Hipófisis posterior: vasopresina y oxitocina | Endocrinología · Día 5

Programa de Endocrinología · R1 · Día 5 de 1 095 · Bloque: Fisiología endocrina y ejes hormonales

La neurohipófisis no fabrica nada. Es un almacén: el extremo terminal de unos axones cuyos cuerpos están en el hipotálamo, en los núcleos supraóptico y paraventricular. Ahí se sintetizan la vasopresina (hormona antidiurética, AVP) y la oxitocina, que bajan por el tallo hasta el lóbulo posterior y se liberan a la sangre cuando el cerebro lo ordena. Esta anatomía explica por qué una lesión de la silla turca rara vez da poliuria y una del tallo o del hipotálamo sí, por qué la poliuria tras una cirugía hipofisaria puede ir y volver, y por qué la copeptina se ha convertido en el examen que cambió el diagnóstico de la vieja «diabetes insípida».

Ayer vimos la adenohipófisis y sus seis hormonas tróficas. Hoy, el lóbulo posterior.

Lo esencial

• La AVP y la oxitocina se sintetizan en neuronas magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular, viajan unidas a neurofisinas por el tallo y se liberan en la neurohipófisis.
• La AVP se secreta sobre todo por osmolalidad: el umbral está alrededor de 280-285 mOsm/kg y basta un cambio de 1-2 % para modificar su liberación. El estímulo de volumen necesita caídas mayores, del orden de 8-10 %.
• Desde 2022 se recomienda llamar deficiencia de AVP a la diabetes insípida central y resistencia a la AVP a la nefrogénica, para no confundirlas con la diabetes mellitus.
• La copeptina (fragmento C-terminal del precursor de la AVP) se mide de forma estable. Copeptina basal >21,4 pmol/L orienta a resistencia a la AVP; tras suero salino hipertónico, ≤4,9 pmol/L orienta a deficiencia de AVP con exactitud cercana al 96 %.
• La prueba con arginina (corte 3,8 pmol/L a los 60 minutos) es más cómoda, pero en el ensayo comparativo de 2023 su exactitud fue de 74 %, frente a 96 % con salino hipertónico.
• Desmopresina: 100-200 µg por vía oral, 10-20 µg intranasal o 1-2 µg IM/IV por dosis. El riesgo principal del tratamiento es la hiponatremia.

Anatomía funcional

De los núcleos al lóbulo posterior

Las neuronas magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular envían sus axones por la eminencia media y el tallo hipofisario hasta la neurohipófisis, donde terminan junto a capilares fenestrados. Es la vía hipotálamo-neurohipofisaria. Una parte de las neuronas parvocelulares del núcleo paraventricular, en cambio, liberan AVP en el sistema porta para potenciar el efecto de la CRH sobre la ACTH; por eso la AVP también es una hormona del eje del estrés.

En la resonancia magnética, la neurohipófisis normal aparece como una «mancha brillante» en T1, atribuida a los gránulos de hormona almacenada. Su ausencia sugiere deficiencia de AVP, aunque también falta en una fracción de personas sanas y en adultos mayores, así que nunca es diagnóstica por sí sola. Un tallo engrosado en un paciente con poliuria obliga a pensar en histiocitosis de células de Langerhans, hipofisitis linfocítica, sarcoidosis, germinoma o metástasis.

Por qué un adenoma rara vez causa poliuria

El adenoma hipofisario crece desde la adenohipófisis y comprime el lóbulo posterior, pero las neuronas que fabrican la hormona están arriba, en el hipotálamo. Mientras los cuerpos neuronales estén intactos, la AVP puede liberarse desde el extremo del tallo cortado o comprimido. Por eso, cuando un paciente con masa selar tiene poliuria antes de cualquier cirugía, la lesión probablemente no es un adenoma: craneofaringioma, metástasis, lesión infiltrativa o inflamatoria del tallo.

Síntesis: precursor, neurofisina y copeptina

La AVP se sintetiza como una preprohormona que contiene, en orden, el péptido señal, la AVP (nueve aminoácidos), la neurofisina II y un glucopéptido C-terminal: la copeptina. Durante el transporte axonal el precursor se corta y los tres productos se liberan juntos y en cantidades equimolares. La oxitocina sigue un camino paralelo con la neurofisina I. Las dos hormonas se diferencian en solo dos aminoácidos, lo que explica cierto cruce de efectos: la oxitocina en dosis altas tiene efecto antidiurético, y por eso las infusiones prolongadas en obstetricia con mucho volumen hipotónico pueden causar hiponatremia.

La AVP es difícil de medir: circula unida a plaquetas, es inestable en la muestra y su vida media es corta. La copeptina, en cambio, es estable, se mide con un inmunoensayo automatizado y refleja de forma fiel la secreción de AVP. Esa es la base fisiológica de todas las pruebas modernas.

Regulación de la secreción de AVP

Osmolalidad

Los osmorreceptores están en el órgano vasculoso de la lámina terminal y el órgano subfornical, zonas sin barrera hematoencefálica. Por debajo de unos 280-285 mOsm/kg la AVP plasmática es prácticamente indetectable; por encima, sube de forma lineal y muy sensible, de modo que cambios de 1-2 % en la osmolalidad modifican su liberación. La sed se activa con un umbral algo más alto. En condiciones normales, el sistema mantiene la osmolalidad plasmática en un rango muy estrecho, de alrededor de 280 a 295 mOsm/kg.

No todos los solutos estimulan igual. El sodio y el manitol, que no entran libremente a las células, son potentes. La urea y la glucosa, en condiciones normales, estimulan poco; por eso la hiperglucemia aislada no es un buen estímulo de AVP.

Volumen y presión

Los barorreceptores del arco aórtico, el seno carotídeo y las aurículas frenan la liberación de AVP por vía vagal y glosofaríngea. Cuando la presión o el volumen caen de forma importante (del orden de 8-10 % o más), la AVP sube de manera exponencial y, en esa situación, el estímulo de volumen se impone al osmótico. Es la razón de la hiponatremia del paciente con insuficiencia cardiaca, cirrosis o deshidratación con reposición hipotónica: el cuerpo prioriza el volumen sobre la tonicidad.

Otros estímulos

Náuseas (estímulo potentísimo), dolor, estrés, hipoglucemia, hipoxia, fármacos (carbamazepina, oxcarbazepina, inhibidores de recaptación de serotonina, ciclofosfamida, vincristina, opioides) y el postoperatorio. Medio servicio de cirugía tiene la AVP alta por dolor y náuseas; si encima recibe dextrosa al 5 % o soluciones hipotónicas, la hiponatremia está servida.

Receptores y acciones

Receptor	Ubicación	Acción	Relevancia clínica
V1a	Músculo liso vascular, hígado, plaquetas	Vasoconstricción, glucogenólisis, agregación plaquetaria	La vasopresina como vasopresor en el shock séptico
V1b (V3)	Corticotropos de la adenohipófisis	Potencia la liberación de ACTH	Base de la prueba con desmopresina en el Cushing
V2	Túbulo colector renal; endotelio	Inserta acuaporina-2 en la membrana apical y concentra la orina; libera factor de von Willebrand y factor VIII	Desmopresina en deficiencia de AVP y en enfermedad de von Willebrand; tolvaptán como antagonista

La desmopresina es un análogo con alta selectividad V2 y casi sin efecto presor. El tolvaptán bloquea V2 y produce acuaresis: excreción de agua libre sin sodio.

Oxitocina

Se secreta por reflejos neuroendocrinos: la distensión del cuello uterino y la vagina (reflejo de Ferguson) y la succión del pezón. Sus acciones principales son la contracción del miometrio, sobre todo al final del embarazo, cuando aumenta la expresión de sus receptores, y la eyección de leche por contracción de las células mioepiteliales de los alvéolos mamarios. La producción de leche, en cambio, depende de la prolactina.

En la práctica clínica la oxitocina es un medicamento esencial de la sala de partos. La OMS recomienda 10 UI por vía IM o IV como uterotónico de elección para prevenir la hemorragia posparto. Para el internista, dos datos importan: su efecto antidiurético en infusiones prolongadas (hiponatremia, a veces con convulsiones) y la relación entre hemorragia posparto grave y síndrome de Sheehan, una necrosis hipofisaria que afecta sobre todo a la adenohipófisis y que, con menos frecuencia, puede incluir deficiencia de AVP.

Cuando falla: deficiencia de AVP, resistencia a la AVP y polidipsia primaria

El nombre nuevo

En 2022 un grupo de trabajo internacional de sociedades de endocrinología propuso abandonar el término «diabetes insípida» por los riesgos de confusión con la diabetes mellitus (hubo pacientes hospitalizados que no recibieron su desmopresina porque el personal pensó que tenían «diabetes»). Los nombres recomendados son deficiencia de arginina vasopresina (AVP-D) para la forma central y resistencia a la arginina vasopresina (AVP-R) para la forma nefrogénica.

Cuándo sospecharla

Poliuria hipotónica: más de 50 mL/kg en 24 horas en el adulto, con osmolalidad urinaria menor de 300 mOsm/kg. Antes de pensar en la neurohipófisis, descarta las causas de diuresis osmótica (hiperglucemia, manitol, urea alta en la recuperación de una falla renal) y revisa calcio y potasio: la hipercalcemia y la hipopotasemia causan resistencia renal a la AVP. El litio es la causa farmacológica más frecuente de resistencia a la AVP.

El diagnóstico diferencial que importa

La pregunta real casi siempre es: ¿deficiencia de AVP o polidipsia primaria? Las dos dan orina diluida y sodio normal o cerca del normal. La diferencia está en el sodio basal (tiende a ser alto-normal en la deficiencia y bajo-normal en la polidipsia) y, sobre todo, en la respuesta de la AVP a un estímulo osmótico, que hoy se mide con copeptina.

Prueba	Protocolo resumido	Punto de corte	Desempeño
Copeptina basal sin preparación	Muestra en cualquier momento	>21,4 pmol/L	Resistencia a la AVP (nefrogénica) con sensibilidad y especificidad cercanas al 100 %
Copeptina tras salino hipertónico	Salino al 3 % hasta sodio sérico ≥150 mmol/L, con control de sodio cada 30 minutos	≤4,9 pmol/L = deficiencia de AVP	Exactitud 96,5 % (Fenske, NEJM 2018); 95,6 % en el ensayo comparativo de 2023
Copeptina tras arginina	Arginina 0,5 g/kg (máximo 40 g) en 500 mL de salino al 0,9 % en 30 minutos; copeptina a los 60 minutos	≤3,8 pmol/L = deficiencia de AVP	93 % en el estudio de validación (Winzeler, Lancet 2019), pero 74,4 % en el ensayo comparativo de 2023
Prueba de deshidratación clásica	Restricción hídrica con osmolalidad urinaria seriada y respuesta a desmopresina	Interpretación según osmolalidad urinaria	Exactitud de alrededor de 70-77 % en series comparativas

El ensayo de Refardt y colaboradores (NEJM 2023) aleatorizó a 158 pacientes con poliuria hipotónica a ambas pruebas. La estimulación con salino hipertónico fue claramente superior a la arginina (95,6 % frente a 74,4 %), aunque el 72 % de los pacientes prefirió la arginina por ser más tolerable. La lectura práctica: si tienes acceso a copeptina, el salino hipertónico con monitoreo estricto de sodio es la prueba de referencia; la arginina sirve cuando el resultado es claramente bajo o claramente alto, y los valores intermedios necesitan otra prueba.

En buena parte de los hospitales del Perú y de la región, la copeptina todavía no está disponible o se envía a laboratorios externos con días de demora. En ese escenario, la prueba de deshidratación bien hecha sigue siendo útil, con sus limitaciones conocidas, y lo más importante es no hacerla en el paciente que ya está hipernatrémico: ahí el diagnóstico está hecho y la prueba solo agrega riesgo.

Escenarios clínicos frecuentes

Después de una cirugía hipofisaria o un trauma craneal

La lesión del tallo puede producir una respuesta en tres fases: poliuria en los primeros días por disfunción de las neuronas, luego un periodo de antidiuresis inapropiada alrededor de la primera semana, cuando las terminaciones dañadas liberan la AVP almacenada, y finalmente deficiencia permanente si se perdió la mayoría de las neuronas. El peligro está en la segunda fase: el paciente que se fue de alta con desmopresina y sigue tomándola mientras libera AVP endógena puede llegar con hiponatremia grave. Control de sodio estrecho la primera y segunda semana.

La deficiencia de AVP enmascarada

El cortisol es necesario para excretar agua libre. En el paciente con hipopituitarismo y deficiencia de ACTH no tratada, la poliuria de una deficiencia de AVP puede no manifestarse; al empezar hidrocortisona, aparece. Si inicias glucocorticoides en un paciente con lesión selar o supraselar, vigila la diuresis y el sodio los días siguientes.

El paciente que no puede beber

La deficiencia de AVP en un paciente consciente, con sed intacta y acceso al agua, rara vez produce hipernatremia: la sed compensa. El riesgo aparece en el paciente intubado, sedado, con deterioro neurológico o con lesión hipotalámica que también afecta la sed (adipsia). En ellos el balance hídrico se maneja por horario, con sodio sérico frecuente.

Tratamiento de la deficiencia de AVP

La desmopresina es el tratamiento. Las dosis por vía, según la orientación clínica de la Sociedad de Endocrinología del Reino Unido:

Vía	Dosis habitual por toma	Comentario
Oral	100-200 µg (0,1-0,2 mg)	Biodisponibilidad baja y variable; se ajusta según diuresis nocturna y sodio
Sublingual (liofilizado)	Dosis equivalentes menores que la oral, según presentación disponible	Útil si hay problemas de absorción
Intranasal	10-20 µg	Absorción errática con rinitis o tras cirugía transesfenoidal
IM / IV / SC	1-2 µg	De elección en el paciente hospitalizado que no tolera vía oral o en el postoperatorio inmediato

La mayoría de los pacientes necesita dos o tres tomas al día; se suele empezar con una dosis nocturna para controlar la nicturia y se ajusta. El objetivo no es abolir la diuresis, sino que el paciente duerma y que el sodio se mantenga en rango normal. Las recomendaciones de manejo hospitalario insisten en controlar el sodio al menos cada 24 horas en el paciente con sueros endovenosos y cada 12 horas mientras no pueda manejar su propia ingesta, porque los errores de dosis (omitirla o duplicarla) son la causa más frecuente de complicaciones graves: hipernatremia si se omite, hiponatremia si se combina con mucho volumen.

La resistencia a la AVP no responde a la desmopresina. Se maneja corrigiendo la causa (suspender litio si es posible, corregir calcio y potasio), con dieta baja en sodio y proteínas, tiazidas y, en ocasiones, AINE.

El otro extremo: secreción inapropiada de AVP

El síndrome de antidiuresis inapropiada (SIADH) es la causa más frecuente de hiponatremia euvolémica en el hospital. Los criterios que usa la guía europea de hiponatremia:

• Osmolalidad plasmática efectiva menor de 275 mOsm/kg.
• Osmolalidad urinaria mayor de 100 mOsm/kg con osmolalidad plasmática baja.
• Euvolemia clínica.
• Sodio urinario mayor de 30 mmol/L con ingesta normal de sal y agua.
• Ausencia de hipotiroidismo e insuficiencia suprarrenal.
• Sin uso reciente de diuréticos.

Las causas se agrupan en cuatro cajas: tumores (cáncer de pulmón de células pequeñas), enfermedad pulmonar (neumonía, tuberculosis), enfermedad del sistema nervioso central (meningitis, hemorragia subaracnoidea, trauma) y fármacos. En el Perú, la tuberculosis pulmonar y meníngea merece un lugar fijo en esa lista. El manejo de la hiponatremia lo veremos con detalle más adelante en el programa; por ahora, la idea fisiológica: en el SIADH la AVP está alta sin estímulo osmótico ni de volumen que lo justifique.

Cifras y dosis que se usan de verdad

Dato	Valor	Uso
Umbral osmótico de la AVP	≈280-285 mOsm/kg	Por debajo, AVP prácticamente indetectable
Sensibilidad osmótica	Cambio de 1-2 % de la osmolalidad	Ajuste fino de la diuresis
Estímulo de volumen	Caída ≈8-10 % del volumen o la presión	Se impone sobre la osmolalidad
Poliuria	>50 mL/kg/24 h	Define el problema en el adulto
Orina hipotónica	Osmolalidad urinaria <300 mOsm/kg	Poliuria acuosa, no osmótica
Copeptina basal	>21,4 pmol/L	Resistencia a la AVP
Copeptina tras salino hipertónico	≤4,9 pmol/L	Deficiencia de AVP
Copeptina tras arginina (60 min)	≤3,8 pmol/L	Deficiencia de AVP (menor exactitud)
Desmopresina oral	100-200 µg por toma	Mantenimiento ambulatorio
Desmopresina intranasal	10-20 µg por toma	Alternativa ambulatoria
Desmopresina IM/IV	1-2 µg por dosis	Paciente hospitalizado
Oxitocina, prevención de hemorragia posparto (OMS)	10 UI IM o IV	Sala de partos

Perlas y errores frecuentes

• Error: llamar «diabetes» a la deficiencia de AVP en la hoja de indicaciones. Usa el nombre nuevo o escribe explícitamente «diabetes insípida central, NO diabetes mellitus». Es una medida de seguridad, no de estilo.
• Perla: un paciente con masa selar y poliuria antes de la cirugía casi nunca tiene un adenoma. Piensa en craneofaringioma, lesión del tallo o metástasis.
• Error: hacer una prueba de deshidratación a un paciente que ya tiene sodio mayor de 145-150 mmol/L. Ya tienes el estímulo osmótico; mide osmolalidad urinaria y copeptina si puedes, y trata.
• Perla: tras cirugía transesfenoidal, vigila el sodio durante dos semanas. La hiponatremia de la segunda fase es más peligrosa que la poliuria de la primera.
• Error: indicar dextrosa al 5 % o soluciones hipotónicas a un paciente postoperado con dolor y náuseas. Su AVP está alta; el agua libre se queda.
• Perla: si empiezas hidrocortisona en un hipopituitárico y aparece poliuria, no es efecto adverso del corticoide: acabas de desenmascarar una deficiencia de AVP.
• Perla de petitorio: la disponibilidad de desmopresina en sus distintas presentaciones varía entre establecimientos de la región. Antes del alta, confirma que el paciente podrá conseguir la presentación que le indicas.

Qué dice la guía

• Grupo de trabajo para renombrar la diabetes insípida (2022). Declaración de posición conjunta de sociedades internacionales de endocrinología que propone «deficiencia de AVP» y «resistencia a la AVP».
• Estudio de Fenske (NEJM 2018) y estudio de Winzeler (Lancet 2019). Validaron la copeptina tras salino hipertónico (≤4,9 pmol/L) y tras arginina (≤3,8 pmol/L) para separar deficiencia de AVP de polidipsia primaria.
• Ensayo comparativo de Refardt (NEJM 2023). El salino hipertónico fue superior a la arginina (95,6 % frente a 74,4 % de exactitud) y es hoy la prueba de referencia donde hay copeptina disponible.
• Sociedad de Endocrinología del Reino Unido. Orientación clínica para el manejo hospitalario de la deficiencia de AVP, con dosis de desmopresina por vía y frecuencia de control de sodio.
• Guía europea de hiponatremia (2014). Criterios diagnósticos de SIADH que siguen vigentes en la práctica.

Continúa el programa

Este tema forma parte del Programa de Endocrinología. Ayer revisamos la hipófisis anterior: origen embriológico y hormonas tróficas. Mañana, martes 6 de octubre, bajamos al cuello: el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides, la síntesis de T4 y T3 y la conversión periférica por desyodasas.

Referencias

1. Arima H, Cheetham T, Christ-Crain M, et al. Changing the name of diabetes insipidus: a position statement of The Working Group for Renaming Diabetes Insipidus. Endocr Connect. 2022;11(11):e220378. doi:10.1530/EC-22-0378. Disponible en: https://doi.org/10.1530/EC-22-0378
2. Fenske W, Refardt J, Chifu I, et al. A copeptin-based approach in the diagnosis of diabetes insipidus. N Engl J Med. 2018;379(5):428-39.
3. Winzeler B, Cesana-Nigro N, Refardt J, et al. Arginine-stimulated copeptin measurements in the differential diagnosis of diabetes insipidus: a prospective diagnostic study. Lancet. 2019;394(10198):587-95.
4. Refardt J, Atila C, Chifu I, et al. Arginine or hypertonic saline-stimulated copeptin to diagnose AVP deficiency. N Engl J Med. 2023;389(20):1877-87. doi:10.1056/NEJMoa2306263.
5. Spasovski G, Vanholder R, Allolio B, et al. Clinical practice guideline on diagnosis and treatment of hyponatraemia. Eur J Endocrinol. 2014;170(3):G1-47.
6. Society for Endocrinology. Arginine vasopressin deficiency (diabetes insipidus): clinical guidance [Internet]. Disponible en: https://www.endocrinology.org/clinical-practice/clinical-guidance/arginine-vasopressin-deficiency-diabetes-insipidus/

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