Eje hipotálamo-hipófisis-gonadal y pubertad normal | Endocrinología · Día 17

Programa de Endocrinología · R1 · Día 17 de 1 095 · Bloque: Fisiología endocrina y ejes hormonales

El eje gonadal es el único de los grandes ejes endocrinos que se enciende, se apaga durante casi una década y vuelve a encenderse. Funciona en la vida fetal y en los primeros meses de vida, queda frenado durante la infancia y se reactiva al inicio de la pubertad. Entender qué lo mantiene apagado y qué lo despierta es lo que permite reconocer una pubertad normal, sospechar una precoz o una tardía, y luego, en el adulto, leer bien un hipogonadismo. Y aunque el tema parece de pediatría, el internista ve todos los días sus consecuencias: amenorrea en la deportista, testosterona baja en el obeso o el usuario de opioides, la adolescente que llega a consulta de adultos con talla baja y sin desarrollo mamario.

Lo esencial

• La pubertad empieza en el hipotálamo: las neuronas KNDy del núcleo arcuato (kisspeptina, neuroquinina B, dinorfina) reactivan la secreción pulsátil de GnRH; la hipófisis responde con LH y FSH, y las gónadas con esteroides sexuales.
• La GnRH solo funciona en pulsos. La exposición continua desensibiliza al gonadotropo, y esa es la base del uso de agonistas de GnRH en la pubertad precoz central y en el cáncer de próstata.
• Inicio normal: botón mamario (Tanner 2) entre los 8 y 13 años en niñas; volumen testicular de 4 mL o más entre los 9 y 14 años en varones. Antes es precoz; después, tardía.
• La menarquia llega en promedio unos 2 a 2,5 años después de la telarquia. Si no aparece a los 15 años o a los 3 años de iniciada la telarquia, hay que estudiar.
• Una LH basal mayor de 0,3 UI/L medida con ensayo ultrasensible sugiere activación central; tras estímulo con GnRH o análogo, un pico de LH mayor de 5 UI/L se considera puberal. No hay un punto de corte universal y depende del ensayo.
• Adrenarquia (vello púbico, olor axilar por andrógenos suprarrenales) y gonadarquia son procesos independientes. El vello púbico aislado no es pubertad central.

Arquitectura del eje

Neuronas GnRH: pocas, migrantes y pulsátiles

Las neuronas que secretan GnRH son apenas unas pocas miles, dispersas en el hipotálamo. Tienen un origen curioso: nacen en la placoda olfatoria y migran durante la vida embrionaria, junto con los axones olfatorios, hasta el hipotálamo. Por eso algunas formas de hipogonadismo hipogonadotrópico congénito se acompañan de anosmia (síndrome de Kallmann): el defecto de migración afecta a ambos sistemas. Preguntar por el olfato a un adolescente sin desarrollo puberal no es una curiosidad semiológica; orienta el diagnóstico.

La GnRH se libera en pulsos al sistema portal hipofisario. La frecuencia de esos pulsos codifica la respuesta: pulsos rápidos (alrededor de uno por hora) favorecen la síntesis de LH; pulsos lentos favorecen la de FSH. En la mujer adulta, esa modulación de frecuencia a lo largo del ciclo es la que permite la fase folicular y el pico ovulatorio. Y la condición pulsátil es imprescindible: la exposición continua a GnRH, o a un agonista de acción prolongada, provoca tras un breve estímulo inicial (el efecto «flare») una desensibilización del receptor y una caída de LH y FSH. Ese principio explica el tratamiento de la pubertad precoz central, de la endometriosis y del cáncer de próstata con agonistas.

El generador de pulsos: neuronas KNDy

En el núcleo arcuato hay una población de neuronas que coexpresa kisspeptina, neuroquinina B y dinorfina, por eso llamadas KNDy. Funcionan como el marcapasos del eje. La neuroquinina B las activa entre sí y sincroniza su descarga; la dinorfina termina cada ráfaga; la kisspeptina, liberada en cada descarga, actúa sobre su receptor (KISS1R) en las neuronas GnRH y genera un pulso de GnRH. Las mutaciones inactivantes de KISS1R, o de los genes de la neuroquinina B y su receptor (TAC3, TACR3), causan hipogonadismo hipogonadotrópico sin anosmia. Las variantes activantes, que son raras, causan pubertad precoz.

Este conocimiento ya llegó a la clínica. Los antagonistas del receptor de neuroquinina 3 (fezolinetant y elinzanetant) se aprobaron para los síntomas vasomotores de la menopausia: la falta de retroalimentación estrogénica deja hiperactivas a las neuronas KNDy, que también proyectan al centro termorregulador.

Hipófisis y gónadas

La LH estimula en el testículo a las células de Leydig (testosterona) y en el ovario a las células de la teca (andrógenos que luego se aromatizan) y, tras la ovulación, al cuerpo lúteo. La FSH actúa sobre las células de Sertoli (espermatogénesis, inhibina B) y sobre las de la granulosa (aromatasa, crecimiento folicular, inhibina). La retroalimentación es mayoritariamente negativa: testosterona y estradiol frenan la GnRH y las gonadotropinas, y la inhibina B frena selectivamente la FSH. La excepción es el estradiol alto y sostenido en la mitad del ciclo, que cambia a retroalimentación positiva y dispara el pico de LH. Las neuronas KNDy, que tienen receptores de estrógenos, son el principal punto donde ocurre esta integración.

El eje a lo largo de la vida

Vida fetal y minipubertad

El eje ya funciona en el feto: la testosterona fetal, primero bajo control de la hCG placentaria y luego de la LH fetal, completa la virilización de los genitales y el descenso testicular. Al nacer, al caer los esteroides placentarios, el eje se libera de su freno y entre las primeras semanas y los 3 a 6 meses de vida hay una activación transitoria, la minipubertad. En los varones, la LH y la testosterona alcanzan valores puberales hacia el primer o segundo mes; en las niñas predomina la FSH, que puede mantenerse elevada más tiempo.

La minipubertad tiene utilidad diagnóstica. Es una ventana en la que se puede confirmar un hipogonadismo hipogonadotrópico congénito en el lactante con micropene y criptorquidia: si en los primeros meses la LH y la testosterona están en niveles prepuberales, el diagnóstico es muy probable, y no hay que esperar a los 14 años para sospecharlo.

La pausa juvenil

Durante la infancia, el eje queda frenado. No es por falta de capacidad: la hipófisis y las gónadas responden si se las estimula. El freno es central y activo, y en él participan señales inhibidoras como el GABA, ciertos péptidos opioides y el producto del gen MKRN3. Este último es un ejemplo de cómo la genética ha cambiado el tema: Abreu y colaboradores describieron en 2013 que las mutaciones con pérdida de función de MKRN3, un gen con impronta que se expresa solo desde el alelo paterno, causan pubertad precoz central familiar. Hoy es la causa genética identificada más frecuente de pubertad precoz central, y explica por qué la historia familiar puede transmitirse por la línea paterna aunque el padre no haya tenido pubertad precoz evidente.

La reactivación puberal

Al acercarse la pubertad, el freno se afloja y la actividad de kisspeptina aumenta. Los primeros pulsos amplios de LH aparecen durante el sueño, de modo que en las fases iniciales una LH tomada por la mañana temprano tiene más probabilidad de mostrar la activación que una tomada al mediodía. Con los meses, los pulsos se extienden al día.

¿Qué decide el momento? Sobre todo los genes: entre 50 y 80 % de la variación en la edad de inicio es heredable, y la edad de menarquia de la madre o del desarrollo del padre es un buen predictor. Sobre esa base actúan el estado nutricional y las señales metabólicas. La leptina, secretada por el tejido adiposo, tiene un papel permisivo: sin una reserva energética mínima, el eje no se activa. Por eso la desnutrición, la enfermedad crónica (enfermedad celíaca, enfermedad inflamatoria intestinal, insuficiencia renal), el ejercicio extenuante y los trastornos de la conducta alimentaria retrasan la pubertad o la detienen. En el otro extremo, la obesidad infantil se asocia con telarquia más temprana en niñas; en varones la relación es menos clara.

La tendencia secular es real. En varias cohortes europeas y norteamericanas la telarquia se adelantó alrededor de un año en las últimas décadas, mientras la menarquia cambió bastante menos. Esto ha llevado a discutir si el límite de 8 años para definir precocidad en niñas debería bajarse. La mayoría de consensos lo mantiene, pero recuerdan que una niña de 7 a 8 años con telarquia lenta, sin aceleración del crecimiento ni de la edad ósea, a menudo tiene una variante benigna.

La secuencia puberal normal

En niñas

El primer signo es la telarquia, el botón mamario (Tanner B2), que puede ser unilateral durante unos meses y no por eso es anormal. Sigue la pubarquia y, temprano en la pubertad, la aceleración del crecimiento, cuyo pico de velocidad (alrededor de 8 cm por año) ocurre entre los estadios B2 y B3. La menarquia llega en el estadio B4, en promedio unos 2 a 2,5 años después de la telarquia, cuando la velocidad de crecimiento ya está cayendo. Después de la menarquia, una niña suele crecer unos 5 a 7 cm más. Los primeros ciclos son a menudo anovulatorios e irregulares; la irregularidad que persiste más de dos o tres años después de la menarquia merece evaluación (síndrome de ovario poliquístico, hiperprolactinemia, alteraciones tiroideas, causas funcionales).

En varones

El primer signo es el aumento del volumen testicular a 4 mL o más, medido con el orquidómetro de Prader, o una longitud testicular de 2,5 cm o más. Muchas veces pasa inadvertido para el paciente y la familia, que consultan cuando aparece el vello púbico. Siguen el crecimiento del pene y el escroto, el vello, y el estirón, que en los varones es más tardío (estadios G3 a G4) y más intenso, con un pico de 9 a 10 cm por año. Los cambios de voz, el vello facial y la morfología adulta llegan al final. Una ginecomastia transitoria, en general bilateral, blanda y menor de 4 cm, aparece en buena parte de los adolescentes a mitad de la pubertad y suele regresar en uno a dos años.

Adrenarquia no es pubertad

Hacia los 6 a 8 años la zona reticular suprarrenal empieza a producir más DHEA y DHEA-S. El resultado es olor axilar, algo de acné y vello púbico o axilar. Es un proceso independiente del eje gonadal, sin aumento de LH ni de estrógenos. Un niño con vello púbico aislado, sin aumento testicular, o una niña sin botón mamario, probablemente tienen una adrenarquia prematura, que en la mayoría de los casos es una variante normal. La virilización franca (clitoromegalia, crecimiento del pene con testículos pequeños, velocidad de crecimiento muy acelerada) sí obliga a descartar hiperplasia suprarrenal congénita no clásica o tumores.

Cómo evaluar el eje en la consulta

Lo primero es clínico: estadio de Tanner, volumen testicular, curva de crecimiento con velocidad anual y talla blanco familiar. La velocidad de crecimiento es el dato que más orienta. Un niño que acelera su crecimiento está expuesto a esteroides sexuales; uno que crece a velocidad prepuberal probablemente no lo está, aunque tenga vello.

La edad ósea, con una radiografía de mano y muñeca izquierda, informa sobre la exposición acumulada a esteroides sexuales: avanzada más de 2 desviaciones estándar (o unos 2 años) en la pubertad precoz progresiva, retrasada en el retraso constitucional del crecimiento y la pubertad.

En el laboratorio, el dato central es la LH, medida con ensayos sensibles (inmunoquimioluminiscencia o electroquimioluminiscencia). Una LH basal mayor de 0,3 UI/L sugiere activación central del eje; un valor por debajo no la descarta, porque al inicio los pulsos son nocturnos. Si la duda persiste, se hace una prueba de estímulo con GnRH o, donde no está disponible, con un agonista como la triptorelina o la leuprorelina: un pico de LH mayor de 5 UI/L se considera puberal en muchos protocolos, aunque el corte varía según el ensayo y el fármaco. Un estudio italiano de 2024 con triptorelina, por ejemplo, propuso precisamente 5 UI/L a las 4 horas, con sensibilidad modesta (55 %) y especificidad de 79 %, lo que recuerda que el resultado se interpreta junto con la clínica. La relación LH/FSH estimulada mayor de 0,6 a 1 también apoya una pubertad central progresiva. El estradiol en niñas tiene poca sensibilidad con los ensayos habituales; la testosterona en varones es más útil.

La ecografía pélvica en niñas muestra el efecto estrogénico sobre el útero (aumento de tamaño, forma de pera, línea endometrial visible) y los ovarios. En pubertad precoz central, la resonancia de silla turca y del hipotálamo se indica en todos los varones menores de 9 años y en niñas menores de 6 años, o en cualquier edad si hay signos neurológicos o progresión muy rápida, porque en ellos es más frecuente una lesión orgánica (hamartoma hipotalámico, tumores, hidrocefalia).

Cuando la pubertad se adelanta o se retrasa

Pubertad precoz

Se define por la aparición de caracteres sexuales secundarios antes de los 8 años en niñas y de los 9 en varones. Lo primero es separar la forma central (dependiente de gonadotropinas, LH puberal, desarrollo concordante: mama y luego vello en niñas, aumento testicular en varones) de la periférica (esteroides sexuales sin activación del eje: tumores ováricos o testiculares, hiperplasia suprarrenal, síndrome de McCune-Albright, exposición a cremas con estrógenos o testosterona de los padres). Un varón con signos de virilización y testículos prepuberales tiene, casi por definición, una causa periférica.

En niñas, la gran mayoría de las pubertades precoces centrales son idiopáticas; en varones, en cambio, la proporción de causas orgánicas es mucho mayor. Y no toda pubertad temprana es progresiva: la telarquia prematura aislada en menores de 2 a 3 años suele regresar sola, y algunas pubertades precoces avanzan tan despacio que no comprometen la talla final. Por eso, antes de tratar, se observa la progresión durante 3 a 6 meses si la situación lo permite.

El tratamiento de la forma central progresiva son los agonistas de GnRH de depósito, que aprovechan la desensibilización por exposición continua. Los esquemas disponibles en Latinoamérica son la leuprorelina (3,75 a 7,5 mg mensual o 11,25 mg trimestral, según peso y formulación) y la triptorelina (3,75 mg mensual, 11,25 mg trimestral o 22,5 mg semestral). La eficacia se controla con la clínica (detención o regresión de los signos, normalización de la velocidad de crecimiento) y con una LH suprimida tras la inyección. El objetivo principal es preservar la talla adulta y, en niñas muy pequeñas, evitar una menarquia a una edad que la niña no está en condiciones de manejar.

Pubertad tardía

Se define por la ausencia de botón mamario a los 13 años en niñas o de aumento testicular (volumen menor de 4 mL) a los 14 en varones. También se estudia la pubertad que se detiene: sin menarquia a los 15 años o a los 3 años del inicio. Hay tres grandes grupos:

• Retraso constitucional del crecimiento y la pubertad: la causa más frecuente, sobre todo en varones. Talla baja con velocidad normal, edad ósea retrasada, historia familiar de «desarrollo tardío». Es un diagnóstico de exclusión y la diferencia con el hipogonadismo hipogonadotrópico a veces solo la da el tiempo.
• Hipogonadismo hipogonadotrópico funcional o congénito: LH y FSH bajas o normales con esteroides bajos. Funcional en desnutrición, enfermedades crónicas, hipotiroidismo, hiperprolactinemia, ejercicio intenso; congénito en el síndrome de Kallmann y otras formas genéticas. Datos de alarma: anosmia, micropene, criptorquidia, defectos de línea media.
• Hipogonadismo hipergonadotrópico: LH y FSH elevadas con esteroides bajos, por falla gonadal primaria. Los ejemplos típicos son el síndrome de Turner en niñas (talla baja marcada, cariotipo obligatorio) y el síndrome de Klinefelter en varones, aunque en este último la pubertad suele iniciarse y luego se estanca con testículos pequeños y firmes.

En el varón con retraso constitucional y repercusión psicológica, un ciclo corto de enantato de testosterona, 50 a 100 mg intramuscular cada 4 semanas durante 3 a 6 meses, induce los primeros cambios sin adelantar de forma importante la edad ósea, y muchas veces «arranca» la pubertad propia. En niñas, se usa estradiol en dosis bajas con aumentos graduales. Si tras suspender el tratamiento el volumen testicular no progresa, hay que replantear el diagnóstico.

Lo que el internista se lleva de este tema

El mismo eje y la misma lógica de retroalimentación explican el hipogonadismo del adulto. Una testosterona baja con LH alta indica falla testicular; con LH baja o «normal» (inapropiadamente normal para una testosterona baja) indica un problema central. En la práctica de medicina interna, las causas centrales más frecuentes son funcionales y reversibles: obesidad y diabetes, uso crónico de opioides, glucocorticoides, enfermedad aguda grave, hiperprolactinemia, desnutrición. En la mujer, la amenorrea hipotalámica funcional (déficit energético, ejercicio, estrés) es la misma pausa juvenil que vuelve: el hipotálamo frena los pulsos cuando el balance energético no alcanza. Y recordar que la testosterona tiene ritmo circadiano, como vimos hace dos días: se mide en ayunas y temprano en la mañana, y se repite antes de diagnosticar.

Cifras que se usan de verdad

Parámetro	Valor	Uso práctico
Inicio puberal normal en niñas	Telarquia (B2) entre 8 y 13 años	Antes de 8: precoz; sin B2 a los 13: tardía
Inicio puberal normal en varones	Volumen testicular ≥ 4 mL (o longitud ≥ 2,5 cm) entre 9 y 14 años	Antes de 9: precoz; < 4 mL a los 14: tardía
Telarquia a menarquia	≈ 2-2,5 años	Sin menarquia a los 15 años o 3 años tras la telarquia: estudiar
Pico de velocidad de crecimiento	Niñas ≈ 8 cm/año (B2-B3); varones ≈ 9-10 cm/año (G3-G4)	Crecimiento acelerado = exposición a esteroides sexuales
LH basal (ensayo ultrasensible)	> 0,3 UI/L	Sugiere activación central; un valor menor no la descarta
LH pico tras GnRH o análogo	> 5 UI/L (depende del ensayo y fármaco)	Respuesta puberal
LH/FSH estimulada	> 0,6-1	Apoya pubertad central progresiva
Edad ósea	Adelanto > 2 DE (≈ 2 años)	Pubertad precoz progresiva
Resonancia en pubertad precoz central	Varones < 9 años; niñas < 6 años; signos neurológicos	Buscar lesión hipotalámica
Leuprorelina depósito	3,75-7,5 mg/mes o 11,25 mg/3 meses	Pubertad precoz central progresiva
Triptorelina depósito	3,75 mg/mes; 11,25 mg/3 meses; 22,5 mg/6 meses	Pubertad precoz central progresiva
Enantato de testosterona	50-100 mg IM cada 4 semanas, 3-6 meses	Retraso constitucional en varones ≥ 14 años

Perlas y errores frecuentes

• Usar el vello púbico como marcador de pubertad. El vello es androgénico y puede ser suprarrenal. El marcador de pubertad central es el botón mamario en niñas y el volumen testicular en varones.
• No medir los testículos. Sin orquidómetro, al menos mide la longitud con una regla: 2,5 cm o más equivale a unos 4 mL.
• Pedir LH con ensayo poco sensible o por la tarde. En las fases iniciales los pulsos son nocturnos; una LH «indetectable» no descarta activación central.
• Olvidar preguntar por el olfato en el adolescente con pubertad tardía. La anosmia orienta a Kallmann y cambia el pronóstico.
• Tranquilizar sin seguimiento. «Es constitucional» es un diagnóstico que se confirma en el tiempo. Cita en 6 meses con talla y volumen testicular.
• Perla: en la niña con talla baja y pubertad tardía, el cariotipo es obligatorio aunque no tenga el fenotipo clásico de Turner.
• Perla: en el adulto, una LH «normal» con testosterona baja no es normal: es un hipogonadismo central hasta que se demuestre lo contrario. Revisa opioides, corticoides, prolactina y peso.

Qué dice la guía

El consenso internacional sobre uso de análogos de GnRH en niños (Carel y colaboradores, 2009) y su actualización por un consorcio internacional (Bangalore Krishna y colaboradores, 2019) mantienen los límites de 8 años en niñas y 9 en varones, recomiendan confirmar la progresión antes de tratar, consideran la LH basal con ensayos sensibles como primer paso y la prueba de estímulo cuando la basal no es concluyente, y establecen los agonistas de depósito como tratamiento de la pubertad precoz central progresiva con el objetivo principal de preservar la talla. Para la pubertad tardía, la revisión de Palmert y Dunkel en el New England Journal of Medicine sigue siendo la referencia: límites de 13 años en niñas y 14 en varones, el retraso constitucional como causa más frecuente y el uso de ciclos cortos de testosterona en dosis bajas.

Continúa el programa

Ayer vimos el mecanismo de acción de las hormonas tiroideas a través de receptores nucleares; los esteroides sexuales que hoy aparecieron actúan por la misma familia de receptores. Mañana, día 18, cerramos el bloque de fisiología con el tejido adiposo como órgano endocrino: leptina, adiponectina y balance energético, que conecta directamente con lo que hoy dijimos sobre la leptina y la pubertad. El calendario completo está en el Programa de Endocrinología.

Referencias

1. Abreu AP, Kaiser UB. Pubertal development and regulation. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4(3):254-64.
2. Abreu AP, Dauber A, Macedo DB, Noel SD, Brito VN, Gill JC, et al. Central precocious puberty caused by mutations in the imprinted gene MKRN3. N Engl J Med. 2013;368(26):2467-75.
3. Palmert MR, Dunkel L. Delayed puberty. N Engl J Med. 2012;366(5):443-53.
4. Carel JC, Eugster EA, Rogol A, Ghizzoni L, Palmert MR; ESPE-LWPES GnRH Analogs Consensus Conference Group. Consensus statement on the use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children. Pediatrics. 2009;123(4):e752-62.
5. Bangalore Krishna K, Fuqua JS, Rogol AD, Klein KO, Popovic J, Houk CP, et al. Use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children: update by an international consortium. Horm Res Paediatr. 2019;91(6):357-72.
6. Cavarzere P, Sandri M, Arrigoni M, Guardo C, Gaudino R, Antoniazzi F. Revising LH cut-off for the diagnosis of central precocious puberty via triptorelin stimulation assay. Endocrine. 2024. doi:10.1007/s12020-024-04055-0.

Tres años, un tema por día, de la fisiología a la consulta. Si quieres seguir el programa, suscríbete al sitio y recibe cada entrada en tu correo. Mañana, la grasa que habla.