Cortisol sérico según la hora del día y el estrés agudo | Endocrinología · Día 26

Programa de Endocrinología · R1 · Día 26 de 1 095 · Bloque: Laboratorio endocrino, inmunoensayos e interferencias

«Cortisol: 7,2 µg/dL.» Sin hora de toma, sin contexto, en la historia de una paciente hospitalizada por neumonía. ¿Insuficiencia suprarrenal? ¿Normal? ¿Alto para la situación? La respuesta honesta es que ese número, solo, no dice casi nada. El cortisol es probablemente la hormona más difícil de interpretar del laboratorio de rutina, porque cambia con la hora, con el sueño, con la enfermedad, con las proteínas que lo transportan y con el ensayo que se use. Hoy vamos a ordenar esas variables para que un cortisol aislado deje de ser una moneda al aire.

Lo esencial

• El cortisol tiene un ritmo circadiano marcado: pico al despertar (6 a 9 a. m.) y nadir cerca de la medianoche. Los puntos de corte para insuficiencia suprarrenal solo valen para la muestra matutina.
• Cortisol matutino menor de 3 a 5 µg/dL (83 a 140 nmol/L) sugiere fuertemente insuficiencia suprarrenal; mayor de 15 a 18 µg/dL la hace poco probable con ensayos clásicos. Lo intermedio necesita prueba de estimulación.
• Con los inmunoensayos nuevos y la espectrometría de masas, el punto de corte del pico tras cosintropina baja de 18 a cerca de 14 a 15 µg/dL. Pregunta a tu laboratorio qué plataforma usa.
• En estrés agudo el ritmo se pierde y el cortisol sube. Un cortisol «normal» de mañana puede ser insuficiente en un paciente en shock, y un cortisol bajo puede ser solo hipoalbuminemia.
• En el paciente crítico ninguna prueba es definitiva. Cortisol aleatorio menor de 10 µg/dL o incremento menor de 9 µg/dL tras 250 µg de cosintropina son los criterios más usados para CIRCI, pero no cambian la indicación de hidrocortisona en el shock séptico refractario.
• Si sospechas crisis suprarrenal, extrae la muestra y pon hidrocortisona 100 mg IV de inmediato. No esperes el resultado.

El reloj del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal

La secreción de cortisol es pulsátil, con pulsos de ACTH cada 60 a 90 minutos, montados sobre un ritmo circadiano que dirige el núcleo supraquiasmático. En una persona con horario diurno, el cortisol empieza a subir en la madrugada, alcanza su máximo poco después de despertar y desciende a lo largo del día hasta su punto más bajo entre las 11 p. m. y las 2 a. m. Además, en los 30 a 45 minutos que siguen al despertar ocurre un aumento adicional, la respuesta de cortisol al despertar, que puede subir los niveles en más de la mitad.

La consecuencia práctica es que el mismo paciente puede tener 16 µg/dL a las 8 a. m. y 5 µg/dL a las 4 p. m. sin que nada esté mal. Ambos números son normales para su hora. Por eso el cortisol «al azar» sirve poco fuera del paciente crítico: un valor bajo en la tarde no diagnostica insuficiencia suprarrenal, y un valor alto en la mañana no diagnostica Cushing.

Cuidado con quien no duerme de noche. En trabajadores de turno nocturno (enfermeras, vigilantes, el propio residente), el ritmo se desplaza según su ciclo sueño-vigilia, y «la muestra de las 8 a. m.» puede caer en la mitad de su noche biológica. Pregunta siempre a qué hora se despertó el paciente.

Qué se mide cuando se pide «cortisol»

Ayer vimos que el cortisol sérico que reporta el laboratorio es cortisol total: alrededor de 80 a 90 % va unido a la globulina transportadora de cortisol (CBG) y el resto a la albúmina; solo una fracción pequeña, cercana al 5 a 10 %, está libre y es biológicamente activa. Todo lo que mueva la CBG o la albúmina mueve el cortisol total sin cambiar necesariamente el libre:

• Suben la CBG (y el cortisol total): estrógenos orales, anticonceptivos combinados, embarazo, mitotano, hipertiroidismo en algunos casos.
• Bajan la CBG o la albúmina (y el cortisol total): sepsis, cirrosis, síndrome nefrótico, desnutrición, quemaduras, posoperatorio mayor, déficit congénito de CBG.

El segundo factor es el método. La mayoría de hospitales usa inmunoensayos. Los ensayos de primera generación tenían reactividad cruzada con otros esteroides y daban valores más altos; los nuevos (por ejemplo, Elecsys Cortisol II de Roche) y la cromatografía líquida con espectrometría de masas en tándem leen más bajo, con diferencias que pueden ser de alrededor de 20 %. Por eso un punto de corte «clásico» aplicado a un ensayo moderno sobrediagnostica insuficiencia suprarrenal.

El tercer factor son los glucocorticoides exógenos. La prednisolona (y la prednisona, que se convierte en ella) y la hidrocortisona se detectan en muchos inmunoensayos de cortisol y elevan falsamente el resultado. La dexametasona no interfiere en el ensayo, pero suprime el eje y baja el cortisol endógeno. Un cortisol en un paciente que recibe corticoides es casi ininterpretable si no sabes qué recibe, a qué dosis y a qué hora fue la última.

El cortisol de la mañana para descartar insuficiencia suprarrenal

Es el uso más frecuente y el más útil. Condiciones para que sirva:

• Muestra entre las 7 y 9 a. m. en un paciente con horario diurno normal.
• Paciente sin glucocorticoides exógenos o con suspensión suficiente: en quien toma hidrocortisona, sin la dosis de la noche previa ni la de la mañana, de modo que pasen al menos unas 24 horas; con prednisona o dexametasona hace falta más tiempo.
• Sin anticonceptivos orales ni estrógenos, o interpretándolo sabiendo que el valor sale más alto.
• Idealmente con ACTH en la misma muestra (tubo con EDTA, en hielo, procesado rápido). La ACTH alta orienta a causa primaria; baja o «normal» con cortisol bajo, a causa central.

La guía de la Endocrine Society para insuficiencia suprarrenal primaria (2016) considera sugestivo un cortisol matutino menor de 5 µg/dL (140 nmol/L) con ACTH elevada, y recomienda la prueba de cosintropina 250 µg como estándar: un pico menor de 18 µg/dL (500 nmol/L) a los 30 o 60 minutos confirma insuficiencia. Con ensayos modernos, Javorsky y colaboradores (2021) propusieron cortes de alrededor de 14,5 a 15 µg/dL a los 30 minutos, según la plataforma.

En la insuficiencia inducida por glucocorticoides, que es la forma más frecuente en la práctica, la guía conjunta ESE/Endocrine Society de 2024 propone usar el cortisol matutino durante la retirada: más de 10 µg/dL (300 nmol/L) indica recuperación del eje y permite suspender; entre 5 y 10 µg/dL (150 a 300 nmol/L), seguir con dosis fisiológica y repetir en semanas o meses; menos de 5 µg/dL (150 nmol/L), seguir con dosis fisiológica y repetir en unos meses. Desaconseja el uso rutinario de pruebas dinámicas en ese escenario.

En la vida real, sobre todo fuera de Lima, la cosintropina no siempre está disponible. Un cortisol matutino bien tomado, junto con la clínica, la ACTH y los electrolitos, resuelve buena parte de los casos: muy bajo confirma con alta probabilidad, claramente alto descarta, y solo la zona intermedia queda pendiente de una prueba dinámica o de la derivación.

El cortisol de la noche para sospecha de Cushing

El rasgo bioquímico más temprano del síndrome de Cushing es la pérdida del nadir nocturno, antes incluso de que el cortisol de la mañana suba. Por eso el cortisol matutino alto no sirve para diagnosticar Cushing y el nocturno sí. La guía de la Endocrine Society para el diagnóstico de Cushing propone como pruebas de primera línea el cortisol salival nocturno, el cortisol libre urinario de 24 horas y la supresión con 1 mg de dexametasona. Si se usa cortisol sérico de medianoche, un valor menor de 1,8 µg/dL (50 nmol/L) con el paciente dormido hace improbable el Cushing, y uno mayor de 7,5 µg/dL (207 nmol/L) con el paciente despierto lo sugiere. Es una prueba difícil de hacer bien porque requiere hospitalizar al paciente y tomar la muestra sin despertarlo, así que en la práctica se usa poco.

Ojo con el hospitalizado: el dolor, la disnea, la ansiedad, la hipoglucemia y las enfermedades agudas alteran el ritmo. No se estudia Cushing en un paciente agudamente enfermo; se espera a que se recupere.

Lo que el estrés agudo le hace al cortisol

Ante una cirugía mayor, un trauma o una sepsis, el eje se activa y la secreción de cortisol puede multiplicarse varias veces. El ritmo circadiano se aplana o desaparece, de modo que la hora de la muestra importa menos. Además, en la inflamación la CBG cae (en parte porque las elastasas de neutrófilos la clivan en el sitio inflamatorio, liberando cortisol justo donde se necesita) y la albúmina baja. El resultado es un cortisol libre muy alto, con un cortisol total que puede estar alto, normal o incluso bajo.

Cifras orientativas en cirugía: tras una cirugía menor el cortisol sube poco; tras una cirugía mayor se elevan con frecuencia por encima de 20 a 30 µg/dL en las primeras horas y vuelven a lo basal en días. En la sepsis grave los valores son muy variables. No hay un «cortisol normal de estrés» que puedas memorizar, pero sí una regla: un cortisol de 8 µg/dL que sería aceptable en la tarde de una persona sana es inadecuadamente bajo en alguien con shock.

La trampa de la hipoalbuminemia

El estudio de Hamrahian y colaboradores (NEJM, 2004) en pacientes críticos mostró que, entre los que tenían albúmina de 2,5 g/dL o menos, una proporción importante (cerca de 40 %) tenía un cortisol total basal «bajo» con un cortisol libre normal o alto. Es decir, por cortisol total se habrían diagnosticado como insuficientes y no lo eran. Esto no significa que el cortisol libre deba medirse de rutina (la medición es compleja y poco disponible, y las guías de CIRCI desaconsejan reemplazar el cortisol total por el libre o el salival), pero sí que un cortisol total bajo en un paciente con albúmina de 2 g/dL debe leerse con prudencia.

El paciente crítico: CIRCI

La insuficiencia de corticoides relacionada con la enfermedad crítica (CIRCI) describe una actividad glucocorticoidea insuficiente para la gravedad de la enfermedad, por disfunción del eje, resistencia tisular o ambas. La guía SCCM/ESICM de 2017 (Annane y colaboradores) no logró consenso sobre una prueba única confiable. Los dos criterios más usados son un incremento del cortisol menor de 9 µg/dL a los 60 minutos tras 250 µg de cosintropina, o un cortisol aleatorio menor de 10 µg/dL.

Lo importante para la sala: en el shock séptico que no responde a líquidos y a dosis moderadas o altas de vasopresores, la guía sugiere hidrocortisona IV (menos de 400 mg/día, durante al menos 3 días a dosis plena), y la actualización focal de la SCCM de 2024 mantuvo la recomendación de corticoides en el shock séptico. Esa decisión se toma por la clínica, no por el cortisol. Pedir un cortisol en ese momento puede ser útil si sospechas una insuficiencia suprarrenal previa no diagnosticada (para orientar el seguimiento), pero no debe retrasar la hidrocortisona.

Algoritmo práctico frente a un cortisol

1. ¿A qué hora se tomó y cómo duerme el paciente? Si no fue en la mañana de un paciente diurno, no apliques cortes de insuficiencia suprarrenal.
2. ¿Recibe glucocorticoides? Cualquier vía: oral, inhalada en dosis altas, intraarticular, tópica potente, inyecciones de «vitaminas» con dexametasona o productos naturistas con corticoides, que en nuestro medio no son raros. Si sí, el resultado se interpreta a la luz de eso.
3. ¿Hay algo que mueva la CBG o la albúmina? Estrógenos, embarazo, cirrosis, nefrótico, sepsis, desnutrición.
4. ¿Está agudamente enfermo? Si está estable y sospechas insuficiencia, usa los cortes matutinos. Si está en shock, el cortisol «normal» puede ser insuficiente y la decisión es clínica.
5. ¿Qué ensayo usa tu laboratorio? Si es moderno o LC-MS/MS, los cortes de pico tras cosintropina bajan a 14 a 15 µg/dL.
6. ¿Está en zona gris? Prueba de cosintropina, repetir el cortisol matutino o derivar a endocrinología. Mientras tanto, educación sobre días de enfermedad si hay sospecha razonable.

Cifras y dosis que se usan de verdad

Conversión: 1 µg/dL de cortisol equivale a 27,6 nmol/L.

Situación	Valor	Interpretación
Cortisol matutino (7–9 a. m.)	<3 µg/dL (<83 nmol/L)	Insuficiencia suprarrenal muy probable
Cortisol matutino con ACTH alta	<5 µg/dL (<140 nmol/L)	Sugestivo de insuficiencia primaria (Endocrine Society 2016)
Cortisol matutino	>15–18 µg/dL	Insuficiencia poco probable (ensayos clásicos)
Retirada de glucocorticoides, cortisol matutino	>10 µg/dL (>300 nmol/L)	Eje recuperado, se puede suspender (ESE/ES 2024)
Retirada de glucocorticoides	5–10 µg/dL	Seguir dosis fisiológica, repetir en semanas o meses
Retirada de glucocorticoides	<5 µg/dL	Seguir dosis fisiológica, repetir en meses
Pico tras cosintropina 250 µg (ensayo clásico)	<18 µg/dL (<500 nmol/L)	Insuficiencia suprarrenal
Pico a 30 min (Elecsys II, Access, LC-MS/MS)	<14,5–15 µg/dL	Insuficiencia suprarrenal (Javorsky 2021)
Cortisol sérico de medianoche, dormido	<1,8 µg/dL (<50 nmol/L)	Cushing improbable
Cortisol sérico de medianoche, despierto	>7,5 µg/dL (>207 nmol/L)	Sugiere Cushing
Paciente crítico, cortisol aleatorio	<10 µg/dL	Criterio de CIRCI
Paciente crítico, incremento a 60 min tras 250 µg	<9 µg/dL	Criterio de CIRCI

Tratamiento	Dosis
Sospecha de crisis suprarrenal	Hidrocortisona 100 mg IV en bolo, luego 200 mg/24 h (50 mg IV cada 6 h o infusión continua), más solución salina 0,9 % 1 L en la primera hora
Shock séptico refractario	Hidrocortisona IV, en general 200 mg/día (50 mg cada 6 h); máximo <400 mg/día; al menos 3 días a dosis plena
Si se necesita estudiar el eje antes de tratar	Extraer cortisol y ACTH y dar dexametasona 4 mg IV (no interfiere con el ensayo de cortisol), aunque en la crisis la hidrocortisona sigue siendo de elección

La hidrocortisona en ampollas de 100 mg (succinato sódico) está en el petitorio nacional y debe estar disponible en cualquier emergencia. Si no la hay, la dexametasona sirve como puente, sabiendo que no aporta efecto mineralocorticoide.

Perlas y errores frecuentes

• El error número uno: pedir «cortisol» en la visita de la tarde y diagnosticar insuficiencia por un valor de 6 µg/dL. Las mañanas existen para algo.
• Un cortisol matutino «normal» no descarta insuficiencia suprarrenal central parcial ni insuficiencia en evolución. Si la clínica es sugestiva y el valor es intermedio, prueba dinámica.
• La mujer con anticonceptivos combinados puede tener cortisoles de 30 a 40 µg/dL sin Cushing. Y puede tener insuficiencia suprarrenal con un cortisol que parece normal.
• La prednisona interfiere en el inmunoensayo y la dexametasona no. Si necesitas tratar y estudiar a la vez, la dexametasona te deja medir el cortisol endógeno.
• Hipoalbuminemia severa y cortisol total bajo: piensa en un falso bajo antes de etiquetar al paciente de por vida.
• El estudio de Cushing nunca se hace durante una enfermedad aguda ni en un paciente con depresión grave, alcoholismo activo u obesidad severa sin pensar en el pseudo-Cushing.
• Anota la hora de la toma en la orden y en la historia. Parece obvio y casi nunca se hace.

Qué dice la guía

Para la insuficiencia suprarrenal primaria, la referencia sigue siendo la guía de la Endocrine Society de 2016 (Bornstein y colaboradores): prueba de cosintropina 250 µg como estándar diagnóstico, cortisol matutino con ACTH cuando no hay cosintropina y tratamiento inmediato con hidrocortisona ante sospecha de crisis. Para la insuficiencia inducida por glucocorticoides, la guía conjunta ESE/Endocrine Society de 2024 (Beuschlein y colaboradores) define el uso del cortisol matutino durante la retirada con los cortes de 5 y 10 µg/dL. Para el paciente crítico, la guía SCCM/ESICM de 2017 sobre CIRCI y su actualización de 2024 sostienen el uso de hidrocortisona en el shock séptico refractario sin condicionarla a una prueba. Los cortes específicos para ensayos modernos provienen de Javorsky y colaboradores (2021).

Continúa el programa

Este tema forma parte del bloque «Laboratorio endocrino, inmunoensayos e interferencias» del Programa de Endocrinología. Es la continuación directa de lo que vimos ayer sobre cortisol total, cortisol libre y el papel de la CBG. Mañana, día 27: pruebas de función tiroidea en el paciente hospitalizado y el patrón del eutiroideo enfermo, otro escenario donde la enfermedad aguda cambia los números sin que la glándula esté enferma.

Referencias

1. Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, Barthel A, Don-Wauchope A, Hammer GD, et al. Diagnosis and treatment of primary adrenal insufficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(2):364-89. doi:10.1210/jc.2015-1710
2. Beuschlein F, Else T, Bancos I, Hahner S, Hamidi O, van Hulsteijn L, et al. European Society of Endocrinology and Endocrine Society joint clinical guideline: diagnosis and therapy of glucocorticoid-induced adrenal insufficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2024. doi:10.1210/clinem/dgae250. Disponible en: https://www.endocrine.org/clinical-practice-guidelines/glucocorticoid-induced-adrenal-insufficiency
3. Javorsky BR, Raff H, Carroll TB, Algeciras-Schimnich A, Singh RJ, Colón-Franco JM, Findling JW. New cutoffs for the biochemical diagnosis of adrenal insufficiency after ACTH stimulation using specific cortisol assays. J Endocr Soc. 2021;5(4):bvab022. doi:10.1210/jendso/bvab022
4. Annane D, Pastores SM, Rochwerg B, Arlt W, Balk RA, Beishuizen A, et al. Guidelines for the diagnosis and management of critical illness-related corticosteroid insufficiency (CIRCI) in critically ill patients (Part I): Society of Critical Care Medicine (SCCM) and European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) 2017. Intensive Care Med. 2017;43(12):1751-63. doi:10.1007/s00134-017-4919-5
5. Hamrahian AH, Oseni TS, Arafah BM. Measurements of serum free cortisol in critically ill patients. N Engl J Med. 2004;350(16):1629-38. doi:10.1056/NEJMoa020266
6. Nieman LK, Biller BM, Findling JW, Newell-Price J, Savage MO, Stewart PM, Montori VM. The diagnosis of Cushing’s syndrome: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(5):1526-40. doi:10.1210/jc.2008-0125

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