Proteínas transportadoras de hormona tiroidea y su efecto en pruebas | Endocrinología · Día 7

Programa de Endocrinología · R1 · Día 7 de 1 095 · Bloque: Fisiología endocrina y ejes hormonales

De cada 10 000 moléculas de T4 que circulan en la sangre, solo unas tres están libres. Las demás viajan pegadas a tres proteínas: la globulina transportadora de tiroxina (TBG), la transtiretina y la albúmina. Esas proteínas no cambian la función tiroidea del paciente, pero sí cambian, y mucho, lo que informa el laboratorio. Una gestante con T4 total alta, un paciente en hemodiálisis con T4 libre «elevada» tras la heparina o un hombre con T4 total baja por un déficit congénito de TBG pueden terminar con un diagnóstico equivocado y un fármaco que no necesitan.

Ayer vimos cómo se fabrican la T4 y la T3 y cómo las desyodasas activan la prohormona. Hoy seguimos a esas hormonas en la sangre.

Lo esencial

• La TBG transporta alrededor del 75 % de la T4 y de la T3; la transtiretina, cerca del 20 % de la T4; la albúmina, un 5 % de la T4 y un 20 % de la T3. Solo el 0,03 % de la T4 y el 0,3 % de la T3 circulan libres.
• La hormona libre es la que entra a la célula y la que regula la TSH. Los cambios de proteínas alteran la T4 y la T3 totales, pero en un eje sano la fracción libre y la TSH se mantienen normales.
• Los estrógenos y el embarazo elevan la TBG (en la gestación, unas 2,5 veces). Los andrógenos, los glucocorticoides, el síndrome nefrótico y la enfermedad grave la bajan.
• Los inmunoensayos de T4 libre no miden la hormona libre de forma directa y se equivocan cuando las proteínas están muy alteradas. La diálisis de equilibrio es el patrón de referencia cuando el resultado no cuadra.
• La heparina, incluida la de bajo peso molecular, eleva artificialmente la T4 libre: activa la lipoproteín lipasa, libera ácidos grasos y estos desplazan la T4 en el tubo. No es hipertiroidismo.

Para qué sirven las proteínas transportadoras

La T4 y la T3 son moléculas hidrofóbicas. Sin un transportador, se pegarían a las membranas del primer lecho capilar y se perderían por el riñón. Las proteínas transportadoras cumplen tres funciones: forman un reservorio circulante grande que amortigua los cambios bruscos de secreción, evitan la pérdida urinaria y distribuyen la hormona de manera uniforme en los tejidos. Gracias a ese reservorio, la vida media de la T4 es de unos siete días.

La idea que ordena todo el tema es la hipótesis de la hormona libre: solo la fracción no unida está disponible para entrar a la célula (a través de transportadores de membrana como MCT8) y ejercer su efecto. La fracción libre está en equilibrio con la unida. Si la TBG sube, se «atrapa» más hormona, la fracción libre cae por un momento, la TSH sube, la tiroides produce más, y al cabo de unas semanas el sistema se estabiliza con más hormona total y la misma hormona libre. El paciente queda eutiroideo. Lo que cambió es el número del laboratorio.

Las tres proteínas

	TBG	Transtiretina (prealbúmina)	Albúmina
Concentración sérica	Baja (≈16 mg/L)	Intermedia (≈250 mg/L)	Muy alta (≈40 000 mg/L)
Afinidad por T4	Muy alta (Ka ≈10¹⁰ M⁻¹)	Intermedia	Baja
% de T4 que transporta	≈75 %	≈20 %	≈5 %
% de T3 que transporta	≈75 %	<5 %	≈20 %
Vida media	≈5 días (más larga con estrógenos)	≈2 días	≈15-20 días
Lugar de síntesis	Hígado	Hígado y plexos coroideos	Hígado
Relevancia clínica	Principal responsable de los cambios de T4 total	Transporte de T4 al líquido cefalorraquídeo; variantes en amiloidosis	Variante mutante en la hipertiroxinemia disalbuminémica familiar

La paradoja de la TBG es que es la menos abundante y la que más transporta, porque su afinidad es enorme. Por eso, cuando se habla de «alteraciones de las proteínas transportadoras», casi siempre se habla de la TBG. La albúmina, aunque sea la más abundante, aporta poco a la T4 total, y la hipoalbuminemia por sí sola rara vez cambia la T4 total de forma importante; en cambio, sí altera algunos inmunoensayos de T4 libre.

La transtiretina tiene un interés adicional para el cardiólogo y el internista: es la proteína que forma los depósitos de la amiloidosis cardíaca por transtiretina, tanto en su forma hereditaria como en la forma salvaje del adulto mayor. Los estabilizadores del tetrámero, como el tafamidis, actúan justamente sobre el sitio de unión de la tiroxina. Es el mismo bolsillo, con un uso terapéutico distinto.

Qué sube y qué baja la TBG

Aumentan la TBG (T4 total alta, T4 libre y TSH normales)	Disminuyen la TBG (T4 total baja, T4 libre y TSH normales)
Embarazo (≈2,5 veces lo normal)	Andrógenos y esteroides anabolizantes
Estrógenos orales: anticonceptivos, terapia hormonal de la menopausia	Glucocorticoides en dosis altas
Tamoxifeno, raloxifeno	Síndrome nefrótico (pérdida urinaria)
Hepatitis aguda y crónica activa	Cirrosis avanzada, desnutrición grave
Opioides: metadona, heroína	Enfermedad grave aguda, posoperatorio mayor
Mitotano, 5-fluorouracilo	L-asparaginasa, niacina
Porfiria aguda intermitente	Acromegalia activa
Exceso congénito de TBG (ligado al X)	Déficit congénito de TBG (ligado al X, más frecuente en varones)

Un detalle sobre los estrógenos: lo que eleva la TBG es el paso hepático. Los estrógenos orales aumentan la glucosilación de la TBG y alargan su vida media; el estradiol transdérmico tiene un efecto mucho menor. Por eso una mujer con hipotiroidismo tratado que empieza anticonceptivos orales o terapia hormonal oral puede necesitar más levotiroxina, y conviene controlar la TSH entre 6 y 8 semanas después del cambio.

Cómo se mide la hormona libre (y por qué a veces falla)

Medir la T4 libre de verdad requiere separar la fracción libre de la unida sin alterar el equilibrio. La diálisis de equilibrio lo hace: el suero se dializa durante 16 a 18 horas contra un tampón y luego se mide la T4 que pasó la membrana, por inmunoensayo o por espectrometría de masas. Es el método de referencia, no depende de la concentración de proteínas ni de sus variantes, pero es lento, caro y en Latinoamérica casi siempre hay que enviarlo a un laboratorio de referencia.

Lo que medimos en la práctica es la T4 libre por inmunoensayo automatizado, de analógico o de dos pasos. Son rápidos y en el paciente ambulatorio con proteínas normales se correlacionan bien con la diálisis. Pero asumen una capacidad de unión normal. Cuando la TBG está muy alta (embarazo), muy baja (déficit congénito), la albúmina está muy baja (paciente crítico) o existe una albúmina anómala, el inmunoensayo se desvía: tiende a sobreestimar con TBG alta, a subestimar con TBG o albúmina baja, y a sobreestimar en la hipertiroxinemia disalbuminémica familiar. En un laboratorio de referencia estadounidense, los resultados de un inmunoensayo comercial fueron entre 40 y 60 % más bajos que los de la diálisis de equilibrio en la misma muestra. Por eso los rangos de referencia no son intercambiables entre métodos.

Situaciones de sala

La gestante

El embarazo es la situación más frecuente de TBG alta. Los estrógenos placentarios elevan la TBG desde el primer trimestre, y la T4 total sube hasta estabilizarse hacia la mitad de la gestación. La guía de la ATA de 2017 propuso, cuando no hubiera rangos específicos, multiplicar el límite superior de la T4 total del adulto no gestante por 1,5 a partir de la semana 16. Al mismo tiempo, la gonadotrofina coriónica estimula el receptor de TSH y baja la TSH en el primer trimestre. Resultado: una gestante sana puede tener T4 total alta y TSH baja sin estar hipertiroidea.

La guía de la ATA de 2026 sobre enfermedad tiroidea en la preconcepción, el embarazo y el posparto revisa con detalle las opciones de medición y sus ventajas y limitaciones, y subraya la importancia de usar intervalos de referencia de T4 libre específicos para el trimestre y para el método del laboratorio. En la práctica: no interpretes una T4 libre de una gestante con el rango del adulto no gestante, pregunta a tu laboratorio si tiene rangos por trimestre y, si no los tiene, usa la TSH como eje principal y la T4 total ajustada como apoyo. Para la gestante con hipotiroidismo ya tratado, la regla de aumentar la levotiroxina al confirmar el embarazo se mantiene; el ajuste fino depende de la TSH en cada trimestre.

El paciente con heparina

La heparina no fraccionada y la de bajo peso molecular activan la lipoproteín lipasa endotelial. Los triglicéridos del suero se hidrolizan, se liberan ácidos grasos libres y estos desplazan la T4 de la albúmina y la TBG. Gran parte del fenómeno ocurre in vitro, en el tubo, mientras la muestra espera o se incuba, y empeora con el retraso preanalítico. El resultado típico es una T4 libre alta, a veces con T3 libre alta, y una TSH normal. Es el paciente hospitalizado con enoxaparina profiláctica, el de hemodiálisis o el del cateterismo, en quien alguien pidió «perfil tiroideo» y llegó un hipertiroidismo que no existe. La conducta es avisar al laboratorio que el paciente recibe heparina, tomar la muestra lo más lejos posible de la dosis (idealmente justo antes de la siguiente), procesarla sin demora y, si la duda persiste, repetirla cuando el paciente ya no reciba heparina.

Fármacos que desplazan la hormona

Algunos fármacos compiten con la T4 por el sitio de unión. Los salicilatos en dosis altas, la fenitoína, la carbamazepina, la furosemida endovenosa en dosis mayores de 80 mg y varios antiinflamatorios no esteroideos aumentan de forma aguda la fracción libre. Con el uso crónico, la hormona desplazada se metaboliza, la T4 total baja y la T4 libre vuelve a lo normal o queda baja según el método. La fenitoína y la carbamazepina además inducen el metabolismo hepático de la T4. El patrón clásico es el de un paciente epiléptico con T4 total y T4 libre por inmunoensayo bajas y TSH normal: es un artefacto del método y de la unión, no un hipotiroidismo central.

La hipertiroxinemia que no es hipertiroidismo

La hipertiroxinemia disalbuminémica familiar es una variante autosómica dominante de la albúmina con afinidad muy aumentada por la T4. En estos pacientes la albúmina puede llegar a transportar hasta el 30 % de la T4, frente al 10 % o menos habitual. La T4 total está alta, varios inmunoensayos de T4 libre la informan alta, pero la TSH es normal y el paciente está clínicamente eutiroideo. Es una de las causas de «T4 libre alta con TSH no suprimida», junto con la interferencia por anticuerpos heterófilos, los anticuerpos antihormona tiroidea, la biotina en dosis altas (en ensayos basados en estreptavidina), la resistencia a la hormona tiroidea y el adenoma hipofisario productor de TSH. Antes de pensar en un tumor hipofisario, hay que descartar el artefacto: repetir con otro método, pedir diálisis de equilibrio y estudiar a los familiares de primer grado.

El déficit congénito de TBG

Es un defecto ligado al cromosoma X, de modo que se expresa sobre todo en varones. La T4 total y la T3 total son bajas, la TSH es normal y la T4 libre por diálisis también. El riesgo es que lo traten como hipotiroidismo central. La pista es la discordancia: T4 total muy baja con TSH normal y paciente sin síntomas. La medición de TBG confirma el diagnóstico y no requiere tratamiento.

Cifras que se usan de verdad

Dato	Valor	Para qué sirve
Fracción libre de T4	≈0,03 %	Cambios pequeños en la unión alteran mucho el total
Fracción libre de T3	≈0,3 %	La T3 es más libre: entra más rápido y dura menos
T4 unida a TBG / transtiretina / albúmina	≈75 % / 20 % / 5 %	La TBG manda en la T4 total
TBG en el embarazo	≈2,5 veces lo normal	T4 total alta fisiológica
Límite superior de T4 total en gestación (ATA 2017)	×1,5 desde la semana 16	Si el laboratorio no tiene rangos por trimestre
Vida media de la TBG	≈5 días	Los cambios por fármacos tardan semanas en estabilizarse
Furosemida que desplaza T4	>80 mg IV	Interpretar T4 libre en el paciente con diurético en bolo
Inmunoensayo frente a diálisis	Puede diferir 40-60 % según el método	Los rangos de referencia no son intercambiables
Control de TSH tras iniciar estrógenos orales en hipotiroidea tratada	6-8 semanas	Ajustar la levotiroxina

Un algoritmo mínimo para la prueba que no cuadra

1. Mira la clínica. Si el paciente no tiene síntomas acordes, sospecha primero del laboratorio.
2. Revisa la lista de fármacos: estrógenos orales, heparina, antiepilépticos, furosemida, amiodarona, glucocorticoides, biotina.
3. Considera el contexto: embarazo, enfermedad grave, síndrome nefrótico, hepatopatía.
4. Repite la prueba en una muestra nueva, idealmente con otro método, y suspende la biotina al menos dos días antes si la toma en dosis altas.
5. Si persiste la discordancia, pide T4 libre por diálisis de equilibrio y TBG.
6. Solo después piensa en resistencia a la hormona tiroidea o tumor hipofisario productor de TSH, y deriva a endocrinología.

Perlas y errores frecuentes

• Error: pedir T4 total como prueba de rutina. En el adulto ambulatorio basta la TSH, y si está alterada, T4 libre. La T4 total refleja tanto la tiroides como el hígado.
• Error: diagnosticar hipertiroidismo en el paciente hospitalizado con heparina por una T4 libre alta y TSH normal. Repite la muestra antes de la dosis siguiente.
• Perla: «T4 libre alta con TSH normal» casi nunca es un tumor hipofisario. Es interferencia, un fármaco o una albúmina anómala hasta demostrar lo contrario.
• Perla: en la paciente con hipotiroidismo que inicia anticonceptivos orales o terapia hormonal oral, controla la TSH a las 6-8 semanas; con estradiol transdérmico el efecto es mínimo.
• Error: usar el rango de T4 libre del adulto no gestante en la gestante. Pide al laboratorio rangos por trimestre y por método.
• Perla para el residente: en el paciente crítico con hipoalbuminemia, la T4 libre por inmunoensayo puede salir baja sin que haya hipotiroidismo; suma este efecto al síndrome de T3 baja que vimos ayer y evita pedir pruebas tiroideas en la UCI sin una sospecha concreta.

Qué dice la guía y la evidencia

• ATA 2026, enfermedad tiroidea en la preconcepción, el embarazo y el posparto (Korevaar, Leung y colaboradores). Actualiza la guía de 2017, analiza las distintas pruebas de función tiroidea en la gestación y la necesidad de intervalos de referencia de T4 libre específicos por trimestre y por laboratorio.
• ATA 2017, embarazo (Alexander y colaboradores). Introdujo el ajuste de la T4 total por 1,5 a partir de la semana 16 cuando no hay rangos específicos.
• Refetoff, Endotext (actualización 2023). Revisión de referencia sobre las proteínas transportadoras: porcentajes de unión, afinidades, vida media y causas de alteración.
• Gurnell, Halsall y Chatterjee, 2011. Enfoque práctico de las pruebas tiroideas discordantes: interferencias, heparina, albúmina anómala y pasos para confirmar.

Continúa el programa

Este tema forma parte del Programa de Endocrinología. Ayer revisamos el eje tiroideo: síntesis de T4 y T3 y conversión por desyodasas. Mañana, jueves 8 de octubre, cambiamos de eje: hipotálamo-hipófisis-adrenal, la pulsatilidad de la ACTH y el ritmo circadiano del cortisol.

Referencias

1. Korevaar TIM, Leung AM, Alexander EK, Bliddal S, Boelaert K, Brenta G, et al. American Thyroid Association 2026 guidelines for thyroid disease in preconception, pregnancy, and postpartum. Thyroid. 2026;36(5):481-544. doi:10.1177/10507256261445624
2. Alexander EK, Pearce EN, Brent GA, Brown RS, Chen H, Dosiou C, et al. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and the postpartum. Thyroid. 2017;27(3):315-89. doi:10.1089/thy.2016.0457
3. Refetoff S. Thyroid hormone serum transport proteins. En: Feingold KR, et al., editores. Endotext. South Dartmouth (MA): MDText.com; actualizado 9 mar 2023. Disponible en: https://www.endotext.org/wp-content/uploads/pdfs/thyroid-hormone-serum-transport-proteins.pdf
4. Gurnell M, Halsall DJ, Chatterjee VK. What should be done when thyroid function tests do not make sense? Clin Endocrinol (Oxf). 2011;74(6):673-8.

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