Ácidos grasos libres y sensibilidad a la insulina | Medicina Cardiometabólica · Día 8

Programa de Medicina Cardiometabólica · R1 · Día 8 de 1 095 · Bloque: Fisiopatología: resistencia a la insulina

Si hubiera que señalar una sola molécula como mensajera entre la grasa abdominal y la resistencia a la insulina del músculo y del hígado, serían los ácidos grasos libres. No son la única explicación, pero sí la más directa: cuando el tejido adiposo deja de responder a la insulina, suelta ácidos grasos a la sangre a un ritmo que el resto del cuerpo no puede quemar ni guardar de forma segura, y esos ácidos grasos terminan donde no deben, interfiriendo con la señal de la insulina en la célula muscular y en el hepatocito.

Ayer vimos cómo la grasa ectópica daña a la célula beta. Hoy retrocedemos un paso, al origen de ese exceso de lípidos circulantes, y a lo que hacen en los dos órganos que más glucosa manejan.

Lo esencial

• La insulina es la hormona antilipolítica más potente. El tejido adiposo resistente a la insulina no frena bien la lipólisis y mantiene los ácidos grasos libres elevados en ayunas y, sobre todo, después de comer.
• En personas sanas, subir los ácidos grasos libres con una infusión de lípidos reduce la captación de glucosa estimulada por insulina en más de la mitad en pocas horas (de unos 9 a unos 4 mg/kg/min en el estudio de Boden de 1994).
• El mecanismo dominante no es el ciclo de Randle clásico, sino la acumulación de diacilglicerol en la célula: activa la PKCθ en el músculo y la PKCε en el hígado, y ambas bloquean pasos tempranos de la señal de insulina.
• En la consulta no se miden los ácidos grasos libres; se estiman con sustitutos: perímetro de cintura, triglicéridos, índice TyG, esteatosis hepática.
• Lo que más los baja es perder grasa visceral y moverse. Entre los fármacos, la pioglitazona es el que actúa más directamente sobre el tejido adiposo; en IRIS redujo ictus o infarto (HR 0,76) en personas con resistencia a la insulina sin diabetes.

De dónde salen los ácidos grasos libres

Los adipocitos guardan energía como triglicéridos. Para liberarla, dos enzimas principales, la lipasa de triglicéridos del tejido adiposo (ATGL) y la lipasa sensible a hormonas, rompen esos triglicéridos en glicerol y ácidos grasos, que salen a la sangre unidos a la albúmina. A eso llamamos ácidos grasos libres o no esterificados. Su recambio es muy rápido: la vida media plasmática se mide en minutos, así que la concentración que vemos refleja con fidelidad cuánta lipólisis está ocurriendo en ese momento.

La lipólisis la estimulan las catecolaminas (vía receptores beta), el glucagón, el cortisol, la hormona de crecimiento y los péptidos natriuréticos. La frena, sobre todo, la insulina, y lo hace con una sensibilidad mucho mayor que la que tiene la insulina para promover la captación de glucosa en el músculo: basta un poco de insulina para apagar casi toda la lipólisis. Por eso, en el ayuno nocturno, con insulina baja, los ácidos grasos suben y alimentan al músculo y al corazón, y después de comer, con insulina alta, deberían caer en poco tiempo. Por eso también la cetoacidosis diabética, con déficit absoluto de insulina, es el extremo de la lipólisis descontrolada: tantos ácidos grasos llegan al hígado que este los convierte en cuerpos cetónicos.

Qué grasa importa

No toda la grasa se comporta igual. La grasa visceral es más activa desde el punto de vista lipolítico, más sensible a las catecolaminas y menos sensible a la insulina, y drena por la vena porta directamente al hígado. Esa es la base de la llamada hipótesis portal: el hígado del paciente con obesidad abdominal recibe una dosis desproporcionada de ácidos grasos. Sin embargo, la mayor parte de los ácidos grasos de la circulación sistémica procede de la grasa subcutánea de la parte superior del cuerpo, que en una persona con obesidad es simplemente mucha masa. La grasa gluteofemoral, en cambio, es más estable y actúa como un depósito protector. Esto explica en parte por qué el riesgo cardiometabólico se asocia más con la cintura que con el índice de masa corporal.

Hay otro concepto que conviene tener claro: la capacidad de expansión del tejido adiposo subcutáneo. Mientras el adipocito subcutáneo pueda crecer y multiplicarse, guarda el exceso de energía de forma relativamente segura. Cuando esa capacidad se agota, por genética, por edad o por inflamación del propio tejido, los lípidos se desbordan hacia la circulación y hacia hígado, músculo, páncreas y epicardio. Es la razón por la que personas con índice de masa corporal modesto, frecuentes en nuestras poblaciones andinas y mestizas, pueden tener tanta resistencia a la insulina como otras con obesidad franca.

Qué hacen los ácidos grasos en el músculo

El músculo esquelético capta la mayor parte de la glucosa después de una comida, como vimos el día 4. Los ácidos grasos interfieren con esa captación por dos caminos que se propusieron con décadas de diferencia.

El ciclo de Randle (1963)

Randle y colaboradores propusieron que, cuando hay muchos ácidos grasos, la célula los oxida preferentemente; el exceso de acetil-CoA y de citrato inhibe la piruvato deshidrogenasa y la fosfofructocinasa, se acumula glucosa-6-fosfato, se frena la hexocinasa y, al final, entra menos glucosa. Es una competencia de sustratos: el músculo elige grasa y rechaza glucosa. La idea es elegante y sigue siendo válida para explicar la menor oxidación de glucosa, pero no explica todo.

La revisión moderna: diacilglicerol y PKCθ

Cuando se midieron los metabolitos intracelulares con espectroscopía de resonancia magnética, se vio que, con ácidos grasos altos, la glucosa-6-fosfato no sube sino que baja. El defecto está antes, en el transporte de glucosa al interior de la célula. El trabajo del grupo de Shulman, resumido en la revisión de Petersen y Shulman de 2018, propone que los ácidos grasos que entran al músculo en exceso y no se oxidan se re-esterifican y se acumulan como diacilglicerol en la membrana. El diacilglicerol activa la proteína cinasa C theta, que fosforila el sustrato del receptor de insulina 1 en residuos de serina, bloquea la activación de la PI3-cinasa y, con ella, la traslocación del transportador GLUT4 a la membrana. Menos GLUT4 en la superficie, menos glucosa que entra.

Los estudios de infusión de lípidos de Boden y colaboradores pusieron números a este proceso. Al subir los ácidos grasos de unos 50 a unos 750 µmol/L durante un clamp, la captación de glucosa cayó de alrededor de 9 a alrededor de 4 mg/kg/min. Primero apareció un defecto en el transporte y la fosforilación de glucosa, ya con concentraciones cercanas a 550 µmol/L, y después de 4 a 6 horas un defecto en la glucógeno sintasa. Dos tercios de la caída se debieron a menor síntesis de glucógeno y un tercio a menor oxidación de glucosa. Es decir, unas horas de ácidos grasos altos bastan para reproducir en una persona sana buena parte del defecto muscular de la diabetes tipo 2.

La paradoja del atleta

Los atletas de resistencia tienen mucha grasa dentro de sus fibras musculares y, sin embargo, son muy sensibles a la insulina. No es una contradicción: lo que daña no es la cantidad de triglicérido almacenado, sino la acumulación de intermediarios activos como el diacilglicerol y las ceramidas cuando la entrada de lípidos supera la capacidad de oxidarlos. El atleta tiene muchas mitocondrias, un recambio rápido de sus depósitos y poca acumulación de esos intermediarios. El sedentario con obesidad tiene lo contrario. La lección clínica es directa: el ejercicio mejora la sensibilidad a la insulina aunque no cambie el peso, porque aumenta la capacidad del músculo para quemar lo que le llega.

Qué hacen los ácidos grasos en el hígado

En el hígado, los ácidos grasos tienen tres efectos que se suman. Primero, aportan sustrato y energía a la gluconeogénesis: el acetil-CoA derivado de su oxidación activa la piruvato carboxilasa, y el glicerol liberado en la lipólisis es materia prima directa para fabricar glucosa. En los estudios de Boden, los ácidos grasos y el glicerol aumentaron alrededor de 50 % la producción hepática de glucosa que debería estar suprimida por la insulina. Segundo, se re-esterifican y se acumulan como triglicéridos y diacilglicerol, y el diacilglicerol activa la PKCε, que inhibe la cinasa del receptor de insulina: el hígado deja de «escuchar» la orden de frenar la producción de glucosa. Tercero, se empaquetan en lipoproteínas de muy baja densidad, lo que explica la hipertrigliceridemia de la resistencia a la insulina.

Este es el puente con lo que vimos el día 3: la resistencia hepática a la insulina es «selectiva». La insulina ya no frena la producción de glucosa, pero sigue estimulando la lipogénesis, y el hígado acaba produciendo glucosa y grasa a la vez. Los ácidos grasos que llegan del tejido adiposo son una de las fuentes principales de esa grasa hepática en la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica.

Otros blancos: célula beta, endotelio e inflamación

En la célula beta, los ácidos grasos tienen un efecto doble que ya revisamos: de forma aguda potencian la secreción de insulina, lo que ayuda a compensar; de forma crónica, sobre todo en presencia de glucosa alta, la dañan. En el endotelio, reducen la producción de óxido nítrico y la vasodilatación mediada por insulina, lo que disminuye el flujo hacia el músculo y conecta la resistencia a la insulina con la disfunción vascular y la hipertensión. Y los ácidos grasos saturados, como el palmitato, activan vías inflamatorias en macrófagos y adipocitos, y favorecen la síntesis de ceramidas, otro grupo de lípidos que interfiere con la señal de insulina.

Situaciones clínicas que suben los ácidos grasos libres

Situación	Mecanismo	Lo que se ve en la clínica
Obesidad abdominal, sedentarismo	Tejido adiposo resistente a la insulina; masa grasa grande	Cintura alta, triglicéridos altos, HDL bajo, esteatosis
Estrés agudo, sepsis, infarto	Catecolaminas y cortisol	Hiperglucemia de estrés en pacientes sin diabetes conocida
Exceso de glucocorticoides	Lipólisis periférica y redistribución de la grasa	Hiperglucemia vespertina con prednisona matutina
Acromegalia o GH exógena	Efecto lipolítico de la GH	Intolerancia a la glucosa con poca grasa visceral
Déficit de insulina	Lipólisis sin freno	Cetosis; en el extremo, cetoacidosis
Inhibidores de SGLT2	Baja de insulina y alza de glucagón	Más ácidos grasos y cetonas; riesgo de cetoacidosis euglicémica en ayuno, cirugía o déficit de insulina
Lipodistrofias (incluida la asociada a antirretrovirales antiguos)	Sin depósito subcutáneo para guardar lípidos	Resistencia a la insulina grave, hipertrigliceridemia, hígado graso
Heparina no fraccionada en infusión	Activa la lipasa lipoproteica in vivo e in vitro	Artefacto si se miden ácidos grasos en esa muestra

Cómo estimarlo en consulta

Los ácidos grasos libres se pueden medir, pero no son un examen de rutina: la muestra debe procesarse rápido y en frío porque la lipólisis continúa en el tubo, varían mucho a lo largo del día y no hay puntos de corte clínicos aceptados. En investigación se usa el índice de resistencia a la insulina del tejido adiposo (Adipo-IR), el producto de los ácidos grasos y la insulina en ayunas, que se asocia con esteatosis y con riesgo cardiovascular, pero tampoco tiene un umbral universal.

En la práctica, lo que tenemos son sustitutos baratos y razonables:

Herramienta	Cómo se calcula o mide	Cómo leerla
Perímetro de cintura	Cinta en el punto medio entre la última costilla y la cresta ilíaca, al final de una espiración normal	Puntos de corte para población latinoamericana usados con frecuencia: ≥90 cm en varones y ≥80 cm en mujeres
Cintura hipertrigliceridémica	Cintura alta + triglicéridos en ayunas ≥150 mg/dL	Marcador sencillo de grasa visceral y ácidos grasos altos
Índice TyG	ln [triglicéridos (mg/dL) × glucosa (mg/dL) / 2]	Se correlaciona con el clamp; los puntos de corte varían por población, y muchos estudios usan valores alrededor de 8,5 a 8,8
Cociente triglicéridos/HDL	Ambos en mg/dL	Útil como orientación; menos válido en población afrodescendiente
HOMA-IR	Glucosa (mg/dL) × insulina (µU/mL) / 405	Refleja sobre todo la resistencia hepática; depende del ensayo de insulina
Esteatosis por ecografía	Ecografía abdominal; FIB-4 para estimar fibrosis	La grasa hepática es, en buena parte, ácidos grasos que llegaron del tejido adiposo

Ninguno de estos índices cambia el tratamiento por sí solo. Sirven para reconocer al paciente con fenotipo de tejido adiposo disfuncional, explicarle por qué su cintura importa más que su peso y medir el efecto de lo que hacemos.

Qué baja los ácidos grasos libres y mejora la sensibilidad

Pérdida de grasa visceral

Una pérdida de peso de 5 a 10 % se acompaña de una caída desproporcionada de la grasa visceral y hepática, y de una mejoría clara de la sensibilidad a la insulina. Los agonistas del receptor de GLP-1 y los agonistas duales GIP/GLP-1 logran pérdidas mayores y comparten ese efecto, aunque su acción directa sobre el adipocito es secundaria a la pérdida de grasa.

Ejercicio

El ejercicio aeróbico y de fuerza aumentan la capacidad oxidativa del músculo y la captación de glucosa por vías que no dependen de la insulina. La meta habitual de al menos 150 minutos semanales de actividad aeróbica moderada, más 2 a 3 sesiones de fuerza, es la que recomiendan los Standards of Care de la ADA. Incluso una sola sesión mejora la sensibilidad durante 24 a 48 horas, un dato útil para motivar a quien cree que «no sirve si no adelgaza».

Tipo de grasa en la dieta

En el estudio KANWU, sustituir grasas saturadas por monoinsaturadas durante tres meses, con la misma ingesta calórica, mejoró la sensibilidad a la insulina, mientras que la dieta rica en saturadas la empeoró alrededor de 10 %. El efecto es modesto, pero coherente con lo que sabemos del palmitato. En términos de nuestra cocina: menos manteca, menos frituras repetidas y menos embutidos; más aceite de oliva o de canola, palta, pescado azul como el bonito o la caballa, maní y nueces.

Pioglitazona

Es el fármaco que actúa más directamente sobre el problema de hoy. Como agonista del receptor PPARγ, promueve la diferenciación de adipocitos subcutáneos pequeños y sensibles a la insulina, redistribuye la grasa desde el hígado, el músculo y la víscera hacia el tejido subcutáneo y baja los ácidos grasos libres. El paciente suele ganar algo de peso, pero pierde grasa en los sitios peligrosos. En el ensayo IRIS, en personas con resistencia a la insulina sin diabetes y con ictus o accidente isquémico transitorio reciente, la pioglitazona redujo ictus o infarto (9,0 % frente a 11,8 %; HR 0,76) y la aparición de diabetes (3,8 % frente a 7,7 %; HR 0,48) en unos cinco años. A cambio, hubo más aumento de peso, edema y fracturas.

La dosis habitual es de 15 a 45 mg una vez al día; muchos clínicos prefieren 15 a 30 mg para limitar el edema y el aumento de peso. Está contraindicada en insuficiencia cardiaca sintomática (clase III-IV) y debe usarse con cautela en quien tiene riesgo de fractura o edema. Los Standards of Care de la ADA la mencionan, junto con los agonistas de GLP-1, entre las opciones preferidas en personas con diabetes tipo 2 y enfermedad hepática esteatósica metabólica, precisamente por este efecto sobre la grasa ectópica. En el Perú es un fármaco barato y disponible en el mercado, aunque no siempre en el petitorio institucional.

Lo que no conviene

Los antilipolíticos directos, como el acipimox o la niacina, bajan los ácidos grasos de forma aguda, pero producen un rebote nocturno que anula el beneficio y no han mostrado reducir eventos. Son útiles en investigación para demostrar el papel de los ácidos grasos, no en la consulta.

Cifras y dosis que se usan de verdad

Dato o intervención	Cifra	Para qué sirve
Infusión de lípidos en sanos (Boden 1994)	Ácidos grasos de ≈50 a ≈750 µmol/L: captación de glucosa de ≈9 a ≈4 mg/kg/min	Demuestra causalidad, no solo asociación
Producción hepática de glucosa con ácidos grasos altos	≈50 % mayor pese a la insulina	Explica la glucosa de ayunas alta
Pérdida de peso	5-10 % del peso corporal	Mejora sensibilidad y reduce grasa hepática
Actividad física	≥150 min/semana moderada + 2-3 sesiones de fuerza	Mejora la captación muscular de glucosa con o sin pérdida de peso
Pioglitazona	15-45 mg/día	IRIS: ictus o infarto HR 0,76; diabetes HR 0,48
Cintura (referencia latinoamericana frecuente)	≥90 cm varones, ≥80 cm mujeres	Marcador de grasa visceral
Cintura hipertrigliceridémica	Cintura alta + triglicéridos ≥150 mg/dL	Fenotipo de tejido adiposo disfuncional

Perlas y errores frecuentes

• Error: pensar que la resistencia a la insulina es solo un problema del músculo o del hígado. Con frecuencia empieza en el tejido adiposo, y los ácidos grasos libres son el mensajero.
• Error: juzgar el riesgo metabólico solo por el índice de masa corporal. Mide la cintura y mira los triglicéridos.
• Error: pedir ácidos grasos libres o insulina basal «para ver si hay resistencia» y tomar decisiones con ese valor. No hay umbrales clínicos validados y el resultado no cambia la conducta.
• Perla: la hiperglucemia por corticoides es de predominio vespertino cuando la prednisona se da en la mañana; la glucosa de ayunas puede ser normal y engañar.
• Perla: con inhibidores de SGLT2, suspende el fármaco antes de cirugía programada (generalmente 3 días; 4 para la ertugliflozina) y ante ayuno prolongado o enfermedad aguda. El aumento de ácidos grasos y cetonas es parte de su mecanismo.
• Perla: si el paciente no pierde peso pero empieza a caminar, su sensibilidad a la insulina mejora igual. Díselo; es un motivo real para seguir.
• Perla para el residente: cuando expliques la resistencia a la insulina en una pregunta de examen, ordena la secuencia: tejido adiposo disfuncional, ácidos grasos libres altos, diacilglicerol en músculo e hígado, PKCθ y PKCε, menos GLUT4 y más producción hepática de glucosa, hiperinsulinemia compensadora.

Qué dice la evidencia

El concepto nació con el ciclo glucosa-ácido graso de Randle (Lancet, 1963). Los estudios de Boden y colaboradores en el Journal of Clinical Investigation (1994) demostraron en humanos que elevar los ácidos grasos causa resistencia a la insulina en horas y precisaron sus pasos. La revisión de Petersen y Shulman en Physiological Reviews (2018) integra el modelo del diacilglicerol y las isoformas de PKC en músculo e hígado. En el terreno clínico, el estudio KANWU (2001) mostró el efecto de la calidad de la grasa dietética, y el ensayo IRIS (2016) aportó la evidencia de que tratar la resistencia a la insulina con pioglitazona reduce eventos vasculares. Los Standards of Care in Diabetes de la ADA de 2026 recogen el ejercicio, la pérdida de peso y el uso de pioglitazona o agonistas de GLP-1 en la diabetes con hígado graso.

Continúa el programa

Este tema forma parte del Programa de Medicina Cardiometabólica. Ayer revisamos la lipotoxicidad pancreática en la progresión a diabetes tipo 2. Mañana, viernes 9 de octubre, toca la otra cara de la moneda: la hiperinsulinemia compensadora y sus consecuencias cardiovasculares más allá de la glucosa.

Referencias

1. Randle PJ, Garland PB, Hales CN, Newsholme EA. The glucose fatty-acid cycle: its role in insulin sensitivity and the metabolic disturbances of diabetes mellitus. Lancet. 1963;1(7285):785-9. doi:10.1016/s0140-6736(63)91500-9
2. Boden G, Chen X, Ruiz J, White JV, Rossetti L. Mechanisms of fatty acid-induced inhibition of glucose uptake. J Clin Invest. 1994;93(6):2438-46. doi:10.1172/JCI117252. Disponible en: https://www.jci.org/articles/view/117252
3. Petersen MC, Shulman GI. Mechanisms of insulin action and insulin resistance. Physiol Rev. 2018;98(4):2133-223. doi:10.1152/physrev.00063.2017
4. Vessby B, Uusitupa M, Hermansen K, Riccardi G, Rivellese AA, Tapsell LC, et al. Substituting dietary saturated for monounsaturated fat impairs insulin sensitivity in healthy men and women: the KANWU study. Diabetologia. 2001;44(3):312-9. doi:10.1007/s001250051620
5. Kernan WN, Viscoli CM, Furie KL, Young LH, Inzucchi SE, Gorman M, et al. Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2016;374(14):1321-31. doi:10.1056/NEJMoa1506930
6. American Diabetes Association Professional Practice Committee. Standards of Care in Diabetes—2026. Diabetes Care. 2026;49(Suppl 1).

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