Regulación del apetito: leptina, grelina y resistencia a la leptina | Medicina Cardiometabólica · Día 15

Programa de Medicina Cardiometabólica · R1 · Día 15 de 1 095 · Bloque: Fisiopatología: resistencia a la insulina

«Doctor, perdí 12 kilos y ahora tengo más hambre que nunca». No es falta de voluntad, y conviene que se lo digas a tu paciente con nombre y apellido: es biología. La leptina cayó, la grelina subió y el hipotálamo interpreta la pérdida de grasa como una amenaza. Entender ese circuito cambia la forma en que se aconseja, se prescribe y, sobre todo, se acompaña a la persona con obesidad.

Lo esencial

• La leptina la produce el adipocito en proporción a la masa grasa. Su función principal es avisar de escasez: cuando baja, aumenta el hambre y cae el gasto energético.
• En la obesidad común la leptina está alta, no baja (en el estudio clásico de Considine, unos 31 frente a 7,5 ng/mL), pero el cerebro responde mal: eso es la resistencia a la leptina.
• La grelina, del fondo gástrico, sube antes de cada comida y baja después. Es la única hormona periférica orexigénica bien establecida.
• Tras perder peso con dieta, la leptina sigue baja y la grelina alta al menos un año después (Sumithran, NEJM 2011). El reaumento de peso tiene base hormonal.
• Dar leptina no adelgaza a la persona con obesidad común. Sí transforma la deficiencia congénita de leptina y la lipodistrofia, donde la metreleptina es el tratamiento.
• Cuatro horas de sueño por dos noches bastan para bajar la leptina 18 % y subir la grelina 28 %: dormir es parte del tratamiento.

El circuito del núcleo arcuato en cinco minutos

El centro de mando está en el núcleo arcuato del hipotálamo, junto a la eminencia media, donde la barrera hematoencefálica es más permeable. Allí conviven dos poblaciones de neuronas con funciones opuestas:

• Neuronas POMC/CART (anorexigénicas): la proopiomelanocortina se procesa a alfa-MSH, que activa el receptor de melanocortina 4 (MC4R) en el núcleo paraventricular. Resultado: saciedad y mayor gasto energético.
• Neuronas NPY/AgRP (orexigénicas): el neuropéptido Y estimula el hambre y la proteína relacionada con agouti bloquea el MC4R. Resultado: hambre y ahorro de energía.

La leptina estimula las neuronas POMC e inhibe las NPY/AgRP. La insulina hace algo parecido. La grelina hace lo contrario: activa las NPY/AgRP. A este sistema homeostático se suma el tronco encefálico (núcleo del tracto solitario), que recibe señales vagales e intestinales de corto plazo como GLP-1, péptido YY y colecistocinina, y el sistema de recompensa mesolímbico, que explica por qué el postre «entra» aunque estés saciado. Mañana veremos con detalle el eje intestino-cerebro y las incretinas; hoy nos quedamos con las dos señales de largo y corto plazo más conocidas.

Leptina: una señal de hambre, no de saciedad

El grupo de Jeffrey Friedman clonó el gen ob en 1994 y la emoción fue enorme: el ratón ob/ob, sin leptina, era obeso, hiperfágico, diabético e infértil, y al darle leptina adelgazaba de forma espectacular. Parecía la cura de la obesidad. Dos años después, Considine y colaboradores midieron leptina en humanos y encontraron lo contrario de lo esperado: las personas con obesidad tenían concentraciones séricas de alrededor de 31 ng/mL frente a unos 7,5 ng/mL en personas de peso normal, con fuerte correlación con el porcentaje de grasa corporal. No les faltaba leptina; les sobraba.

Hoy entendemos que la leptina evolucionó sobre todo como señal de escasez. Cuando cae, por ayuno o pérdida de grasa, el organismo responde con hambre intensa, menor gasto energético, descenso de hormonas tiroideas activas, supresión del eje gonadal (la amenorrea de la deportista o de la anorexia tiene aquí un componente central) y menor respuesta inmune. Cuando sube por encima de lo habitual, el freno que ejerce sobre la ingesta es mucho más débil. El sistema está diseñado para defender un piso de grasa, no un techo.

Cuando de verdad falta: deficiencia congénita y lipodistrofia

La deficiencia congénita de leptina es rarísima, se describe sobre todo en familias consanguíneas y produce obesidad grave desde los primeros meses de vida con hiperfagia feroz. En 1999, Farooqi y colaboradores publicaron en el NEJM el caso de una niña tratada con leptina recombinante: perdió peso a expensas de grasa y su conducta alimentaria cambió por completo. Es el ejemplo más claro de que la leptina funciona cuando el problema es la ausencia de la señal.

Las lipodistrofias son el otro extremo: sin tejido adiposo suficiente no hay dónde guardar triglicéridos ni quién produzca leptina. El resultado es resistencia a la insulina grave, diabetes de difícil control, hipertrigliceridemia que puede causar pancreatitis y esteatosis hepática. La guía multisociedad de 2016 (Brown y colaboradores) coloca a la metreleptina como tratamiento de las complicaciones metabólicas en la lipodistrofia generalizada y en casos seleccionados de lipodistrofia parcial. Es un fármaco de nicho, caro y no disponible en la mayoría de países de la región, pero conviene conocer su dosificación para reconocer al paciente que debería derivarse.

Resistencia a la leptina: qué sabemos

El término describe la respuesta atenuada del hipotálamo a concentraciones altas de leptina. Los mecanismos propuestos, la mayoría demostrados en modelos animales, son cuatro:

• Transporte saturable a través de la barrera hematoencefálica: la leptina del líquido cefalorraquídeo no sube en proporción a la plasmática.
• Freno intracelular de la señal: SOCS3 y la fosfatasa PTP1B bloquean la vía JAK2-STAT3 que activa el receptor de leptina.
• Inflamación hipotalámica y estrés del retículo endoplásmico: las dietas ricas en grasa inducen gliosis en el arcuato en días.
• Hiperleptinemia como causa y consecuencia: niveles crónicamente altos desensibilizan el receptor, y reducirlos parcialmente puede restaurar sensibilidad en modelos animales.

La prueba clínica de que la resistencia existe la dio el ensayo de Heymsfield (JAMA, 1999): dosis crecientes de leptina recombinante subcutánea en adultos con obesidad produjeron pérdidas de peso modestas y muy variables, incluso con niveles plasmáticos altos. Nadie usa leptina para tratar la obesidad común.

Grelina: la hormona que te dice que ya es hora

Descrita en 1999 como ligando del receptor secretagogo de GH, la grelina se produce sobre todo en las células X/A del fondo gástrico. Para activar su receptor necesita una acilación, que realiza la enzima GOAT. Cummings y colaboradores mostraron en 2001 que sus niveles suben de forma casi duplicada antes de cada comida programada y caen a su nadir una hora después de comer: el patrón de una señal de inicio de la comida.

Tres hechos con traducción clínica. Primero, la grelina se suprime más con proteínas y carbohidratos que con grasas, lo que ayuda a explicar por qué una comida rica en proteínas sacia más. Segundo, la dieta hipocalórica sostenida la eleva, y ese aumento persiste. Tercero, la gastrectomía en manga extirpa el fondo gástrico y reduce la grelina, uno de los mecanismos por los que la cirugía metabólica disminuye el hambre más allá de la restricción mecánica.

El cuerpo defiende el peso perdido: Sumithran 2011

Este estudio debería conocerlo todo médico que aconseja bajar de peso. Cincuenta adultos con sobrepeso u obesidad siguieron una dieta de muy bajo contenido calórico durante 10 semanas y perdieron en promedio alrededor de 13 kg. Se midieron leptina, grelina, péptido YY, colecistocinina, amilina, insulina y hambre subjetiva al inicio, al final de la dieta y un año después. A las 62 semanas, pese a cierta recuperación de peso, la leptina y las señales anorexigénicas seguían bajas, la grelina seguía alta y el hambre era mayor que al inicio. Es decir, el organismo no «se acostumbra» al nuevo peso en el plazo de un año: lo sigue tratando como un déficit que corregir.

Rosenbaum y Leibel completaron la otra parte de la historia: en personas que habían perdido peso, dosis bajas de leptina que restauraban los niveles previos revertían buena parte de la caída del gasto energético y de las hormonas tiroideas. La adaptación es mediada, en buena medida, por la caída de leptina.

La consecuencia práctica es incómoda pero honesta: la obesidad es una enfermedad crónica con un sistema biológico que empuja hacia el reaumento. Cuando se suspenden los fármacos que acallan ese empuje, el peso vuelve. En STEP 4, los pacientes que pasaron de semaglutida a placebo en la semana 20 recuperaron cerca de 7 % de su peso hacia la semana 68, mientras que quienes continuaron siguieron bajando.

Sueño, ultraprocesados y apetito

Spiegel y colaboradores restringieron el sueño de varones jóvenes sanos a cuatro horas durante dos noches: la leptina cayó 18 %, la grelina subió 28 % y el hambre aumentó 24 %, con preferencia por alimentos densos en carbohidratos. En los residentes que hacen guardias de 24 horas, el dato es casi autobiográfico. Y Hall y colaboradores, en un ensayo cruzado en régimen de internamiento (Cell Metabolism, 2019), mostraron que con una dieta ultraprocesada ofrecida a libre demanda las personas comían unas 500 kcal más al día que con una dieta mínimamente procesada de composición de nutrientes equiparada, y ganaban peso. Estas dos palancas, sueño y calidad del alimento, son parte del tratamiento, no adornos de la consejería.

Cuándo pensar en obesidad monogénica

La mayoría de la obesidad es poligénica y ambiental, pero las formas monogénicas de la vía leptina-melanocortina existen y hoy tienen tratamiento específico. Las variantes de MC4R son las más frecuentes. Sospecha una forma monogénica si encuentras:

• Obesidad grave de inicio antes de los 5 años.
• Hiperfagia intensa: buscar comida a escondidas, despertar de noche para comer, angustia si se restringe.
• Consanguinidad o varios familiares con obesidad grave temprana.
• Hipogonadismo hipogonadotrófico, insuficiencia suprarrenal central o pelo rojizo con piel clara (deficiencia de POMC).
• Rasgos sindrómicos: polidactilia, distrofia retiniana y alteración renal sugieren Bardet-Biedl.

En estos casos la leptina sérica sí ayuda: indetectable o muy baja para la masa grasa sugiere deficiencia de leptina; muy alta para la masa grasa sugiere defectos del receptor. El setmelanotide, agonista del MC4R, está aprobado para deficiencias de POMC, PCSK1 y receptor de leptina, para Bardet-Biedl y, en Europa, también para obesidad hipotalámica adquirida. Fuera de estas situaciones y de la sospecha de lipodistrofia, medir leptina no cambia nada en la consulta.

Cifras y dosis que se usan de verdad

Dato	Valor	Para qué sirve
Leptina sérica (Considine 1996)	~7,5 ng/mL en peso normal; ~31 ng/mL en obesidad	Entender que en la obesidad común no falta leptina
Restricción de sueño 4 h × 2 noches	Leptina −18 %, grelina +28 %, hambre +24 %	Argumento para la higiene del sueño
Dieta ultraprocesada a libre demanda	~500 kcal/día más de ingesta	Priorizar alimentos mínimamente procesados
Metreleptina, ≤40 kg	Inicio 0,06 mg/kg/día SC; ajustes de 0,02 mg/kg; máximo 0,13 mg/kg/día	Lipodistrofia generalizada
Metreleptina, varón >40 kg	Inicio 2,5 mg/día SC; ajustes de 1,25-2,5 mg; máximo 10 mg/día	Lipodistrofia generalizada
Metreleptina, mujer >40 kg	Inicio 5 mg/día SC; ajustes de 1,25-2,5 mg; máximo 10 mg/día	Lipodistrofia generalizada
Setmelanotide (POMC, PCSK1, LEPR; ≥12 años)	1 mg/día SC por 2 semanas, luego 2 mg; puede llegar a 2,5 y 3 mg; máximo 3 mg/día	Obesidad monogénica de la vía melanocortina
Setmelanotide (Bardet-Biedl; ≥16 años)	2 mg/día SC por 2 semanas, luego 3 mg/día	Obesidad sindrómica

La metreleptina lleva advertencias destacadas por anticuerpos neutralizantes (con infecciones graves o pérdida de control metabólico) y por linfoma de células T descrito en lipodistrofia generalizada adquirida, y en Estados Unidos solo se dispensa mediante un programa restringido. El setmelanotide requiere vigilar hiperpigmentación, náuseas, cambios del ánimo y presión arterial y frecuencia cardíaca.

Qué hacemos con esto en la consulta

Primero, cambiar el discurso. Explicar al paciente que su hambre después de adelgazar es una respuesta hormonal esperada reduce la culpa y mejora la adherencia. Segundo, planificar el mantenimiento desde el inicio: proteína suficiente en cada comida, fibra, alimentos poco procesados, siete horas de sueño, actividad física que preserve masa magra y controles frecuentes en los meses siguientes a la pérdida de peso, que es cuando el empuje biológico es mayor. Tercero, cuando hay indicación y acceso, los agonistas del receptor de GLP-1 y los agonistas duales GIP/GLP-1 actúan sobre los mismos circuitos centrales del apetito y contrarrestan parte de la adaptación: en STEP 1, la semaglutida 2,4 mg semanal logró una pérdida media de 14,9 % frente a 2,4 % con placebo a 68 semanas, y en SURMOUNT-1 la tirzepatida 15 mg alcanzó 20,9 % a 72 semanas. En la mayoría de petitorios públicos de la región estos fármacos aún no están disponibles para obesidad, y su costo en farmacia privada limita su uso prolongado, que es justamente lo que la fisiología nos dice que se necesita.

Perlas y errores frecuentes

• No pidas leptina «para ver si hay resistencia». No existe un punto de corte clínico de resistencia a la leptina y el resultado no cambia el tratamiento.
• Los suplementos que prometen «reiniciar la leptina» no tienen evidencia. Si un paciente gasta en ellos, ese dinero rinde más en proteína y verduras.
• Una mujer delgada con diabetes de difícil control, triglicéridos muy altos, hígado graso y extremidades muy magras con musculatura marcada puede tener una lipodistrofia parcial. Examina la distribución de la grasa.
• El niño con obesidad grave antes de los 5 años e hiperfagia no es un problema de crianza hasta que se descarte una causa monogénica.
• Suspender un fármaco antiobesidad que funcionó, sin plan de mantenimiento, casi garantiza el reaumento. Discútelo antes de iniciarlo.
• La privación crónica de sueño y el trabajo nocturno son factores de riesgo cardiometabólico con mecanismo hormonal conocido. Pregúntalos en la historia.

Qué dice la guía

No hay guías sobre leptina o grelina como biomarcadores en la obesidad común, y ninguna sociedad recomienda medirlas de rutina. La guía multisociedad sobre lipodistrofias (Brown y colaboradores, 2016) establece la metreleptina como tratamiento de las complicaciones metabólicas de la lipodistrofia generalizada y de casos seleccionados de lipodistrofia parcial, con las dosis de la ficha técnica. Las fichas técnicas de setmelanotide definen su uso en deficiencias de POMC, PCSK1 y receptor de leptina y en Bardet-Biedl. La evidencia fisiológica que sostiene este tema proviene de estudios clásicos (Zhang 1994, Considine 1996, Cummings 2001, Sumithran 2011, Spiegel 2004) que siguen siendo la base de cómo entendemos el apetito y el reaumento de peso.

Continúa el programa

Ayer vimos la resistencia a la insulina selectiva y por qué el hígado sigue lipogénico. Mañana, día 16, cerramos el circuito con el eje intestino-cerebro y las hormonas incretinas en la fisiología de la saciedad, la base de los fármacos que hoy más cambian la práctica. El temario completo está en la página del Programa de Medicina Cardiometabólica.

Referencias

1. Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature. 1994;372(6505):425-32. doi:10.1038/372425a0
2. Considine RV, Sinha MK, Heiman ML, Kriauciunas A, Stephens TW, Nyce MR, et al. Serum immunoreactive-leptin concentrations in normal-weight and obese humans. N Engl J Med. 1996;334(5):292-5. doi:10.1056/NEJM199602013340503
3. Cummings DE, Purnell JQ, Frayo RS, Schmidova K, Wisse BE, Weigle DS. A preprandial rise in plasma ghrelin levels suggests a role in meal initiation in humans. Diabetes. 2001;50(8):1714-9. doi:10.2337/diabetes.50.8.1714
4. Sumithran P, Prendergast LA, Delbridge E, Purcell K, Shulkes A, Kriketos A, et al. Long-term persistence of hormonal adaptations to weight loss. N Engl J Med. 2011;365(17):1597-604. doi:10.1056/NEJMoa1105816
5. Spiegel K, Tasali E, Penev P, Van Cauter E. Brief communication: sleep curtailment in healthy young men is associated with decreased leptin levels, elevated ghrelin levels, and increased hunger and appetite. Ann Intern Med. 2004;141(11):846-50. doi:10.7326/0003-4819-141-11-200412070-00008
6. Brown RJ, Araujo-Vilar D, Cheung PT, Dunger D, Garg A, Jack M, et al. The diagnosis and management of lipodystrophy syndromes: a multi-society practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4500-11. doi:10.1210/jc.2016-2466

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