Eje hipotálamo-hipófisis-adrenal: pulsatilidad de ACTH y ritmo del cortisol | Endocrinología · Día 8

Programa de Endocrinología · R1 · Día 8 de 1 095 · Bloque: Fisiología endocrina y ejes hormonales

Un cortisol de 6 µg/dL puede ser normal o alarmante. Depende de la hora a la que se tomó la muestra, de si la paciente toma anticonceptivos, de si durmió de noche o hizo guardia, y de si recibió un corticoide inyectado hace tres semanas. Ninguna otra hormona de uso diario es tan dependiente del reloj, y casi todos los errores con el cortisol nacen de olvidarlo. Por eso, antes de hablar de insuficiencia suprarrenal o de Cushing, conviene entender cómo late el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal.

Ayer vimos cómo las proteínas transportadoras alteran la T4 total. Hoy aparece un problema parecido con la globulina transportadora de cortisol, y uno nuevo: el tiempo.

Lo esencial

• La ACTH no se secreta de forma continua: hay unos 15 a 18 pulsos en 24 horas, de amplitud variable, y cada pulso arrastra una descarga de cortisol minutos después.
• Sobre esos pulsos se monta el ritmo circadiano: el cortisol es máximo en la ventana del despertar, sube otro 38 a 75 % en los primeros 30 minutos después de despertar y llega a su nadir alrededor del inicio del sueño.
• La insuficiencia suprarrenal se busca en la mañana, cuando el cortisol debería estar alto. El Cushing se busca en la noche, cuando debería estar bajo. Pedir al revés no sirve.
• En el retiro de corticoides, la guía ESE/Endocrine Society 2024 lee el cortisol matutino como un continuo: más de 300 nmol/L (10 µg/dL) indica recuperación; entre 150 y 300 nmol/L, seguir con dosis fisiológica y repetir; menos de 150 nmol/L (5 µg/dL), seguir y repetir en meses.
• El reemplazo imita el ritmo: hidrocortisona 15 a 25 mg/día en dos o tres tomas, la mayor al despertar, y nada en las últimas horas antes de dormir.
• Cualquier dosis por encima de 15 a 25 mg de hidrocortisona (4 a 6 mg de prednisona) durante 3 a 4 semanas o más puede suprimir el eje, por cualquier vía.

Anatomía funcional del eje

El eje empieza en el núcleo paraventricular del hipotálamo, donde neuronas parvocelulares sintetizan hormona liberadora de corticotropina (CRH) y, muchas de ellas, también vasopresina. Ambas viajan por el sistema porta hipofisario hasta las células corticotropas de la adenohipófisis. La CRH es el estímulo principal; la vasopresina potencia su efecto, y esa sinergia explica por qué el estrés osmológico o hemodinámico también activa el eje.

Las corticotropas procesan una prohormona grande, la proopiomelanocortina (POMC). De ella salen la ACTH, la hormona estimulante de melanocitos alfa y la betaendorfina, entre otros fragmentos. De ahí la hiperpigmentación de la insuficiencia suprarrenal primaria: sin cortisol que frene, la hipófisis produce mucha POMC, y con ella mucha ACTH y mucho péptido melanotropo. En la insuficiencia secundaria, por definición con ACTH baja, la piel no se oscurece y suele estar pálida.

En la corteza suprarrenal, la ACTH actúa sobre el receptor de melanocortina tipo 2 de la zona fasciculada y estimula la síntesis de cortisol; también mantiene el trofismo de la zona reticular, que produce andrógenos débiles como la DHEA. La zona glomerular, que produce aldosterona, depende sobre todo de la angiotensina II y del potasio, y solo de forma secundaria de la ACTH. Esa división tiene una consecuencia clínica que se pregunta en todos los exámenes: en la insuficiencia suprarrenal secundaria no hay déficit de mineralocorticoides relevante, así que no hay hiperpotasemia y no se necesita fludrocortisona. La hiponatremia sí puede aparecer, pero por otro mecanismo: el déficit de cortisol libera la secreción de vasopresina.

El cortisol en sangre: libre, unido y su vida media

Alrededor de 90 % del cortisol circulante va unido a proteínas, sobre todo a la globulina transportadora de cortisol (CBG o transcortina) y, en menor medida, a la albúmina. Lo que medimos en suero, salvo que se pida otra cosa, es el cortisol total. Igual que con la T4 que vimos ayer, cualquier cambio en la proteína transportadora mueve el total sin cambiar la fracción libre que actúa en los tejidos. Los estrógenos orales y el embarazo aumentan la CBG y suben el cortisol total; el síndrome nefrótico, la cirrosis y la enfermedad crítica la bajan y lo reducen. La vida media del cortisol en plasma es corta, del orden de una hora a hora y media, y eso permite que su concentración siga de cerca los pulsos de ACTH.

Pulsatilidad: el ritmo ultradiano

Cuando se toma sangre cada 10 minutos durante un día entero, la ACTH y el cortisol no dibujan una curva suave, sino una serie de picos. Hay unos 15 a 18 pulsos de ACTH de amplitud variable en 24 horas, lo que da un pulso aproximadamente cada hora a hora y media, y el cortisol los sigue con pocos minutos de retraso. Lo que cambia a lo largo del día no es tanto la frecuencia de los pulsos como su amplitud: son grandes al amanecer y pequeños en la noche.

La pulsatilidad no es un detalle académico. Tiene dos consecuencias prácticas. La primera, que una sola determinación de cortisol al azar puede caer en un pico o en un valle, y eso explica parte de su variabilidad. La segunda, que los receptores de glucocorticoides parecen responder mejor a la exposición intermitente que a la continua, lo que alimenta la investigación sobre formas de reemplazo que imiten mejor la fisiología.

El ritmo circadiano

El reloj maestro está en el núcleo supraquiasmático, sincronizado sobre todo por la luz que llega desde la retina. Desde ahí se ordena el aumento de la amplitud de los pulsos en la segunda mitad de la noche, de modo que el cortisol empieza a subir horas antes de despertar. El pico ocurre en una ventana de 2 a 4 horas alrededor del despertar, y el nadir en una ventana parecida alrededor del inicio del sueño. Las suprarrenales tienen además su propio reloj periférico, que modula la sensibilidad a la ACTH según la hora del día.

Encima del ritmo de base hay una respuesta propia del despertar: en los primeros 30 minutos después de abrir los ojos, el cortisol sube entre 38 y 75 % sobre el valor del momento de despertar. Es una respuesta que se atenúa con la privación de sueño, la depresión y algunos trastornos del eje.

Lo que importa para la clínica es el nadir. En una persona sana, el cortisol nocturno es muy bajo durante 4 a 6 horas, y la pérdida de ese período de quietud es una de las alteraciones más tempranas y constantes del síndrome de Cushing. La privación de sueño y el insomnio también elevan el nadir y acortan ese período, y eso tiene implicancias cuando el paciente es un trabajador nocturno, un residente que acaba de salir de guardia o un adulto mayor con sueño fragmentado.

El freno: retroalimentación negativa y supresión del eje

El cortisol frena la CRH y la ACTH. Hay un freno rápido, que actúa en minutos y es sensible a la velocidad de subida del cortisol, y uno lento, que actúa en horas o días y depende de la cantidad total de glucocorticoide. Los glucocorticoides exógenos usan el mismo freno. Si se dan en dosis suprafisiológicas por el tiempo suficiente, la corticotropa deja de producir ACTH y la zona fasciculada se atrofia por falta de estímulo. El resultado es una insuficiencia suprarrenal inducida por glucocorticoides, que es, de lejos, la forma más frecuente de insuficiencia suprarrenal en la práctica.

La guía conjunta de la Sociedad Europea de Endocrinología y la Endocrine Society de 2024 da umbrales concretos. Se espera riesgo de supresión cuando se superan a la vez dos condiciones: duración de 3 a 4 semanas o más, y una dosis diaria mayor que el equivalente de 15 a 25 mg de hidrocortisona, es decir, unos 4 a 6 mg de prednisona, 3 a 5 mg de metilprednisolona o 0,25 a 0,5 mg de dexametasona. Por debajo de 3 a 4 semanas, en general se puede suspender sin descenso progresivo ni pruebas. La guía insiste en que cualquier vía puede suprimir el eje: oral, inyectada, intraarticular, inhalada, nasal o tópica, y pide más atención cuando se combinan varias, cuando hubo una infiltración en los últimos 2 meses, cuando la dosis inhalada o tópica es alta o prolongada más de un año, y cuando se usan inhibidores potentes del CYP3A4 (ritonavir con fluticasona es el ejemplo clásico).

La hora de la dosis también cuenta. Un corticoide dado en la mañana coincide con el pico fisiológico y frena menos que la misma dosis dada en la noche, que suprime el aumento nocturno de ACTH. Por eso los esquemas de una sola dosis matutina, cuando la enfermedad lo permite, son la forma más amable con el eje. La dexametasona, por su vida media biológica larga, suprime más que la prednisona a dosis equivalentes.

El estrés rompe el ritmo

La cirugía mayor, la sepsis, el trauma y la hipoglucemia activan el eje con fuerza y aplanan el ritmo circadiano. En el paciente crítico el cortisol total puede ser muy alto o, por el descenso de la CBG y la albúmina, engañosamente bajo con una fracción libre normal o alta. Interpretar un cortisol aislado en la unidad de cuidados intensivos es difícil y suele llevar a malas decisiones. En el shock séptico que necesita vasopresor de forma persistente, la Surviving Sepsis Campaign de 2021 sugiere hidrocortisona 200 mg/día sin exigir una prueba de cortisol previa.

Del ritmo a la prueba: a qué hora se mide qué

Pregunta clínica	Prueba	Momento	Punto de corte orientativo
¿Insuficiencia suprarrenal?	Cortisol sérico basal	Entre las 7 y las 9 de la mañana (o al despertar en trabajadores nocturnos)	<5 µg/dL (≈140-150 nmol/L) muy sugestivo; valores intermedios necesitan prueba de estímulo
¿Primaria o secundaria?	ACTH plasmática con el cortisol de la misma muestra	Mañana; muestra en hielo	ACTH mayor de dos veces el límite superior con cortisol bajo: primaria
Confirmación de insuficiencia	Prueba de cosintropina 250 µg IV o IM	Cualquier hora; cortisol a los 30 y 60 minutos	Pico <18 µg/dL (500 nmol/L) con inmunoensayos clásicos; los ensayos más específicos usan cortes más bajos
¿Recuperación tras corticoides?	Cortisol matutino, 24 h después de la última hidrocortisona (más si es prednisona)	Mañana	>300 nmol/L (10 µg/dL): suspender; 150-300: seguir y repetir; <150: seguir y repetir en meses
¿Cushing?	Cortisol salival nocturno	Entre las 23 y las 24 horas, dos noches	Según el ensayo de cada laboratorio
¿Cushing?	Supresión con 1 mg de dexametasona	Dexametasona a las 23 h; cortisol a las 8 h	<1,8 µg/dL (50 nmol/L): supresión normal
¿Cushing?	Cortisol libre urinario de 24 h	Dos recolecciones	Por encima del límite superior del laboratorio

Tres detalles que salvan diagnósticos. El cortisol matutino no se interpreta en una mujer que toma anticonceptivos orales combinados sin pensar en la CBG: el total sube y puede esconder una insuficiencia o simular un Cushing en la prueba de supresión con dexametasona. En la prueba de 1 mg, recuerda los inductores del CYP3A4 (carbamazepina, fenitoína, rifampicina, en nuestro medio muy usados por la tuberculosis), que aceleran el metabolismo de la dexametasona y producen falsos positivos. Y el cortisol salival nocturno pierde validez en quien no duerme de noche: en un trabajador de turnos, la muestra se toma al inicio de su periodo habitual de sueño.

Del ritmo al tratamiento: reemplazar como lo haría la suprarrenal

Una suprarrenal sana produce cortisol equivalente a unos 15 a 25 mg de hidrocortisona al día. El reemplazo intenta copiar esa cantidad y su distribución: una dosis alta al despertar, una más pequeña al mediodía o primeras horas de la tarde y, en algunos esquemas, una tercera dosis pequeña a media tarde. La última toma no debería darse en las 4 a 6 horas previas a dormir, para respetar el nadir y no alterar el sueño. Los preparados de liberación modificada, diseñados para imitar mejor el ascenso matutino, no están disponibles en la mayoría de nuestros países.

Situación	Esquema	Comentario
Reemplazo crónico, primera opción	Hidrocortisona 15-25 mg/día en 2-3 tomas; por ejemplo, 10 mg al despertar + 5 mg a las 12-13 h + 2,5-5 mg a las 16 h	Ajuste por clínica: peso, presión, energía, glucosa; no por cortisol sérico
Sin hidrocortisona oral disponible	Prednisona o prednisolona 3-5 mg/día en una toma matutina	Opción válida y barata; evita sobredosificar
Insuficiencia primaria	Añadir fludrocortisona 50-100 µg/día (0,05-0,1 mg)	Ajustar por presión de pie, potasio y renina; no se usa en la insuficiencia secundaria ni en la inducida por glucocorticoides
Enfermedad intercurrente con fiebre (reglas de enfermedad)	Duplicar o triplicar la dosis oral mientras dure la fiebre	Si hay vómitos o diarrea que impiden la vía oral, vía parenteral
Crisis suprarrenal	Hidrocortisona 100 mg IV en bolo, luego 200 mg/24 h (infusión o 50 mg cada 6 h) + solución salina 0,9 % 1 L en la primera hora	No esperar resultados: tomar muestra de cortisol y ACTH y tratar
Cirugía mayor con anestesia general	Hidrocortisona 100 mg IV en la inducción y luego 200 mg/24 h, con descenso a la dosis habitual al recuperar la vía oral	Aplica también a quien recibió corticoides recientes sin evaluación del eje

Equivalencias que se usan a diario

Glucocorticoide	Dosis equivalente aproximada	Actividad mineralocorticoide	Duración biológica
Hidrocortisona	20 mg	Sí	Corta (8-12 h)
Prednisona / prednisolona	5 mg	Baja	Intermedia (12-36 h)
Metilprednisolona	4 mg	Mínima	Intermedia (12-36 h)
Dexametasona	0,75 mg	Nula	Larga (36-72 h)

El retiro de corticoides en la práctica

La guía de 2024 cambió bastante la conversación. No recomienda pruebas de rutina en todos los pacientes que reducen corticoides; propone bajar la dosis según la enfermedad de base hasta llegar al rango fisiológico (unos 4 a 6 mg de prednisona) y, desde ahí, o bien seguir bajando con vigilancia clínica, o bien pasar a hidrocortisona y medir el cortisol matutino para decidir. Lo importante es separar dos fenómenos que se confunden: el síndrome de retiro de glucocorticoides (malestar, mialgias, ánimo bajo al bajar la dosis, incluso con eje intacto) y la insuficiencia suprarrenal verdadera. El primero suele manejarse con un descenso más lento; la segunda necesita reemplazo y educación en reglas de enfermedad.

Para el cortisol matutino de control, la muestra se toma antes de la dosis del día y al menos 24 horas después de la última hidrocortisona; si el paciente sigue con prednisona, hay que dejar más tiempo por su efecto prolongado, o cambiar antes a hidrocortisona. La guía desaconseja la fludrocortisona en esta forma de insuficiencia, porque la zona glomerular funciona.

Perlas y errores frecuentes

• Error: pedir un cortisol a las 4 de la tarde para descartar insuficiencia suprarrenal. A esa hora un valor bajo es normal.
• Error: pedir un cortisol matutino para descartar Cushing. El síndrome de Cushing se diagnostica por la pérdida del nadir y de la supresión, no por un pico matutino alto.
• Error: olvidar la infiltración articular o los corticoides inhalados en dosis altas al interpretar un cortisol bajo. Pregunta por todas las vías.
• Error: retrasar la hidrocortisona en una sospecha de crisis suprarrenal para hacer una prueba de estímulo. Se toma la muestra y se trata; si hace falta confirmar, se puede usar dexametasona un tiempo, que no interfiere con el inmunoensayo de cortisol.
• Perla: hiperpigmentación de pliegues, mucosas y cicatrices recientes, con hiperpotasemia, orienta a insuficiencia primaria. Piel pálida y potasio normal, a secundaria.
• Perla: en la paciente con anticonceptivos orales y supresión con dexametasona anormal, suspende el estrógeno 6 semanas y repite antes de etiquetar un Cushing.
• Perla para el residente: cada paciente con insuficiencia suprarrenal debe salir del hospital con reglas de enfermedad por escrito y, si es posible, una tarjeta o brazalete que lo identifique.

Contexto local

En buena parte de nuestros hospitales el cortisol se mide por inmunoensayo, la ACTH tarda días y la cosintropina no siempre está disponible. Eso hace todavía más valioso un cortisol matutino bien tomado, con la hora anotada en la orden. La hidrocortisona en ampolla (succinato) suele estar en el petitorio; la hidrocortisona oral no siempre, y la prednisona en dosis bajas es un reemplazo aceptable. Recuerda también la tuberculosis suprarrenal como causa de insuficiencia primaria en regiones con alta carga, y la interacción de la rifampicina, que acelera el metabolismo de los glucocorticoides y obliga a aumentar la dosis de reemplazo en quien ya tiene insuficiencia.

Qué dice la guía

La guía conjunta ESE/Endocrine Society de 2024 sobre insuficiencia suprarrenal inducida por glucocorticoides fija los umbrales de dosis y duración que suprimen el eje, la lectura del cortisol matutino como continuo y el uso de dosis de estrés. La guía de la Endocrine Society de 2016 sobre insuficiencia suprarrenal primaria sostiene el diagnóstico con cortisol matutino, ACTH y prueba de cosintropina, y los esquemas de reemplazo y de manejo de la crisis. Para el Cushing, la guía de la Endocrine Society de 2008 y el consenso de la Pituitary Society de 2021 recomiendan iniciar con cortisol salival nocturno, supresión con 1 mg de dexametasona o cortisol libre urinario, pruebas que explotan la pérdida del ritmo circadiano.

Continúa el programa

Este tema forma parte del Programa de Endocrinología. Ayer revisamos las proteínas transportadoras de hormona tiroidea y su efecto en las pruebas. Mañana, viernes 9 de octubre, seguimos con otro eje pulsátil: el somatotrófico, la secreción de GH, la IGF-1 hepática y su regulación nutricional.

Referencias

1. Beuschlein F, Else T, Bancos I, Hahner S, Hamidi O, van Hulsteijn L, et al. European Society of Endocrinology and Endocrine Society Joint Clinical Guideline: diagnosis and therapy of glucocorticoid-induced adrenal insufficiency. Eur J Endocrinol. 2024;190(5):G25-51. doi:10.1093/ejendo/lvae029
2. Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, Barthel A, Don-Wauchope A, Hammer GD, et al. Diagnosis and treatment of primary adrenal insufficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(2):364-89. doi:10.1210/jc.2015-1710
3. Nieman LK, Biller BMK, Findling JW, Newell-Price J, Savage MO, Stewart PM, et al. The diagnosis of Cushing’s syndrome: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(5):1526-40. doi:10.1210/jc.2008-0125
4. Fleseriu M, Auchus R, Bancos I, Ben-Shlomo A, Bertherat J, Biermasz NR, et al. Consensus on diagnosis and management of Cushing’s disease: a guideline update. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9(12):847-75. doi:10.1016/S2213-8587(21)00235-7
5. Paz-Filho G, Wong ML, Licinio J. Circadian rhythms of the HPA axis and stress. Endotext [Internet]; 2009. Disponible en: https://endotext.org/wp-content/uploads/pdfs/circadian-rythms-of-the-hpa-axis-and-stress.pdf

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