Resistencia a la insulina selectiva: por qué el hígado sigue lipogénico | Medicina Cardiometabólica · Día 14

Programa de Medicina Cardiometabólica · R1 · Día 14 de 1 095 · Bloque: Fisiopatología: resistencia a la insulina

Si el hígado fuera resistente a la insulina «en todo», el paciente con diabetes tipo 2 tendría glucosa alta y triglicéridos bajos, porque la insulina es la que manda fabricar grasa. Pasa exactamente lo contrario: glucosa en ayunas alta, triglicéridos altos, hígado graso. El mismo órgano parece sordo a la insulina para una orden (deja de producir glucosa) y obediente, incluso exagerado, para la otra (fabrica ácidos grasos). Michael Brown y Joseph Goldstein lo llamaron en 2008 una paradoja patogénica. Resolverla no es un ejercicio académico: explica la dislipidemia aterogénica del paciente metabólico, el hígado graso y por qué algunos tratamientos funcionan y otros no.

Lo esencial

• En la resistencia hepática a la insulina, la supresión de la producción de glucosa falla, pero la lipogénesis de novo se mantiene o aumenta. El resultado es hiperglucemia en ayunas junto con hipertrigliceridemia y esteatosis.
• No hay una sola explicación. Pesan tres mecanismos: bifurcación de la señal de insulina dentro del hepatocito, control indirecto de la gluconeogénesis desde el tejido adiposo y exceso de sustrato (glucosa, fructosa, ácidos grasos) que empuja la síntesis de grasa por vías que no dependen de la insulina.
• En personas con hígado graso, cerca de 59 % de los triglicéridos hepáticos viene de ácidos grasos liberados por el tejido adiposo, 26 % de lipogénesis de novo y 15 % de la dieta.
• La consecuencia clínica central es la sobreproducción de VLDL: triglicéridos altos, HDL bajo, LDL pequeñas y densas y apoB elevada, aun con LDL-c «normal».
• Los tratamientos que más ayudan son los que bajan el flujo de sustrato y la hiperinsulinemia: pérdida de peso, menos azúcar añadido, pioglitazona, agonistas de GLP-1 y, en esteatohepatitis con fibrosis, semaglutida o resmetirom.

Las dos órdenes de la insulina al hepatocito

En una persona sensible, después de comer, la insulina le da al hígado dos instrucciones simultáneas. La primera: deja de producir glucosa. Esto ocurre porque Akt fosforila al factor de transcripción FoxO1, que sale del núcleo y deja de activar los genes de la gluconeogénesis (fosfoenolpiruvato carboxicinasa, glucosa-6-fosfatasa); además, se activa la síntesis de glucógeno. La segunda: guarda el exceso como grasa. Akt activa el complejo mTORC1, que a su vez activa la proteína SREBP-1c, el interruptor maestro de los genes lipogénicos (acetil-CoA carboxilasa, ácido graso sintasa). Los ácidos grasos nuevos se esterifican como triglicéridos y salen del hígado empaquetados en VLDL.

Como vimos en el día 2, la señal de insulina no es un cable único, sino un árbol con ramas que pueden fallar por separado. Y como vimos en el día 3, el hígado resistente produce glucosa y grasa a la vez. Hoy la pregunta es por qué.

Tres explicaciones que se complementan

1. La señal se bifurca dentro del hepatocito

Fue la primera hipótesis. Si la rama que pasa por FoxO1 se vuelve resistente y la que pasa por mTORC1 y SREBP-1c se conserva, el resultado sería exactamente la paradoja: la gluconeogénesis no se frena y la lipogénesis sigue estimulada por la hiperinsulinemia compensadora. Hay datos en modelos animales que apoyan una bifurcación por debajo de Akt, y la hiperinsulinemia crónica, que vimos el día 9, alimenta la rama que sigue respondiendo. Pero esta explicación sola no alcanza: en varios modelos la señal proximal de insulina está reducida de forma global y la lipogénesis continúa igual.

2. La glucosa hepática se controla en buena parte desde el tejido adiposo

Este es probablemente el giro más importante de la última década. Los experimentos del grupo de Titchenell (2016) en ratones mostraron que la señal directa de insulina en el hepatocito es indispensable para la lipogénesis, pero prescindible para frenar la producción de glucosa cuando FoxO1 también está inactivado. ¿Cómo frena entonces la insulina la gluconeogénesis? En gran medida de forma indirecta: suprimiendo la lipólisis en el adipocito.

Cuando el tejido adiposo es resistente, la insulina no logra frenar la lipólisis. Llegan al hígado más ácidos grasos y más glicerol. Los ácidos grasos se oxidan y generan acetil-CoA, que activa alostéricamente a la piruvato carboxilasa, primera enzima de la gluconeogénesis; el glicerol aporta esqueleto de carbono. Perry y colaboradores (2015) mostraron que la inflamación del tejido adiposo, al aumentar la lipólisis, eleva la acetil-CoA hepática y con ella la producción de glucosa, sin necesidad de un defecto primario en el hepatocito. Visto así, la falla en frenar la glucosa es sobre todo un problema del tejido adiposo; la lipogénesis, que sí depende de la insulina hepática directa, sigue respondiendo a la hiperinsulinemia.

3. El sustrato empuja: la grasa se fabrica porque hay materia prima

La lipogénesis no depende solo de la insulina. La glucosa activa por sí misma al factor de transcripción ChREBP, que enciende muchos de los mismos genes lipogénicos que SREBP-1c. La fructosa es todavía más eficiente: el hígado la capta casi por completo, la metaboliza saltando el principal punto de control de la glucólisis (la fosfofructocinasa) y la convierte en sustrato lipogénico sin freno. Y los ácidos grasos que llegan del adipocito se reesterifican directamente como triglicéridos. En el estudio de Donnelly y colaboradores (2005), con marcadores isotópicos en pacientes con hígado graso, el 59 % de los triglicéridos hepáticos venía de ácidos grasos no esterificados circulantes, el 26 % de lipogénesis de novo y el 15 % de la grasa de la dieta. Además, la lipogénesis estaba elevada desde el ayuno y no subía después de comer, como si ya estuviera al tope.

Santoleri y Titchenell resumieron en 2019 la visión actual: la paradoja nace de un desacople entre vías intrahepáticas y extrahepáticas, más que de un defecto de una sola rama dentro del hepatocito. Para la clínica, la conclusión es cómoda: hiperinsulinemia, tejido adiposo disfuncional y exceso de azúcares y calorías convergen sobre el mismo hígado.

Lo que sale del hígado: VLDL y dislipidemia aterogénica

El hígado que fabrica y recibe más grasa de la que puede oxidar tiene dos salidas: guardarla (esteatosis) o exportarla como VLDL. En la resistencia a la insulina hace las dos cosas. Además, la insulina normalmente favorece la degradación de la apoB-100 y frena la secreción de VLDL; cuando esa acción falla, se liberan más partículas y más grandes, cargadas de triglicéridos.

Lo que sigue es una cadena que vemos en el perfil lipídico. Las VLDL ricas en triglicéridos intercambian, a través de la proteína transferidora de ésteres de colesterol, triglicéridos por colesterol con las HDL y las LDL. Las HDL cargadas de triglicéridos se degradan más rápido (HDL bajo). Las LDL, después de perder triglicéridos por la lipasa hepática, quedan pequeñas y densas, más aterogénicas y más numerosas. El LDL-c puede ser normal mientras el número de partículas, que refleja la apoB, está alto. Por eso en el paciente metabólico el colesterol no-HDL y la apoB describen mejor el riesgo que el LDL-c.

Cómo se ve en la consulta

No necesitas clamp ni biopsia para sospechar este fenotipo. Un adulto con cintura aumentada, glucosa en ayunas de 100 a 125 mg/dL, triglicéridos sobre 150 mg/dL, HDL bajo, ALT discretamente elevada y una ecografía con hígado graso tiene casi con seguridad resistencia hepática selectiva. Algunos marcadores simples ayudan:

• Cociente triglicéridos/HDL (en mg/dL): valores alrededor de 3 o más se asociaron con resistencia a la insulina en adultos con sobrepeso en estudios clásicos. Los cortes varían por etnia; úsalo como señal, no como diagnóstico.
• Índice TyG (logaritmo natural de triglicéridos × glucosa en ayunas / 2). Bien validado frente al clamp en poblaciones latinoamericanas, aunque sin un corte universal.
• FIB-4 en todo paciente con esteatosis o con diabetes tipo 2, para estimar fibrosis. Según la guía EASL-EASD-EASO 2024: menos de 1,3 es riesgo bajo (repetir en uno a tres años); 1,3 o más obliga a elastografía; más de 2,67 orienta a derivar a hepatología. En mayores de 65 años, AASLD propone usar 2,0 como corte de descarte.
• Elastografía: rigidez hepática menor de 8 kPa descarta fibrosis avanzada; más de 12 kPa la hace probable.

Qué tratamiento ataca qué brazo

Entender la paradoja ordena el tratamiento. Lo que reduce el flujo de ácidos grasos desde el adipocito, la hiperinsulinemia y la oferta de azúcares baja a la vez la glucosa, los triglicéridos y la grasa hepática. Lo que solo aporta más insulina puede bajar la glucosa sin resolver el hígado.

• Pérdida de peso. Es la intervención con más efecto sobre los tres mecanismos. Como orientación de la guía europea: 5 % o más reduce la esteatosis, 7 a 10 % mejora la inflamación y 10 % o más se asocia con regresión de fibrosis.
• Menos azúcar añadido, sobre todo bebidas azucaradas y jarabes con fructosa. Reduce directamente el sustrato lipogénico. En nuestro medio, gaseosas, refrescos envasados, jugos con azúcar y chicha morada endulzada son la fuente principal.
• Ejercicio. Aumenta la captación muscular de glucosa por vías independientes de la insulina y desvía sustrato del hígado, incluso con poca pérdida de peso.
• Pioglitazona. Sensibiliza sobre todo al tejido adiposo: frena la lipólisis y redistribuye la grasa fuera del hígado. Mejora la histología en esteatohepatitis, con o sin diabetes. Dosis de 15 a 45 mg/día; vigilar edema y aumento de peso, y evitarla en insuficiencia cardiaca.
• Agonistas de GLP-1 y duales GIP/GLP-1. Bajan peso, glucosa y grasa hepática. La FDA aprobó en agosto de 2025 la semaglutida 2,4 mg semanal para esteatohepatitis con fibrosis F2 a F3 sin cirrosis, tras el ensayo ESSENCE (resolución de la esteatohepatitis sin empeorar fibrosis en 63 % frente a 34 % con placebo).
• Resmetirom. Agonista selectivo del receptor beta de hormona tiroidea en el hepatocito, que aumenta la oxidación de grasa. Aprobado en 2024 para esteatohepatitis con fibrosis F2 a F3: 80 mg/día si el peso es menor de 100 kg y 100 mg/día si es de 100 kg o más. Disponibilidad limitada en Latinoamérica.
• Metformina. Baja la producción hepática de glucosa, pero no mejora la histología del hígado graso. Sigue siendo útil para la glucemia; no la indiques «para el hígado».
• Estatinas. No tratan el hígado, pero son seguras en esteatosis y bajan el riesgo cardiovascular, que es la primera causa de muerte en estos pacientes. Una ALT de hasta tres veces el límite no es contraindicación.

Cifras y dosis que se usan de verdad

Elemento	Valor o dosis	Fuente
Origen de triglicéridos hepáticos en hígado graso	59 % adiposo, 26 % lipogénesis de novo, 15 % dieta	Donnelly 2005
FIB-4 riesgo bajo	< 1,3 (< 2,0 en mayores de 65 según AASLD)	EASL-EASD-EASO 2024; AASLD 2023
FIB-4 riesgo alto	> 2,67	EASL-EASD-EASO 2024
Elastografía	< 8 kPa descarta; > 12 kPa fibrosis avanzada probable	EASL-EASD-EASO 2024
Pérdida de peso objetivo	≥ 5 % esteatosis; 7–10 % inflamación; ≥ 10 % fibrosis	EASL-EASD-EASO 2024
Pioglitazona	15–45 mg/día	Ficha técnica; guías de hígado graso
Semaglutida (esteatohepatitis F2–F3)	2,4 mg SC semanal	FDA, agosto de 2025
Resmetirom	80 mg/día (< 100 kg); 100 mg/día (≥ 100 kg)	FDA, 2024
Triglicéridos	≥ 150 mg/dL criterio metabólico; ≥ 500 mg/dL riesgo de pancreatitis	Guías de dislipidemia

Perlas y errores frecuentes

• Triglicéridos altos con glucosa en ayunas alta y ALT elevada no son tres problemas: son una sola fisiopatología. Trátala como tal.
• Un LDL-c «en meta» en un paciente con triglicéridos de 250 mg/dL puede ocultar muchas partículas aterogénicas. Mira el no-HDL o la apoB.
• El hígado graso no es benigno por ser frecuente. Calcula el FIB-4 siempre; es gratis y sale de un hemograma y un perfil hepático.
• La fructosa de la fruta entera viene con fibra y en cantidades modestas. El problema es la fructosa líquida y los azúcares añadidos, no la fruta.
• Bajar la glucosa con dosis crecientes de insulina sin abordar peso y dieta corrige el número pero no la vía lipogénica; si el hígado graso y los triglicéridos importan, prioriza fármacos que reduzcan la hiperinsulinemia y el peso.
• Una ALT normal no descarta esteatohepatitis ni fibrosis. Muchos pacientes con fibrosis avanzada tienen transaminasas normales.

Qué dice la guía y la evidencia

La paradoja fue planteada por Brown y Goldstein en Cell Metabolism (2008) y revisada por Santoleri y Titchenell (2019), que integran los datos de señalización intrahepática con el papel del tejido adiposo. Los estudios de Titchenell (2016) y de Perry (2015) son la base experimental del control indirecto de la gluconeogénesis. En lo clínico, la guía EASL-EASD-EASO 2024 sobre enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD) fija el tamizaje con FIB-4 y elastografía en pacientes con factores de riesgo cardiometabólico, las metas de pérdida de peso y el lugar de los fármacos. Desde entonces se sumaron las aprobaciones de resmetirom (2024) y de semaglutida 2,4 mg (2025) para esteatohepatitis con fibrosis moderada a avanzada.

Continúa el programa

Ayer vimos cómo los factores prenatales programan el riesgo metabólico desde antes de nacer. Mañana, día 15, pasamos al cerebro: regulación del apetito, leptina, grelina y resistencia a la leptina en la obesidad. El temario completo está en la página del Programa de Medicina Cardiometabólica.

Referencias

1. Brown MS, Goldstein JL. Selective versus total insulin resistance: a pathogenic paradox. Cell Metab. 2008;7(2):95-6.
2. Santoleri D, Titchenell PM. Resolving the paradox of hepatic insulin resistance. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2019;7(2):447-56.
3. Titchenell PM, Quinn WJ, Lu M, et al. Direct hepatocyte insulin signaling is required for lipogenesis but is dispensable for the suppression of glucose production. Cell Metab. 2016;23(6):1154-66.
4. Perry RJ, Camporez JG, Kursawe R, et al. Hepatic acetyl CoA links adipose tissue inflammation to hepatic insulin resistance and type 2 diabetes. Cell. 2015;160(4):745-58.
5. Donnelly KL, Smith CI, Schwarzenberg SJ, Jessurun J, Boldt MD, Parks EJ. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Invest. 2005;115(5):1343-51. Disponible en: jci.org
6. European Association for the Study of the Liver, European Association for the Study of Diabetes, European Association for the Study of Obesity. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD). J Hepatol. 2024;81(3):492-542.

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