Continuo cardiometabólico: de la resistencia a la insulina al evento | Medicina Cardiometabólica · Día 11

Programa de Medicina Cardiometabólica · R1 · Día 11 de 1 095 · Bloque: Fisiopatología: resistencia a la insulina

El infarto de un hombre de 52 años no empieza el día que se ocluye la descendente anterior. Empieza veinte o treinta años antes, cuando su músculo y su hígado comienzan a responder peor a la insulina y su páncreas compensa produciendo más. Entre ese punto y el evento hay una secuencia que se puede describir, medir y, sobre todo, interrumpir. Esa secuencia es el continuo cardiometabólico. Ayer discutimos las críticas al síndrome metabólico como etiqueta. Hoy vemos por qué, aunque la etiqueta sea imperfecta, la fisiopatología que la sostiene es real y es progresiva.

Lo esencial

• El continuo cardiometabólico describe una progresión: adiposidad disfuncional → resistencia a la insulina e hiperinsulinemia → factores de riesgo (disglucemia, hipertensión, dislipidemia aterogénica, hígado graso, enfermedad renal) → daño subclínico → enfermedad cardiovascular clínica → insuficiencia cardiaca, enfermedad renal terminal y muerte.
• La sensibilidad a la insulina empieza a caer años antes del diagnóstico de diabetes; la glucosa se eleva tarde, cuando la célula beta deja de compensar.
• La AHA formalizó en 2023 el síndrome cardiovascular-renal-metabólico (CKM) en estadios 0 a 4, que traducen el continuo a decisiones clínicas.
• Las ecuaciones PREVENT (AHA, 2023-2024) estiman el riesgo a 10 y 30 años e incorporan la TFGe, y opcionalmente la albuminuria y la HbA1c.
• Cuanto más temprano se interviene en el continuo, mayor es la ganancia absoluta en años de vida sin evento: en prediabetes, el cambio de estilo de vida redujo la incidencia de diabetes en 58 % en el DPP.
• La albuminuria y la TFGe forman parte del riesgo cardiovascular, no son un «extra» renal.

De Dzau y Braunwald al síndrome CKM

En 1991, Victor Dzau y Eugene Braunwald propusieron el concepto de continuo cardiovascular: los factores de riesgo producen disfunción endotelial y aterosclerosis, esta lleva a isquemia e infarto, luego a remodelado ventricular, dilatación, insuficiencia cardiaca y muerte. La idea era que cada eslabón es una oportunidad de intervención y que actuar antes rinde más.

Ese modelo dejaba fuera dos cosas que hoy sabemos que pesan tanto como el colesterol: el metabolismo de la glucosa y el riñón. Reaven, con su conferencia Banting de 1988, ya había puesto la resistencia a la insulina en el centro del «síndrome X». Con los años se sumaron la evidencia epidemiológica de que la enfermedad renal crónica multiplica el riesgo cardiovascular y los ensayos con inhibidores de SGLT2 y agonistas del receptor de GLP-1, que mostraron beneficios cardiovasculares y renales con fármacos «para la diabetes». La AHA integró todo esto en 2023 con el síndrome cardiovascular-renal-metabólico.

El continuo paso a paso

1. Adiposidad disfuncional

No toda grasa es igual. El tejido adiposo subcutáneo glúteo-femoral es relativamente inocuo; el problema es el exceso de grasa visceral y ectópica (hígado, músculo, páncreas, epicardio). Cuando el adipocito subcutáneo no puede expandirse más, los ácidos grasos se desbordan hacia esos depósitos. El adipocito visceral hipertrofiado es insulinorresistente, libera más ácidos grasos libres al sistema porta y secreta citocinas inflamatorias (TNF-α, IL-6) y menos adiponectina.

En la práctica, esto se mide con la circunferencia de cintura más que con el IMC. Un IMC de 26 kg/m² con cintura de 102 cm no tiene el mismo significado que el mismo IMC con 86 cm. En poblaciones latinoamericanas y asiáticas, el daño metabólico aparece con IMC y cintura menores que en europeos.

2. Resistencia a la insulina e hiperinsulinemia

Los ácidos grasos libres y los metabolitos lipídicos intracelulares (diacilgliceroles, ceramidas) interfieren con la señalización del receptor de insulina en músculo e hígado, como vimos en días anteriores. La célula beta responde aumentando la secreción. Durante años, la glucosa se mantiene normal a costa de una insulina alta.

Lo importante es que la resistencia a la insulina es selectiva. La vía metabólica (PI3K-Akt), que lleva el GLUT4 a la membrana y estimula la producción endotelial de óxido nítrico, se bloquea. La vía mitogénica (MAPK), que estimula la proliferación de músculo liso vascular, la endotelina-1 y el PAI-1, sigue funcionando, y además está sobreestimulada por la hiperinsulinemia. En el hígado pasa algo parecido: la insulina deja de frenar la producción de glucosa, pero sigue estimulando la lipogénesis. Esa paradoja explica que un mismo paciente tenga hiperglucemia y triglicéridos altos.

3. Los factores de riesgo aparecen juntos

• Disglucemia: primero glucosa de ayuno alterada (100 a 125 mg/dL) o HbA1c de 5,7 a 6,4 %, luego diabetes. En la cohorte Whitehall II, seguida durante más de una década, la sensibilidad a la insulina caía de forma marcada en los 5 años previos al diagnóstico; la función de la célula beta aumentaba para compensar hasta 3 a 4 años antes y luego se desplomaba, y recién entonces la glucosa subía de forma brusca.
• Dislipidemia aterogénica: triglicéridos altos, HDL bajo, partículas LDL pequeñas y densas y apoB elevada. El LDL calculado puede ser «normal» mientras el número de partículas aterogénicas es alto. Por eso el colesterol no-HDL y la apoB son mejores marcadores en este paciente.
• Hipertensión: la hiperinsulinemia aumenta la reabsorción tubular de sodio y la actividad simpática; la adiposidad visceral activa el sistema renina-angiotensina-aldosterona.
• Enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD): el hígado graso es a la vez consecuencia y motor de la resistencia a la insulina. Su principal causa de muerte es cardiovascular, no hepática.
• Enfermedad renal crónica: hiperfiltración glomerular, albuminuria y luego descenso de la TFGe. La albuminuria es un marcador de daño endotelial sistémico.

4. Daño subclínico

Disfunción endotelial, rigidez arterial, placa carotídea, calcio coronario, hipertrofia ventricular izquierda, disfunción diastólica y elevación de péptidos natriuréticos o troponina. Todo esto ocurre sin síntomas. Es el último punto del continuo en el que todavía se puede prevenir el primer evento.

5. Enfermedad clínica y desenlaces

Infarto, ictus, enfermedad arterial periférica, fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca (con frecuencia con fracción de eyección preservada en este fenotipo), enfermedad renal avanzada. Y muerte, que en el diabético tipo 2 sigue siendo mayoritariamente cardiovascular.

Los estadios CKM de la AHA

La AHA tradujo el continuo en una clasificación práctica. Es una herramienta útil para decidir cuánto hacer con cada paciente.

Estadio	Definición	Ejemplos
0	Sin factores de riesgo CKM	IMC y cintura normales, sin disglucemia, PA, lípidos ni ERC alterados
1	Adiposidad excesiva o disfuncional	IMC ≥ 25 (≥ 23 en asiáticos), cintura elevada o prediabetes
2	Factores de riesgo metabólicos o ERC	Hipertrigliceridemia (≥ 135 mg/dL), hipertensión, síndrome metabólico, diabetes, ERC de riesgo moderado o alto
3	Enfermedad cardiovascular subclínica en contexto CKM	Calcio coronario, aterosclerosis subclínica, insuficiencia cardiaca subclínica (estadio B), ERC de muy alto riesgo o riesgo predicho alto
4	Enfermedad cardiovascular clínica en contexto CKM	Enfermedad coronaria, insuficiencia cardiaca, ictus, enfermedad arterial periférica, FA (4a sin falla renal, 4b con falla renal)

La cintura elevada se define con los puntos de corte habituales (≥ 88 cm en mujeres y ≥ 102 cm en varones en población general; menores en asiáticos). Para la población latinoamericana no hay un consenso único: muchos clínicos usan los puntos de corte del IDF para centro y sudamericanos (≥ 80 cm en mujeres, ≥ 90 cm en varones), que detectan más personas en riesgo.

Cómo medir en qué punto del continuo está el paciente

No hace falta un laboratorio de investigación. Con lo que se pide en cualquier consulta se puede ubicar al paciente.

Resistencia a la insulina en la práctica

• HOMA-IR = glucosa en ayunas (mg/dL) × insulina en ayunas (µU/mL) / 405. Útil en investigación y en poblaciones, pero la insulina no está estandarizada entre laboratorios y no hay un punto de corte universal. No es necesario para tratar.
• Índice TyG = ln [triglicéridos (mg/dL) × glucosa (mg/dL) / 2]. Solo requiere un perfil lipídico y una glucosa. Se correlaciona bien con el clamp y predice diabetes y eventos cardiovasculares en cohortes; los puntos de corte publicados varían según la población.
• Cociente triglicéridos/HDL: un valor alto sugiere resistencia a la insulina y partículas LDL pequeñas y densas.
• Fenotipo clínico: acantosis nigricans, cintura aumentada, hígado graso en la ecografía, antecedente de diabetes gestacional o síndrome de ovario poliquístico.

El panel mínimo para ubicar al paciente

• Peso, talla, IMC y circunferencia de cintura.
• Presión arterial bien medida (y en domicilio si hay duda).
• Glucosa en ayunas y HbA1c.
• Perfil lipídico con triglicéridos, HDL y colesterol no-HDL; apoB si está disponible.
• Creatinina con TFGe y cociente albúmina/creatinina en orina. Este último es el más olvidado y uno de los que más pronóstico aporta.
• ALT y, si hay sospecha de hígado graso, un índice como FIB-4 para estimar fibrosis.
• Lipoproteína(a) una vez en la vida, si está disponible.
• Calcio coronario cuando el riesgo es intermedio y el resultado cambiaría la decisión.

Estimar el riesgo con PREVENT

Las ecuaciones PREVENT, publicadas por la AHA, estiman el riesgo de enfermedad cardiovascular total (aterosclerótica e insuficiencia cardiaca) a 10 y 30 años en personas de 30 a 79 años sin enfermedad cardiovascular. Incluyen la TFGe en el modelo base y permiten añadir albuminuria, HbA1c e índice de privación social. Calculan riesgos más bajos que las ecuaciones de cohortes agrupadas, y su calibración en población latinoamericana todavía se está estudiando. Para el paciente joven, el riesgo a 30 años es más informativo que el de 10 años, que casi siempre sale bajo.

Qué hacer en cada punto del continuo

Estadio CKM	Objetivo	Intervenciones con evidencia
0	Mantener la salud	Alimentación, actividad física, sueño, no fumar (los «Life’s Essential 8» de la AHA)
1	Revertir la adiposidad disfuncional	Pérdida de 5 a 10 % del peso; en prediabetes, programa de estilo de vida (−58 % de diabetes en DPP); metformina en prediabetes de alto riesgo (−31 % en DPP)
2	Controlar factores de riesgo y proteger el riñón	Antihipertensivos (IECA o ARA II si hay albuminuria), estatinas según riesgo, iSGLT2 en diabetes con ERC, aGLP-1 cuando hay obesidad o diabetes con alto riesgo
3	Frenar el daño subclínico	Intensificar estatina (alta intensidad si hay calcio coronario elevado), iSGLT2 y aGLP-1 según fenotipo, metas de PA más estrictas
4	Prevención secundaria	Estatina de alta intensidad ± ezetimiba; iSGLT2 en IC y ERC; aGLP-1 con beneficio cardiovascular probado; antiagregación cuando corresponda

Algunas dosis de referencia: atorvastatina 40 a 80 mg o rosuvastatina 20 a 40 mg (alta intensidad); empagliflozina 10 mg o dapagliflozina 10 mg al día; semaglutida subcutánea hasta 1 mg semanal en diabetes o 2,4 mg semanal en obesidad (en el ensayo SELECT, en personas con obesidad y enfermedad cardiovascular sin diabetes, redujo los eventos cardiovasculares mayores en 20 %); metformina 850 mg dos veces al día en prediabetes.

En el Perú y en buena parte de la región, la metformina, el enalapril o el losartán y la atorvastatina están en el petitorio y son accesibles. Los iSGLT2 se han ido incorporando, pero con disponibilidad irregular en el primer nivel, y los aGLP-1 siguen fuera del alcance de la mayoría de pacientes del sector público. Eso hace que la intervención temprana, la que se hace con estilo de vida, metformina y fármacos genéricos, tenga aún más valor.

Un ejemplo para ubicar en el continuo

Mujer de 46 años, contadora, sin síntomas. Antecedente de diabetes gestacional hace 12 años. IMC 29 kg/m², cintura 94 cm. PA 138/86 mmHg en dos consultas. Glucosa en ayunas 108 mg/dL, HbA1c 6,0 %. Triglicéridos 210 mg/dL, HDL 38 mg/dL, colesterol total 214 mg/dL, no-HDL 176 mg/dL. TFGe 92 mL/min/1,73 m², cociente albúmina/creatinina 42 mg/g. ALT 48 U/L y ecografía con esteatosis.

Índice TyG: ln (210 × 108 / 2) = ln 11 340 ≈ 9,3, compatible con resistencia a la insulina. Tiene prediabetes, hipertrigliceridemia, presión elevada, albuminuria moderada y hígado graso: está en estadio CKM 2, no en el 1, porque ya hay factores de riesgo metabólicos y daño renal incipiente. La albuminuria eleva su riesgo cardiovascular y renal más de lo que sugieren sus cifras aisladas.

Lo que cambia en la consulta: programa estructurado de estilo de vida con meta de 7 % de pérdida de peso, metformina por el antecedente de diabetes gestacional (subgrupo en el que fue especialmente eficaz en el DPP), confirmar la PA con monitoreo domiciliario e iniciar losartán por la albuminuria si se confirma la hipertensión, estimar el riesgo con PREVENT para decidir la estatina y calcular un FIB-4. Ninguno de estos fármacos es caro.

El caso peruano

Según el Ministerio de Salud, alrededor de 62 % de los peruanos de 15 años o más tiene exceso de peso. La transición nutricional, con mayor consumo de ultraprocesados y menor actividad física en zonas urbanas, ha desplazado el continuo hacia edades más jóvenes. Un hecho práctico: muchos pacientes llegan a la consulta por primera vez en el estadio 3 o 4, con un infarto o una creatinina elevada, sin haber tenido nunca una medición de HbA1c o de albuminuria. El tamizaje oportuno en el primer nivel es la intervención con mayor impacto poblacional.

Perlas y errores frecuentes

• Esperar a que la glucosa se eleve para hablar de riesgo metabólico. Cuando la glucosa sube, la célula beta ya perdió buena parte de su función.
• Mirar solo el LDL en el paciente con triglicéridos altos y HDL bajo. Calcula el no-HDL (colesterol total − HDL) y, si puedes, pide apoB.
• No pedir el cociente albúmina/creatinina en el diabético o hipertenso. Una albuminuria ≥ 30 mg/g cambia el riesgo y el tratamiento.
• Usar el IMC como único marcador en adultos mayores o en personas con poca masa muscular. La cintura añade información.
• Pensar que el hígado graso es un hallazgo benigno de la ecografía. Es un marcador de riesgo cardiovascular y merece un FIB-4.
• Tratar cada factor de riesgo como una enfermedad aislada. El paciente con diabetes, hipertensión y albuminuria se beneficia de fármacos que actúan sobre varios eslabones a la vez.

Qué dicen las guías y la evidencia

La AHA definió el síndrome cardiovascular-renal-metabólico y sus estadios en un consejo presidencial publicado en Circulation en 2023 (Ndumele y col.), acompañado por las ecuaciones PREVENT (Khan y col., 2024). El concepto de continuo cardiovascular viene de Dzau y Braunwald (1991). La trayectoria de la sensibilidad a la insulina y de la función de la célula beta antes de la diabetes está descrita en la cohorte Whitehall II (Tabák y col., Lancet 2009). El beneficio de la intervención temprana en prediabetes proviene del Diabetes Prevention Program (N Engl J Med 2002), y el de la semaglutida en prevención secundaria sin diabetes, del ensayo SELECT (N Engl J Med 2023).

Continúa el programa

Este es el día 11 del Programa de Medicina Cardiometabólica. Ayer analizamos el síndrome metabólico: historia del concepto y críticas a su utilidad clínica. Mañana, día 12: genética y epigenética de la resistencia a la insulina y la adiposidad central, para entender por qué dos personas con la misma dieta recorren el continuo a velocidades distintas.

Referencias

1. Ndumele CE, Rangaswami J, Chow SL, et al. Cardiovascular-kidney-metabolic health: a presidential advisory from the American Heart Association. Circulation. 2023;148(20):1606-35. doi:10.1161/CIR.0000000000001184.
2. Khan SS, Matsushita K, Sang Y, et al. Development and validation of the American Heart Association’s PREVENT equations. Circulation. 2024;149(6):430-49. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.123.067626.
3. Dzau V, Braunwald E. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement. Am Heart J. 1991;121(4 Pt 1):1244-63. doi:10.1016/0002-8703(91)90694-d.
4. Tabák AG, Jokela M, Akbaraly TN, Brunner EJ, Kivimäki M, Witte DR. Trajectories of glycaemia, insulin sensitivity, and insulin secretion before diagnosis of type 2 diabetes: an analysis from the Whitehall II study. Lancet. 2009;373(9682):2215-21. doi:10.1016/S0140-6736(09)60619-X.
5. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002;346(6):393-403. doi:10.1056/NEJMoa012512.
6. Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes. N Engl J Med. 2023;389(24):2221-32. doi:10.1056/NEJMoa2307563.

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