Ceramidas y lípidos bioactivos en la lipotoxicidad | Medicina Cardiometabólica · Día 33

Programa de Medicina Cardiometabólica · R1 · Día 33 de 1 095 · Bloque: Adiposidad visceral, ectópica y lipotoxicidad

La grasa que daña no es la que se ve en la tomografía, sino lo que se fabrica con ella dentro de la célula. El triglicérido en la gota lipídica es, en buena medida, un almacén seguro. El problema empieza cuando el exceso de palmitato se desvía hacia moléculas de señalización: ceramidas, diacilglicerol, acilcarnitinas. Ayer vimos cómo los ácidos grasos libres llegan al hígado. Hoy miramos qué hacen estas especies y por qué el nombre «ceramida» ha pasado de la bioquímica a los catálogos de laboratorio, aunque todavía no a las guías.

Lo esencial

• Las ceramidas son esfingolípidos que frenan la señal de insulina en Akt, dañan la mitocondria y favorecen apoptosis de células beta.
• La longitud de cadena importa: C16 y C18 aparecen como las más tóxicas, mientras C24:0 se comporta de forma neutra o protectora. Por eso se usan cocientes.
• El diacilglicerol actúa por otra vía, a través de PKCε sobre el receptor de insulina en el hígado.
• Los puntajes de ceramidas predicen muerte cardiovascular con HR de 1,4 a 1,7 por desviación estándar, más allá del colesterol LDL, en estudios con vínculos comerciales declarados.
• Ninguna guía importante los recomienda hoy. No hay un fármaco anticeramida ni un ensayo que muestre que bajarlas salve vidas.
• En la consulta, lo que ya funciona es reducir la grasa ectópica: peso, dieta, ejercicio y, cuando corresponda, estatinas.

Cómo se fabrican

Hay tres rutas. La de novo empieza con serina y palmitoil-CoA, catalizada por la serina palmitoiltransferasa (SPT), y termina con la dihidroceramida desaturasa (DES1), que introduce el doble enlace que da actividad a la molécula. La segunda es la hidrólisis de esfingomielina por esfingomielinasas, activable por inflamación. La tercera es la ruta de recuperación, que recicla esfingosina.

La vía de novo explica el vínculo directo con la sobrecarga: el palmitato es sustrato. Si llega más palmitato del que la célula puede oxidar o esterificar, sobra sustrato para SPT. Una dieta rica en grasa saturada, junto con el flujo de lipogénesis de novo hepática impulsado por carbohidratos, alimenta esa vía.

Las ceramida sintasas (CerS) determinan el largo de la cadena y, con ello, buena parte del efecto biológico: CerS1 produce C18; CerS2, C22-24; CerS3, C26-34; CerS4, C18-20; CerS5 y CerS6, C16. En cultivos de Hep3B expuestos a palmitato, C16 y C18 agravan el estrés del retículo endoplásmico, mientras C22-24 lo mitigan. Conviene recordar este patrón, porque reaparece en la clínica.

Lo que hacen dentro de la célula

Bloquean la insulina aguas abajo

La ceramida activa la fosfatasa PP2A, que desfosforila Akt, y activa PKCζ, que impide su reclutamiento. Dos caminos, un mismo resultado: menos Akt activa y menos translocación de GLUT4 a la membrana del músculo. Lo interesante es dónde actúa: después del receptor. Por eso la señal se pierde aunque el receptor esté intacto.

Dañan la mitocondria y empujan la apoptosis

Las ceramidas forman canales en la membrana mitocondrial y comprometen la cadena respiratoria. También aumentan la captación de ácidos grasos por CD36, y así se perpetúa el círculo: más lípido entra, menos se oxida, más ceramida se forma. En las células beta, la consecuencia es apoptosis, y así la lipotoxicidad se une a la glucotoxicidad en la pérdida de secreción.

Evidencia en modelos

Tres experimentos dan el argumento causal. Turpin encontró CERS6 y C16:0 elevados en tejido adiposo de personas con obesidad, y los ratones sin CerS6 quedaron protegidos. Raichur mostró que la haploinsuficiencia de CerS2, la enzima de cadena larga, sube C16 y altera la beta-oxidación: reducir la «buena» también es malo. Y Chaurasia, en Science 2019, demostró que eliminar DES1 revierte esteatosis y resistencia a la insulina en ratones.

En hígado humano

Apostolopoulou comunicó en Diabetes Care (2018) que las ceramidas hepáticas totales eran 50 % mayores en esteatohepatitis que en personas con obesidad sin ella, y 33 % mayores que en esteatosis sin esteatohepatitis. Mañana hablaremos de MASLD, y este dato sirve de puente: la cantidad de grasa cuenta, pero también importa qué clase de lípido se forma.

Los otros lípidos bioactivos

• Diacilglicerol (DAG): es la otra gran hipótesis. El DAG activa PKCε, que fosforila el receptor de insulina en Thr1160 y reduce su actividad. Los ratones con mutación del sitio equivalente (T1150A) quedan protegidos de la resistencia hepática. A diferencia de la ceramida, actúa sobre el propio receptor.
• Acilcarnitinas: las de cadena larga reflejan oxidación incompleta y disfunción mitocondrial. Son un buen marcador biológico, pero no mejoraron significativamente la predicción de diabetes tipo 2 (AUC 0,86 a 0,88; p=0,61).
• Lisofosfatidilcolina: asociada a aterogénesis y activación endotelial, con datos contradictorios en riesgo cardiovascular.
• Esfingosina-1-fosfato: derivada de la misma familia, pero con efectos opuestos. Protege endotelio y supervivencia celular, aunque se la implica en fibrosis.

De la bioquímica al riesgo cardiovascular

Las concentraciones plasmáticas de especies concretas se asocian con desenlaces. Laaksonen (Eur Heart J, 2016) evaluó cocientes con Cer24:0 como referencia en dos cohortes de enfermedad coronaria:

Cociente	HR por DE, cohorte BECAC (IC 95 %)	HR por DE, cohorte SPUM-ACS (IC 95 %)
Cer16:0/24:0	1,52 (1,21-1,92)	1,69 (1,39-2,06)
Cer18:0/24:0	1,29 (1,01-1,65)	1,48 (1,24-1,76)
Cer24:1/24:0	1,31 (1,03-1,66)	1,64 (1,32-2,03)

El puntaje CERT-2 (Hilvo, Eur Heart J 2020) combinó ceramidas y fosfatidilcolinas. Por desviación estándar, el HR de muerte cardiovascular fue 1,44 (1,28-1,63) en WECAC, 1,47 (1,34-1,61) en LIPID y 1,69 (1,31-2,17) en KAROLA. En WECAC, la mortalidad cardiovascular pasaba de 3,5 % con 0-3 puntos a 15,1 % con 9-12 puntos.

En población general, FINRISK (8 101 personas) encontró para Cer18:0 un HR ajustado de 1,21 (1,11-1,33). Framingham y SHIP aportaron un dato complementario: un mayor cociente C24:0/C16:0 se asoció con menos enfermedad coronaria (HR 0,79; 0,71-0,89) y menos mortalidad (HR 0,60; 0,56-0,65). La lectura: no todas las ceramidas tienen el mismo signo. Poss, en 462 casos y 212 controles, encontró elevación de 30 de 32 esfingolípidos en enfermedad coronaria.

Hay que leer esto con sentido crítico. Parte importante de la evidencia sobre CERT proviene de autores vinculados a Zora Biosciences, empresa con patentes sobre la tecnología. Eso no invalida el dato, pero obliga a pedir replicación. Además, tener un HR elevado no equivale a mejorar la clasificación de riesgo en la consulta, y menos a cambiar decisiones.

La prueba comercial

Mayo Clinic Laboratories ofrece desde 2016 una prueba de ceramidas (MI-Heart Ceramides) por LC-MS/MS en plasma con EDTA. Mide Cer16:0, 18:0 y 24:1, junto con sus cocientes frente a 24:0. Cada componente puntúa de 0 a 2 según cuartil, y el total va de 0 a 12: 0-2 riesgo bajo, 3-6 moderado, 7-9 aumentado, 10-12 alto.

En Perú y en buena parte de Latinoamérica, su disponibilidad rutinaria es mínima, y el costo no se justifica para decisiones que ya podemos tomar con LDL-c, apoB, HbA1c, TFGe y albuminuria. Si un paciente llega con un resultado impreso, úsalo como conversación sobre hábitos, no como motivo para indicar un fármaco que no estaba indicado.

Qué las modifica

Intervención	Efecto reportado	Comentario
Simvastatina	Cerca de −25 % de ceramidas	Ezetimiba, sin cambios (Tarasov 2014)
Rosuvastatina 10 y 40 mg	−33 % y −37 %	Solo 12 hombres (Ng 2014)
Estatinas sobre CERT-2	−2 puntos	Análisis de Hilvo 2026
Anti-PCSK9 sobre CERT-2	−3 puntos	Bajan ceramidas, pero un trabajo de 2018 no halló cambios en los cocientes predictivos
Dieta mediterránea (PREDIMED)	No cambió las ceramidas a 1 año	Sí atenuó el riesgo asociado
Liraglutida 26 semanas	C16 cerca de −9,5 %; C24:1 cerca de −18,4 %	Sin mediación por peso; cifras del preprint
Pérdida de peso ≥ 5 %	Baja el cociente 18:0/16:0	Hilvo 2018
Bypass gástrico	Descenso marcado a 1 año	Sin cifra verificable

PREDIMED merece una línea aparte. Wang encontró que un puntaje alto de ceramidas elevaba el riesgo cardiovascular (HR 2,18 en categoría extrema; 1,36-3,49), y que la dieta mediterránea atenuaba esa relación sin bajar las ceramidas al año. Es un recordatorio útil: un marcador puede seguir igual y el riesgo cambiar por otras razones. Aplica también al enfoque inverso: bajar un biomarcador no garantiza nada hasta que un ensayo lo demuestre.

Y los inhibidores

No hay fármaco selectivo disponible. La miriocina, inhibidor de SPT, reduce aterosclerosis en animales, pero su toxicidad intestinal limita el uso clínico. Inhibir DES1 o CerS6 suena atractivo y sigue siendo promesa. Mientras tanto, si un producto se vende como «bloqueador de ceramidas», debería sonarte como lo que probablemente es: mercadotecnia.

Cómo llevar esto a la consulta

1. Identifica al paciente con grasa ectópica: cintura aumentada, triglicéridos altos, HDL bajo, transaminasas o FIB-4 alterados, prediabetes.
2. Mide lo que cambia decisiones: perfil lipídico, apoB si está disponible, HbA1c, TFGe, albuminuria.
3. Explica el problema de la sobrecarga: no es solo cuánta grasa hay, sino dónde se deposita y qué forma toma.
4. Interviene con lo probado: reducción de peso, patrón mediterráneo adaptado a alimentos locales, menos grasa saturada y bebidas azucaradas, ejercicio. Los músculos entrenados oxidan más y dejan menos sustrato.
5. Da estatina por riesgo cardiovascular y arGLP-1 cuando corresponda por diabetes u obesidad, no por una ceramida.

Un informe en la consulta

Imagina a un hombre de 52 años con obesidad abdominal, esteatosis en la ecografía y prediabetes. Vuelve de un chequeo en el extranjero con un resultado de ceramidas de 8 puntos: riesgo «aumentado». Está asustado y pregunta qué pastilla baja las ceramidas. La respuesta honesta tiene tres partes. Primero, ese número no reemplaza la estimación de riesgo habitual: mide LDL-c, apoB si puedes, HbA1c, TFGe y albuminuria, y calcula el riesgo como con cualquier paciente. Segundo, ninguna pastilla está indicada por este resultado. Si la estatina corresponde por su riesgo global, se indica por eso; que además reduzca ceramidas es un efecto acompañante. Tercero, usa el resultado a tu favor: un paciente preocupado está más dispuesto a cambiar. Define una meta de peso. Una pérdida de al menos 5 % ya modificó el perfil de ceramidas en estudios de intervención, y el patrón mediterráneo mostró beneficio aun sin bajar el marcador. En Perú eso significa pescado, legumbres, verduras y aceites vegetales de uso cotidiano, sin depender de productos importados.

Perlas y errores frecuentes

• Pensar que toda ceramida es igual. C24:0 no se comporta como C16:0.
• Confundir ceramida plasmática con ceramida del tejido. Lo que circula es una ventana imperfecta a lo que pasa en hígado y músculo.
• Decir que el triglicérido hepático es por sí tóxico. La evidencia apunta a las especies intermedias.
• Extrapolar datos de ratones al paciente. Los mecanismos son convincentes; los ensayos de desenlaces en humanos no existen.
• Pedir ceramidas cuando ni siquiera se ha medido la albuminuria. Prioriza lo barato y accionable.

Qué dice la guía

No hay recomendación para medir ceramidas en la práctica clínica. La revisión de Klingenberg (Cardiovascular Research, 2025) concluye que las guías no las recomiendan, que no hay aprobación de la FDA ni reembolso y que su aplicación generalizada es prematura. Un comparador de las guías ESC/EAS 2025 y ACC/AHA 2026 sobre dislipidemia tampoco las menciona, aunque no pudimos leer el texto íntegro de ambas, de modo que tomamos esa ausencia como indirecta. El lugar actual de las ceramidas es la investigación y la comprensión fisiopatológica.

Continúa el programa

Ayer vimos los ácidos grasos libres, la lipólisis visceral y la sobrecarga hepática. Mañana cerramos el bloque del Programa de Medicina Cardiometabólica con la esteatosis hepática metabólica: de la definición MASLD a su relevancia cardiometabólica.

Referencias

1. Havulinna AS, Sysi-Aho M, Hilvo M, Kauhanen D, Hurme R, Ekroos K, et al. Circulating ceramides predict cardiovascular outcomes in the population-based FINRISK 2002 cohort. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016;36(12):2424-30. doi:10.1161/ATVBAHA.116.307497
2. Laaksonen R, Ekroos K, Sysi-Aho M, Hilvo M, Vihervaara T, Kauhanen D, et al. Plasma ceramides predict cardiovascular death in patients with stable coronary artery disease and acute coronary syndromes beyond LDL-cholesterol. Eur Heart J. 2016;37(25):1967-76. doi:10.1093/eurheartj/ehw148
3. Hilvo M, Meikle PJ, Pedersen ER, Tell GS, Dhar I, Brenner H, et al. Development and validation of a ceramide- and phospholipid-based cardiovascular risk estimation score for coronary artery disease patients. Eur Heart J. 2020;41(3):371-80. doi:10.1093/eurheartj/ehz387
4. Chaurasia B, Tippetts TS, Mayoral Monibas R, Liu J, Li Y, Wang L, et al. Targeting a ceramide double bond improves insulin resistance and hepatic steatosis. Science. 2019;365(6451):386-92. doi:10.1126/science.aav3722
5. Wang DD, Toledo E, Hruby A, Rosner BA, Willett WC, Sun Q, et al. Plasma ceramides, Mediterranean diet, and incident cardiovascular disease in the PREDIMED trial. Circulation. 2017;135(21):2028-40. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024261
6. Klingenberg R, et al. Ceramides in cardiovascular disease: emerging role as independent risk predictors and novel therapeutic targets. Cardiovasc Res. 2025. doi:10.1093/cvr/cvaf093

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