Cortisol total vs. cortisol libre: el papel de la CBG | Endocrinología · Día 25

Programa de Endocrinología · R1 · Día 25 de 1 095 · Bloque: Laboratorio endocrino, inmunoensayos e interferencias

Dos interconsultas en la misma mañana. La primera: mujer de 26 años con acné y aumento de peso, cortisol sérico de las 8 am en 34 µg/dL, derivada como «probable Cushing». Toma anticonceptivos orales combinados desde hace tres años. La segunda: varón de 61 años en la UCI, con shock séptico de foco abdominal, albúmina de 1,8 g/dL y cortisol aleatorio de 9 µg/dL; el residente pregunta si debe iniciar hidrocortisona «por insuficiencia suprarrenal». En ninguno de los dos casos el número dice lo que parece decir. El laboratorio mide cortisol total, y lo que actúa en los tejidos es el cortisol libre.

Lo esencial

• Del cortisol circulante, entre 80 y 90 % va unido a la globulina transportadora de corticosteroides (CBG), alrededor de 10 % a la albúmina y solo cerca de 5 % está libre. La fracción libre es la biológicamente activa.
• Los inmunoensayos y la LC-MS/MS de rutina miden cortisol total. Cualquier cambio en la CBG o la albúmina mueve el total sin que cambie el libre.
• Estrógenos orales y embarazo multiplican la CBG por dos o tres: el cortisol total sube y puede simular hipercortisolismo o enmascarar una insuficiencia suprarrenal.
• Sepsis, cirrosis, síndrome nefrótico y desnutrición bajan la CBG y la albúmina: el cortisol total cae y puede simular insuficiencia suprarrenal.
• En pacientes críticos con albúmina ≤ 2,5 g/dL, casi 40 % tuvo cortisol total estimulado subnormal con cortisol libre normal o alto (Hamrahian, 2004).
• Con los ensayos de cortisol más específicos, el punto de corte de la prueba de ACTH a los 30 minutos está alrededor de 14–15 µg/dL, no los 18 µg/dL clásicos.

Cómo viaja el cortisol en la sangre

El cortisol es liposoluble y circula casi todo unido a proteínas. La CBG, también llamada transcortina, es una glucoproteína sintetizada en el hígado que tiene alta afinidad y baja capacidad: une con fuerza, pero se satura. La albúmina es lo contrario, baja afinidad y capacidad casi ilimitada. Lo que queda libre difunde a los tejidos, se une al receptor de glucocorticoides, se filtra por el riñón (por eso el cortisol libre urinario) y pasa a la saliva.

Dos detalles fisiológicos tienen consecuencias clínicas. Primero, cuando el cortisol sube mucho (estrés, pico matutino, estimulación con ACTH) la CBG se satura y la fracción libre aumenta de forma desproporcionada; el total subestima cuánto cortisol activo hay. Segundo, en los focos de inflamación la elastasa de los neutrófilos corta la CBG y libera cortisol justo donde se necesita. En la sepsis ese mecanismo, sumado a la menor síntesis hepática, deja niveles muy bajos de CBG intacta.

La consecuencia práctica cabe en una frase: el cortisol total es un indicador del libre solo si la CBG y la albúmina son normales. Cuando no lo son, el total engaña.

Qué sube y qué baja la CBG

Situación	Efecto sobre CBG	Cortisol total	Riesgo diagnóstico
Anticonceptivos orales con estrógenos, terapia hormonal oral	Aumenta 2–3 veces	Alto	Falso positivo en tamizaje de Cushing (supresión con dexametasona); insuficiencia suprarrenal enmascarada
Embarazo (sobre todo 2.º y 3.º trimestre)	Aumenta 2–3 veces	Alto	Rangos de no embarazada inválidos; además el cortisol libre también sube
Mitotano	Aumenta	Alto	Subestimar la insuficiencia suprarrenal inducida por el fármaco
Sepsis y enfermedad crítica	Disminuye (consumo y menor síntesis)	Bajo	Sobrediagnosticar insuficiencia suprarrenal
Cirrosis	Disminuye	Bajo	Falso diagnóstico de insuficiencia suprarrenal («síndrome hepatoadrenal» sobrestimado)
Síndrome nefrótico	Disminuye (pérdida urinaria)	Bajo	Igual que el anterior
Desnutrición, hipoalbuminemia grave	Disminuye	Bajo	Igual que el anterior
Déficit congénito de CBG (raro)	Muy baja o ausente	Muy bajo	Tratar con corticoides a quien no los necesita

Ojo con la vía: los estrógenos transdérmicos casi no modifican la CBG, porque el efecto depende del primer paso hepático. Si una paciente necesita estudio del eje y puede cambiar de vía, ese cambio es una alternativa a suspender.

Escenario 1: estrógenos y sospecha de Cushing

En la mujer que toma anticonceptivos orales, el cortisol matutino de 25 a 35 µg/dL es frecuente y no significa nada por sí solo. Más problemático es que la prueba de supresión con 1 mg de dexametasona da falsos positivos: la paciente suprime su eje igual que cualquiera, pero el cortisol total residual, inflado por la CBG, queda por encima de 1,8 µg/dL. La guía de la Endocrine Society para el diagnóstico de Cushing recomienda suspender los fármacos con estrógenos unas seis semanas antes de las pruebas que miden cortisol total.

Si no es posible esperar, usa pruebas que reflejen el cortisol libre y no dependen de la CBG: cortisol en saliva a medianoche (dos determinaciones) y cortisol libre en orina de 24 horas (dos recolecciones, con creatinina urinaria para verificar que la muestra esté completa). Ambas son válidas en la paciente con anticonceptivos orales.

La paciente del inicio suspende el anticonceptivo, usa un método de barrera y repite la supresión con dexametasona seis semanas después: cortisol de 1,1 µg/dL. Dos salivas nocturnas normales. No tiene Cushing; tiene acné y un estilo de vida que mejorar.

Escenario 2: el paciente crítico con albúmina baja

El estudio de Hamrahian, Oseni y Arafah en el New England Journal of Medicine (2004) es el que hay que conocer. Incluyeron 66 pacientes críticos sin enfermedad suprarrenal conocida: 36 con albúmina ≤ 2,5 g/dL y 30 con albúmina mayor. Catorce pacientes tuvieron un cortisol total estimulado con ACTH de 18,5 µg/dL o menos, el criterio clásico de insuficiencia suprarrenal. Los 14 estaban en el grupo con hipoalbuminemia, es decir, casi 40 % de ese grupo. Sin embargo, en todos los pacientes el cortisol libre basal y estimulado fue normal-alto o elevado: el promedio basal de cortisol libre fue de alrededor de 5 µg/dL en ambos grupos de pacientes, frente a 0,6 µg/dL en voluntarios sanos.

La lección: en el paciente crítico con albúmina baja, un cortisol total «bajo» puede reflejar solo la caída de las proteínas transportadoras. Etiquetarlo como insuficiencia suprarrenal lleva a dar corticoides a quien no los necesita o a mantenerlos sin razón.

Ahora bien, la guía SCCM/ESICM 2017 de insuficiencia de corticosteroides relacionada con la enfermedad crítica (CIRCI) sugiere no usar cortisol libre plasmático ni salival en lugar del total, porque las técnicas de cortisol libre no están disponibles de rutina y no hay puntos de corte validados en estos pacientes. Para el diagnóstico de CIRCI, propone usar un incremento de cortisol menor de 9 µg/dL a los 60 minutos de 250 µg de cosintropina, o un cortisol aleatorio menor de 10 µg/dL. Y aclara que ningún test es del todo confiable en el crítico.

En la práctica, en el shock séptico la decisión de iniciar hidrocortisona se toma por la clínica (shock que requiere dosis moderadas o altas de vasopresor pese a reanimación adecuada), no por el cortisol aleatorio. El paciente de la UCI recibe hidrocortisona 50 mg EV cada 6 horas por su requerimiento de noradrenalina, no por su cortisol de 9 µg/dL. Lo que sí debe evitarse es convertir ese valor en un diagnóstico de insuficiencia suprarrenal crónica y darle de alta con corticoides de por vida sin reevaluar.

Cómo estimar o medir el cortisol libre

Método	Qué refleja	Ventajas	Limitaciones
Cortisol libre sérico por diálisis de equilibrio o ultrafiltración + LC-MS/MS	Cortisol libre real	Referencia	Pocos laboratorios, caro, demora; sin puntos de corte clínicos universales
Cortisol libre calculado (fórmula de Coolens)	Estimación a partir de cortisol total y CBG	Accesible si se mide CBG	Requiere CBG medida; supone afinidad constante, falla en sepsis
Índice de cortisol libre (cortisol/CBG)	Aproximación	Simple	Poco validado
Cortisol salival	Cortisol libre (la saliva no tiene CBG)	No invasivo; válido con estrógenos; base del tamizaje de Cushing a medianoche	Contaminación con sangre, cremas de hidrocortisona, tabaco; poco validado en el crítico
Cortisol libre urinario de 24 h	Cortisol libre filtrado integrado en el día	No depende de la CBG	Recolección incompleta; poco útil si TFGe < 60; aumenta con ingesta hídrica alta

Cifras que se usan de verdad

Contexto	Umbral	Comentario
Conversión de unidades	1 µg/dL = 27,6 nmol/L	Revisa siempre en qué unidad informa tu laboratorio
Prueba de ACTH 250 µg, criterio clásico	Pico ≥ 18 µg/dL (500 nmol/L) excluye insuficiencia	Derivado de inmunoensayos antiguos, menos específicos
Prueba de ACTH, ensayos específicos (30 min)	Elecsys II 14,6 µg/dL; Access 14,8 µg/dL; LC-MS/MS 14,5 µg/dL	Javorsky et al., 2021. Usar 18 con estos ensayos sobrediagnostica
Cortisol matutino tras glucocorticoides prolongados	> 10 µg/dL (> 300 nmol/L): eje recuperado, se puede suspender. 5–10 µg/dL: seguir con dosis fisiológica y repetir en semanas o meses. < 5 µg/dL (< 150 nmol/L): seguir y repetir en meses	Guía ESE/Endocrine Society 2024; certeza muy baja. Medir sin haber tomado la dosis de glucocorticoide en las 24 h previas
CIRCI (SCCM/ESICM 2017)	Delta < 9 µg/dL a los 60 min de 250 µg de ACTH, o cortisol aleatorio < 10 µg/dL	Ninguna prueba es plenamente confiable en el crítico
Supresión con 1 mg de dexametasona	Cortisol > 1,8 µg/dL (50 nmol/L) no suprime	Falsos positivos con estrógenos orales; suspender 6 semanas
Hipoalbuminemia que obliga a interpretar con cautela	Albúmina ≤ 2,5 g/dL	Umbral usado por Hamrahian

Un recordatorio que conecta con el tema de ayer: el punto de corte depende del ensayo. Pregunta a tu laboratorio qué plataforma usa para cortisol. Si es un ensayo de segunda generación o LC-MS/MS, trabajar con 18 µg/dL significa etiquetar como insuficientes a pacientes que no lo son.

Embarazo: un caso especial

En la gestación no solo sube la CBG. La placenta produce CRH y el cortisol libre también aumenta, de modo que el cortisol libre urinario puede duplicarse o triplicarse en el segundo y tercer trimestre. Por eso los rangos de referencia de no embarazada no sirven en ninguna dirección: un cortisol total «normal» en el tercer trimestre puede ser insuficiente, y un cortisol libre urinario elevado no basta para diagnosticar Cushing salvo que supere unas tres veces el límite superior. La supresión con dexametasona tampoco es confiable en el embarazo. Si sospechas cualquiera de las dos patologías en una gestante, deriva a endocrinología.

Contexto latinoamericano

En la mayoría de hospitales de la región no hay cortisol libre sérico ni CBG, y el cortisol salival está disponible sobre todo en laboratorios privados. Lo que sí hay siempre es albúmina y una buena anamnesis farmacológica. Antes de interpretar un cortisol, pregúntate tres cosas: ¿toma estrógenos orales o está embarazada?, ¿la albúmina es mayor de 2,5 g/dL?, ¿qué ensayo usa el laboratorio? Con eso evitas la mayoría de los errores. También conviene recordar que en el Perú el uso de anticonceptivos orales combinados y de inyectables mensuales con estrógenos es amplio, y que estos últimos también contienen estrógeno: pregunta por ellos de manera explícita.

Perlas y errores frecuentes

• Un cortisol matutino alto en una mujer joven obliga a preguntar por anticonceptivos antes de pedir cualquier otra prueba.
• La supresión con dexametasona «positiva» en una usuaria de estrógenos orales no se interpreta: se repite tras seis semanas sin estrógenos o se reemplaza por saliva nocturna y cortisol libre urinario.
• En el paciente crítico con albúmina muy baja, el cortisol total bajo no es sinónimo de insuficiencia suprarrenal.
• En el shock séptico, la hidrocortisona se indica por la hemodinamia; no esperes el cortisol para iniciarla ni lo uses para justificarla después.
• Prednisolona y prednisona interfieren en muchos inmunoensayos de cortisol (reactividad cruzada); la dexametasona no. Si el paciente recibe prednisona, el cortisol medido no refleja su eje.
• La hidrocortisona es cortisol: medir cortisol en un paciente que la recibió horas antes no sirve para evaluar el eje.
• Si el laboratorio cambió de plataforma, los puntos de corte cambian con él.

Qué dice la guía

La guía conjunta ESE/Endocrine Society 2024 sobre insuficiencia suprarrenal inducida por glucocorticoides propone usar el cortisol matutino como guía para retirar el tratamiento (> 300 nmol/L, eje recuperado; 150–300, continuar y repetir; < 150, continuar y repetir en meses), con certeza muy baja, y recuerda que los puntos de corte dependen del ensayo. Javorsky y colaboradores (Journal of the Endocrine Society, 2021) establecieron los cortes de la prueba de ACTH para los ensayos específicos actuales, alrededor de 14,5–14,8 µg/dL. La guía SCCM/ESICM 2017 de CIRCI define el diagnóstico con el delta de cortisol o el cortisol aleatorio y desaconseja el cortisol libre o salival en el crítico. La guía de la Endocrine Society de 2008 sobre diagnóstico de Cushing, cuyo enfoque mantienen los consensos posteriores, advierte del efecto de los estrógenos orales sobre la CBG y recomienda suspenderlos antes de las pruebas de cortisol total.

Continúa el programa

Este tema forma parte del Programa de Endocrinología, bloque Laboratorio endocrino, inmunoensayos e interferencias. Ayer vimos la variabilidad de TSH y T4 libre entre plataformas, el mismo problema de fondo que hoy aparece con el cortisol. Mañana, día 26: interpretación del cortisol sérico según la hora del día y el estado de estrés agudo.

Referencias

1. Hamrahian AH, Oseni TS, Arafah BM. Measurements of serum free cortisol in critically ill patients. N Engl J Med. 2004;350(16):1629-38. doi:10.1056/NEJMoa020266
2. Javorsky BR, Raff H, Carroll TB, Algeciras-Schimnich A, Singh RJ, Colón-Franco JM, Findling JW. New cutoffs for the biochemical diagnosis of adrenal insufficiency after ACTH stimulation using specific cortisol assays. J Endocr Soc. 2021;5(4):bvab022. doi:10.1210/jendso/bvab022
3. Beuschlein F, Else T, Bancos I, et al. European Society of Endocrinology and Endocrine Society Joint Clinical Guideline: diagnosis and therapy of glucocorticoid-induced adrenal insufficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2024;109(7):1657-83. Endocrine Society
4. Annane D, Pastores SM, Rochwerg B, et al. Guidelines for the diagnosis and management of critical illness-related corticosteroid insufficiency (CIRCI) in critically ill patients (Part I): SCCM and ESICM 2017. Intensive Care Med. 2017;43(12):1751-63. doi:10.1007/s00134-017-4919-5
5. Nenke MA, Zeng A, Meyer EJ, et al. Differential effects of estrogen on corticosteroid-binding globulin forms suggests reduced cleavage in pregnancy. J Endocr Soc. 2017;1(3):202-10. doi:10.1210/js.2016-1094
6. Nieman LK, Biller BMK, Findling JW, et al. The diagnosis of Cushing’s syndrome: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(5):1526-40. doi:10.1210/jc.2008-0125

Antes de mirar el número, mira al paciente: estrógenos, embarazo, albúmina y ensayo. Son cuatro preguntas que ahorran muchos diagnósticos equivocados. El programa sigue mañana; suscríbete al sitio para recibir cada tema en tu correo.