Sistema renina-angiotensina-aldosterona en el paciente cardiometabólico | Medicina Cardiometabólica · Día 42

Programa de Medicina Cardiometabólica · R1 · Día 42 de 1 095 · Bloque: Inflamación, endotelio y eje neurohormonal

El paciente con obesidad visceral, diabetes tipo 2 e hipertensión tiene, casi siempre, un sistema renina-angiotensina-aldosterona encendido cuando no debería estarlo. Retiene sodio pese a comer sal de más, tiene aldosterona inapropiadamente alta para su volumen y produce angiotensina II en tejidos que, en el libro de fisiología, no figuraban como fábricas hormonales: la grasa, el riñón, la pared vascular. Ese eje mal regulado conecta la presión arterial, la resistencia a la insulina, la albuminuria y la fibrosis cardiaca. Entenderlo explica por qué un IECA o un ARA II protege más allá de la cifra de presión, y por qué hoy hablamos de finerenona y de inhibidores de la aldosterona sintasa.

Lo esencial

• En la obesidad y la diabetes, el eje se activa por varias vías a la vez: angiotensinógeno del tejido adiposo, hiperactividad simpática, sistemas tisulares locales y aldosterona estimulada por factores ajenos a la renina, como la leptina.
• La angiotensina II y la aldosterona no solo suben la presión: generan estrés oxidativo, inflamación, fibrosis, disfunción endotelial, hiperfiltración glomerular y resistencia a la insulina.
• En diabetes con albuminuria, IECA o ARA II a la dosis máxima tolerada son la base del tratamiento. Un aumento de creatinina de hasta 30 % en las primeras semanas es esperable y no obliga a suspender.
• La finerenona, antagonista mineralocorticoide no esteroideo, redujo eventos cardiovasculares (HR 0,86) y renales (HR 0,77) en diabetes tipo 2 con enfermedad renal crónica en el análisis FIDELITY.
• El doble bloqueo IECA más ARA II, o con aliskireno, aumenta la hiperpotasemia y la lesión renal aguda sin beneficio. No se usa.

El eje en dos minutos

La renina, liberada por el aparato yuxtaglomerular ante menor perfusión renal, menor sodio en la mácula densa o estímulo simpático beta-1, corta el angiotensinógeno hepático en angiotensina I. La enzima convertidora la transforma en angiotensina II, que actúa sobre el receptor AT1: vasoconstricción, reabsorción proximal de sodio, sed, liberación de vasopresina, activación simpática y secreción de aldosterona en la zona glomerulosa. La aldosterona, a través del receptor mineralocorticoide, aumenta los canales ENaC y la bomba sodio-potasio en el túbulo colector: retiene sodio y elimina potasio.

Hay un brazo contrarregulador que conviene recordar: la ECA2 convierte angiotensina II en angiotensina 1-7, que actúa sobre el receptor Mas con efectos vasodilatadores, antiinflamatorios y antifibróticos. En el paciente cardiometabólico el balance se inclina hacia el brazo clásico, el de ECA y AT1.

Por qué se enciende en el paciente cardiometabólico

El tejido adiposo produce su propio sistema

El adipocito expresa angiotensinógeno, renina, ECA y receptores AT1. A más grasa visceral, más angiotensinógeno circulante y más angiotensina II local. Esa angiotensina II frena la diferenciación de preadipocitos: el tejido no puede expandirse con células nuevas y pequeñas, así que crece con adipocitos grandes, hipóxicos e inflamados, que es exactamente el tejido adiposo disfuncional que vimos en los temas de macrófagos y citocinas de este mismo bloque.

El sistema nervioso simpático

La hiperinsulinemia y la leptina aumentan el tono simpático, sobre todo renal. El estímulo beta-1 sobre las células yuxtaglomerulares libera renina aunque el paciente esté expandido de volumen. La apnea obstructiva del sueño, tan frecuente en este grupo, suma descargas simpáticas nocturnas. En obesidad severa, la grasa perirrenal y la presión intraabdominal comprimen el riñón y agregan otro estímulo mecánico a la retención de sodio.

Aldosterona que no obedece a la renina

Aquí está lo más interesante. En la obesidad, la aldosterona se mantiene alta aunque la renina esté normal o baja. La leptina induce la expresión de la aldosterona sintasa (CYP11B2) en la suprarrenal y estimula la aldosterona de forma independiente de la angiotensina II. Algunos ácidos grasos que abundan en la obesidad hacen lo mismo, y los propios adipocitos expresan aldosterona sintasa. La pérdida de peso se asocia a descenso de la aldosterona plasmática. Ese patrón de aldosterona relativamente autónoma explica por qué muchos hipertensos obesos responden tan bien a la espironolactona, y por qué entre ellos el hiperaldosteronismo primario franco es más frecuente de lo que creemos. Mañana dedicaremos el tema completo al efecto directo de la aldosterona sobre el adipocito.

El riñón diabético

En la diabetes, la hiperglucemia aumenta la reabsorción proximal de glucosa y sodio por el cotransportador SGLT2. Llega menos sodio a la mácula densa, la arteriola aferente se dilata y el glomérulo hiperfiltra. A la vez, el sistema renina-angiotensina intrarrenal está activado: la angiotensina II contrae la arteriola eferente y sube todavía más la presión intraglomerular. El resultado es hiperfiltración, albuminuria, daño del podocito y, con el tiempo, fibrosis. Por eso bloquear el eje y bloquear SGLT2 son estrategias complementarias: una relaja la eferente, la otra restaura la retroalimentación tubuloglomerular y contrae la aferente.

Qué hace el eje activado

Órgano o proceso	Angiotensina II (AT1)	Aldosterona (receptor mineralocorticoide)
Vaso	Vasoconstricción, NADPH oxidasa, menor óxido nítrico, inflamación de la pared	Disfunción endotelial, rigidez arterial, inflamación perivascular
Riñón	Constricción eferente, hiperfiltración, retención proximal de sodio	Retención distal de sodio, pérdida de potasio, fibrosis intersticial, daño del podocito
Corazón	Hipertrofia de miocitos, fibrosis	Fibrosis miocárdica, rigidez diastólica, arritmias
Insulina	Fosforilación en serina de IRS-1, menor señal PI3K/Akt, menor captación de glucosa en músculo	Degradación de IRS-1 vía Src, menor expresión y translocación de GLUT4
Tejido adiposo	Menor adipogénesis, adipocitos hipertróficos e inflamados	Inflamación y estrés oxidativo en grasa perivascular
Páncreas	Menor flujo de los islotes y estrés oxidativo en la célula beta	Posible reducción de la secreción de insulina

La fila de la insulina merece una pausa. La angiotensina II y la aldosterona interfieren con la vía metabólica de la insulina (IRS-1, PI3K, Akt, GLUT4) y dejan relativamente intacta la vía mitogénica (MAPK). En el endotelio, eso significa menos óxido nítrico dependiente de insulina y más endotelina. Es la misma disfunción endotelial que revisamos al inicio del bloque, ahora vista desde el eje neurohormonal. La resistencia a la insulina y la activación del eje se alimentan mutuamente: la hiperinsulinemia activa al simpático y retiene sodio, y la angiotensina II empeora la acción de la insulina.

Lo que muestran los ensayos

La evidencia clínica de bloquear el eje en este grupo es sólida en riñón y corazón, y más modesta en metabolismo.

• Nefropatía diabética: los ensayos con losartán e irbesartán de inicios de la década de 2000 mostraron menor progresión a duplicación de creatinina y a enfermedad renal terminal en diabetes tipo 2 con proteinuria, con independencia del descenso de presión.
• Prevención de diabetes: los IECA y ARA II redujeron la diabetes de nueva aparición en análisis secundarios de varios ensayos, pero cuando se probaron como objetivo primario el efecto fue pequeño o nulo. No se indican para prevenir diabetes.
• Antagonista mineralocorticoide no esteroideo: en el análisis conjunto FIDELITY (FIDELIO-DKD y FIGARO-DKD; 13 026 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica que ya recibían IECA o ARA II), la finerenona redujo el compuesto cardiovascular (HR 0,86; IC 95 % 0,78 a 0,95) y el compuesto renal con caída de 57 % o más del filtrado (HR 0,77; IC 95 % 0,67 a 0,88). La suspensión por hiperpotasemia fue de 1,7 % frente a 0,6 % con placebo.
• Inhibidores de la aldosterona sintasa: en BaxHTN (796 pacientes con hipertensión no controlada o resistente), el baxdrostat añadido al tratamiento de base bajó la presión sistólica a las 12 semanas 8,7 mmHg con 1 mg y 9,8 mmHg con 2 mg frente a placebo. La FDA lo aprobó en mayo de 2026 para hipertensión en combinación con otros antihipertensivos. Al frenar la síntesis de aldosterona, actúan también sobre las vías independientes del receptor mineralocorticoide.
• Doble bloqueo: combinar IECA con ARA II, o cualquiera de ellos con aliskireno en diabéticos, aumentó hiperpotasemia, hipotensión y lesión renal aguda sin mejorar desenlaces. Está contraindicado en la práctica.

Cifras y dosis que se usan de verdad

Fármaco	Inicio	Meta o dosis máxima habitual	Notas
Enalapril	5 mg cada 12 h (2,5 mg en ancianos o ERC avanzada)	20 mg cada 12 h	En el petitorio; tos en 5 % a 10 %
Losartán	50 mg al día (25 mg si hay depleción de volumen)	100 mg al día	En el petitorio; alternativa si hay tos con IECA
Espironolactona	12,5 a 25 mg al día	Según presión y potasio	Ginecomastia; útil en hipertensión resistente
Finerenona	10 mg al día si TFGe 25 a 59; 20 mg si TFGe ≥ 60	20 mg al día	Iniciar con potasio normal (≤ 5,0 mmol/L; en los ensayos ≤ 4,8); no disponible en el petitorio

Vigilancia al iniciar o subir la dosis

• Creatinina y potasio a las 2 a 4 semanas de iniciar o subir IECA, ARA II o antagonista mineralocorticoide.
• Aumento de creatinina de hasta 30 % en las primeras 4 semanas: continuar. Es el efecto hemodinámico esperado al bajar la presión intraglomerular, y se asocia a protección renal a largo plazo.
• Aumento mayor de 30 %: revisar depleción de volumen, AINE, diuréticos en exceso y estenosis de arteria renal antes de reducir o suspender.
• Potasio: corregir causas reversibles (AINE, suplementos, sustitutos de sal con potasio, dieta) y considerar diurético o quelante antes de renunciar al bloqueo. Con finerenona, suspender si el potasio supera 5,5 mmol/L y reiniciar con 10 mg cuando baje a 5,0 o menos.
• Asociar un inhibidor de SGLT2 reduce el riesgo de hiperpotasemia y suma protección renal y cardiaca.

Cómo llevarlo a la consulta

1. En todo paciente con diabetes, hipertensión u obesidad, pida creatinina con TFGe y cociente albúmina/creatinina en orina. Sin albuminuria medida, no sabe a quién bloquear con prioridad.
2. Si hay albuminuria (≥ 30 mg/g en diabetes; ≥ 300 mg/g en cualquier paciente), IECA o ARA II titulado a la dosis máxima tolerada, no a la dosis «que baja la presión».
3. Si es diabético con enfermedad renal crónica y TFGe ≥ 20, sume un inhibidor de SGLT2.
4. Si persiste la albuminuria con TFGe ≥ 25 y potasio normal, considere finerenona.
5. Si la hipertensión no se controla con tres fármacos, piense en aldosterona: espironolactona como cuarto fármaco y tamizaje de hiperaldosteronismo primario.
6. Trate la apnea del sueño y apoye la pérdida de peso: ambas bajan el tono simpático y la aldosterona.

Perlas y errores frecuentes

• Suspender el IECA porque la creatinina subió 15 %. Es la respuesta esperada y, a largo plazo, protectora.
• Quedarse en dosis bajas. La protección renal de los ensayos se obtuvo con dosis plenas.
• Combinar IECA con ARA II «para más protección». Más hiperpotasemia y más lesión renal aguda, sin beneficio.
• Olvidar el «triple golpe»: IECA o ARA II más diurético más AINE en un paciente deshidratado es una receta de lesión renal aguda.
• Recomendar sal «light» con cloruro de potasio a un paciente con bloqueo del eje y enfermedad renal crónica.
• Mantener el bloqueo durante un episodio de deshidratación, vómitos o diarrea. Indique pausarlo en días de enfermedad aguda y reiniciarlo al recuperar la ingesta.
• Usar IECA, ARA II, antagonistas mineralocorticoides o inhibidores de la aldosterona sintasa en una mujer que busca embarazo sin plan anticonceptivo: son teratogénicos o no están estudiados en la gestación.

En nuestro medio

En el sistema público peruano el arsenal básico para bloquear el eje está disponible: enalapril, losartán y espironolactona figuran en el petitorio nacional y cuestan poco. Lo que falla con frecuencia no es el acceso al fármaco sino la medición de la albuminuria, que se pide poco, y la titulación, que se detiene en la primera dosis. La finerenona y los nuevos inhibidores de la aldosterona sintasa todavía están fuera del alcance de la mayoría de los pacientes. Con lo que hay, un IECA o ARA II a dosis plena, un control de potasio a las dos o cuatro semanas y espironolactona en la hipertensión resistente cubren buena parte del beneficio.

Qué dice la guía

La guía KDIGO 2024 de enfermedad renal crónica recomienda IECA o ARA II a la dosis máxima tolerada en la enfermedad renal crónica con albuminuria severa (A3) y en la albuminuria moderada (A2) de las personas con diabetes, con fuerza 1B, y mantenerlos ante aumentos moderados de creatinina. En la diabetes tipo 2 con enfermedad renal crónica, TFGe de 25 o más, potasio normal y albuminuria persistente a pesar del bloqueo máximo, respalda añadir un antagonista mineralocorticoide no esteroideo, apoyándose en los resultados de FIDELIO-DKD y FIGARO-DKD. Los inhibidores de la aldosterona sintasa, con el baxdrostat ya aprobado por la FDA, abren una vía nueva cuyo lugar en las guías se está definiendo.

Continúa el programa

Este tema forma parte del Programa de Medicina Cardiometabólica. Ayer vimos la rigidez arterial: mecanismos, medición y pronóstico, un desenlace en el que la angiotensina II y la aldosterona tienen mucho que ver. Mañana, día 43, profundizamos en la aldosterona y su efecto directo sobre el adipocito y la resistencia a la insulina.

Referencias

1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2024 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int. 2024;105(4S):S117-S314. doi: 10.1016/j.kint.2023.10.018
2. Agarwal R, Filippatos G, Pitt B, Anker SD, Rossing P, Joseph A, et al. Cardiovascular and kidney outcomes with finerenone in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: the FIDELITY pooled analysis. Eur Heart J. 2022;43(6):474-84. doi: 10.1093/eurheartj/ehab777
3. Flack JM, Azizi M, Brown JM, et al. Efficacy and safety of baxdrostat in uncontrolled and resistant hypertension. N Engl J Med. 2025;393(14):1363-74. doi: 10.1056/NEJMoa2507109
4. Hernández-Rubio A, Julián MT, Valassi E, Alonso N, Puig-Domingo M. Unveiling the role of aldosterone in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Rev Endocr Metab Disord. 2026. doi: 10.1007/s11154-026-10056-3

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