confirmar.
• LH y FSH dependen de la GnRH pulsátil. La GnRH continua (análogos de depósito) suprime las gonadotropinas: es la base del tratamiento del cáncer de próstata y de la pubertad precoz.
• Prolactina sube con el estrés de la venopunción, el sueño, el ejercicio y la estimulación del pezón. Una elevación leve aislada se repite antes de pedir resonancia.
• TSH tiene un ritmo menor, con aumento nocturno, y responde lentamente a los cambios de T4: tarda semanas en estabilizarse tras un ajuste de dosis.

De la fisiología a la clínica: cómo leer cada eje

Eje	Qué se mide	Patrón central (hipofisario)	Trampa frecuente
Tiroideo	TSH + T4 libre	T4 libre baja con TSH baja, normal o levemente alta	Pedir solo TSH: el hipotiroidismo central pasa como normal
Adrenal	Cortisol 8-9 a.m. (± ACTH)	Cortisol bajo con ACTH baja o normal; sin hiperpigmentación	Medir cortisol por la tarde; medirlo con corticoide exógeno o con anticonceptivos orales (suben la globulina transportadora)
Gonadal	LH, FSH + testosterona matinal o estradiol; historia menstrual	Esteroide sexual bajo con LH y FSH bajas o normales	Interpretar en enfermedad aguda, obesidad u opioides, que suprimen el eje
Somatotropo	IGF-1 ajustado por edad	IGF-1 bajo con tres o más ejes deficientes es muy sugestivo	IGF-1 normal no descarta déficit; desnutrición, hepatopatía y diabetes mal controlada lo bajan
Lactotropo	Prolactina	Baja en necrosis extensa (Sheehan); alta por efecto de tallo	Macroprolactina y efecto gancho en macroadenomas grandes

Puntos de corte que se usan

• Cortisol matinal (8-9 a.m.): menos de 3 µg/dL indica insuficiencia suprarrenal; más de 15 µg/dL la hace poco probable. Entre 3 y 15 µg/dL, prueba de estimulación.
• Pico de cortisol en la prueba de estimulación: menos de 18,1 µg/dL (500 nmol/L) sugiere insuficiencia, según la guía de 2016. Con los inmunoensayos más recientes y la espectrometría de masas, el punto de corte real es más bajo; pregunta a tu laboratorio qué método usa.
• Prueba de glucagón para GH: pico menor de 3 ng/mL en personas con IMC de hasta 25 indica déficit; con IMC mayor de 30 o probabilidad pretest alta, el corte baja a 1 ng/mL. Con macimorelina (donde existe), menos de 2,8 ng/mL.

El orden en que se pierde la función

Cuando un macroadenoma, un craneofaringioma o la radioterapia dañan la glándula de forma progresiva, la pérdida hormonal suele seguir este orden: primero GH, luego LH y FSH, después TSH y, al final, ACTH. No es una ley, pero tiene dos usos prácticos. El primero: si un paciente tiene déficit de ACTH, es muy probable que tenga déficit de los demás ejes. El segundo: un adulto con un macroadenoma, hipogonadismo y astenia necesita que le evalúes el eje adrenal aunque «se vea bien».

La excepción son las hipofisitis, sobre todo la inducida por inhibidores de puntos de control inmunitario (anti-CTLA-4 más que anti-PD-1), donde el déficit aislado de ACTH es frecuente. Con el uso creciente de inmunoterapia oncológica, el internista ve cada vez más pacientes con astenia, hiponatremia e hipotensión que tienen precisamente eso.

Reemplazo hormonal: dosis que se usan

Déficit	Tratamiento	Dosis y meta	Notas
ACTH	Hidrocortisona oral	15-20 mg/día en una o varias tomas, la mayor por la mañana	Si no hay hidrocortisona oral, prednisolona o prednisona 3-5 mg/día. No requiere fludrocortisona (la aldosterona depende de la renina)
ACTH, enfermedad intercurrente	Dosis de estrés	Doblar o triplicar la dosis oral con fiebre; vía parenteral si hay vómitos	Educar al paciente y entregar indicaciones por escrito
ACTH, crisis suprarrenal	Hidrocortisona IV	100 mg en bolo, luego 200 mg/24 h (infusión o 50 mg cada 6 h) más solución salina	No esperar resultados de laboratorio para tratar
TSH	Levotiroxina	Promedio ~1,6 µg/kg/día; meta T4 libre en la mitad superior del rango	La TSH no sirve para titular. Iniciar después de cubrir el eje adrenal
LH/FSH en el varón	Testosterona	Según formulación, meta en rango medio normal	Si busca fertilidad: gonadotropinas, no testosterona
LH/FSH en la mujer premenopáusica	Estrógeno + progestágeno	Hasta la edad habitual de menopausia	Protege hueso y riesgo cardiovascular
GH en el adulto	GH recombinante	Dosis baja inicial, ajustada por IGF-1	Acceso limitado en el sector público de la región

La regla de oro: en un paciente con hipotiroidismo central, si no has descartado insuficiencia suprarrenal, da glucocorticoide empírico antes o junto con la levotiroxina. La tiroxina acelera el metabolismo del cortisol y aumenta la demanda; en una suprarrenal que no puede responder, eso puede precipitar una crisis.

La resonancia: qué es normal

La resonancia con gadolinio y cortes finos de la silla turca es el estudio de imagen de elección. La altura de la glándula cambia con la edad y el sexo: es mayor en la pubertad y en mujeres jóvenes, y en el embarazo puede superar los 10 mm sin que haya un tumor. La neurohipófisis aparece como un punto brillante en T1 por sus gránulos de vasopresina; su ausencia es una pista de diabetes insípida central (tema de mañana).

Los incidentalomas hipofisarios son frecuentes en resonancias pedidas por cefalea o mareo. Un microincidentaloma (menos de 10 mm) necesita evaluación de hipersecreción; un macroincidentaloma (10 mm o más), además, evaluación de hipopituitarismo y campimetría si se acerca al quiasma.

Perlas y errores frecuentes

• Error: ajustar la levotiroxina por TSH en un paciente con hipotiroidismo central. La TSH quedará baja o normal con cualquier dosis; se ajusta por T4 libre.
• Error: iniciar levotiroxina en un hipotiroidismo central sin cubrir el eje adrenal.
• Perla: insuficiencia suprarrenal sin hiperpigmentación y sin hiperpotasemia sugiere origen central. El mineralocorticoide se conserva porque la aldosterona depende de la renina, no de la ACTH.
• Perla: hiponatremia euvolémica que «parece» SIADH en un paciente con astenia e hipotensión: mide cortisol antes de restringir líquidos. El déficit de glucocorticoide imita al SIADH.
• Error: diagnosticar prolactinoma con una prolactina de 60 ng/mL en un paciente con un macroadenoma de 3 cm. Probablemente sea efecto de tallo de un adenoma no funcionante, o un efecto gancho: pide la prolactina diluida.
• Perla: en la mujer con antecedente de hemorragia posparto que no amamantó y no volvió a menstruar, el diagnóstico es Sheehan hasta demostrar lo contrario, aunque hayan pasado diez años.
• Error: pedir una GH basal para diagnosticar déficit. Sale en pulsos; una muestra aislada no dice nada.

Qué dice la guía

• Endocrine Society 2016, reemplazo hormonal en hipopituitarismo del adulto. Cortisol matinal menor de 3 µg/dL indica insuficiencia y mayor de 15 µg/dL la hace poco probable; hidrocortisona 15-20 mg/día; levotiroxina con T4 libre en la mitad superior del rango; glucocorticoide empírico antes de la levotiroxina si no se ha evaluado el eje adrenal; prueba de estimulación para diagnosticar déficit de GH.
• Endocrine Society 2016, insuficiencia suprarrenal primaria. Dosis de la crisis suprarrenal (hidrocortisona 100 mg IV y luego 200 mg/24 h) y prednisolona 3-5 mg/día como alternativa a la hidrocortisona; el manejo de la crisis se aplica igual en la insuficiencia central.
• AACE 2019, déficit de GH. Puntos de corte de la prueba de glucagón ajustados por IMC.
• OMS 2022, clasificación de tumores hipofisarios. Clasifica los tumores neuroendocrinos hipofisarios según el linaje celular (PIT1, TPIT, SF1).

Continúa el programa

Este tema forma parte del Programa de Endocrinología. Ayer vimos la somatostatina y la dopamina como frenos de la GH y la prolactina. Mañana, lunes 5 de octubre, pasamos a la hipófisis posterior: la síntesis de vasopresina y oxitocina en los núcleos supraóptico y paraventricular.

Referencias

1. Fleseriu M, Hashim IA, Karavitaki N, Melmed S, Murad MH, Salvatori R, et al. Hormonal replacement in hypopituitarism in adults: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):3888-921. Disponible en: https://doi.org/10.1210/jc.2016-2118
2. Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, Barthel A, Don-Wauchope A, Hammer GD, et al. Diagnosis and treatment of primary adrenal insufficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(2):364-89.
3. Yuen KCJ, Biller BMK, Radovick S, Carmichael JD, Jasim S, Pantalone KM, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology guidelines for management of growth hormone deficiency in adults and patients transitioning from pediatric to adult care. Endocr Pract. 2019;25(11):1191-232.
4. Asa SL, Mete O, Perry A, Osamura RY. Overview of the 2022 WHO classification of pituitary tumors. Endocr Pathol. 2022;33(1):6-26.
5. Higham CE, Johannsson G, Shalet SM. Hypopituitarism. Lancet. 2016;388(10058):2403-15.

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