Hiperinsulinemia compensadora: consecuencias cardiovasculares | Medicina Cardiometabólica · Día 9

Programa de Medicina Cardiometabólica · R1 · Día 9 de 1 095 · Bloque: Fisiopatología: resistencia a la insulina

Una mujer de 42 años acude por control. IMC 31, cintura de 98 cm, acantosis en el cuello. Glucosa en ayunas 94 mg/dL, HbA1c 5,6 %. Presión 138/88 mmHg, triglicéridos 210 mg/dL, HDL 38 mg/dL, ácido úrico 7,1 mg/dL. Trae una insulina basal de 28 µU/mL que pidió por su cuenta. «Mi azúcar está bien, doctor», dice. Tiene razón: la glucosa está bien. Lo que no está bien es lo que su páncreas tiene que hacer para mantenerla así. Esa insulina alta, que compensa la resistencia, es la que está empujando su presión, sus triglicéridos y su riesgo cardiovascular años antes de que aparezca la diabetes.

Lo esencial

• La hiperinsulinemia compensadora es la respuesta de la célula beta a la resistencia a la insulina. Mantiene la glucosa normal durante años, pero no es inocua.
• La resistencia a la insulina es selectiva: falla la vía metabólica (PI3K-Akt), que lleva glucosa al músculo y produce óxido nítrico, mientras la vía mitogénica (MAPK) y otras acciones de la insulina siguen respondiendo. La insulina alta actúa entonces sobre las vías que siguen sensibles.
• Las vías que siguen sensibles explican el daño: retención renal de sodio, activación simpática, vasoconstricción por endotelina 1, lipogénesis hepática con hipertrigliceridemia, aumento de PAI-1 y de ácido úrico.
• La hiperinsulinemia en ayunas se asoció de forma independiente con cardiopatía isquémica en cohortes como la de Quebec. Si es causa o marcador sigue en discusión; la insulina exógena no aumentó eventos cardiovasculares en el ORIGIN.
• No hace falta medir insulina para actuar. Cintura, triglicéridos, HDL, presión, acantosis e hígado graso identifican al paciente. La insulina basal no tiene un punto de corte estandarizado.
• Lo que baja la insulina circulante protege: pérdida de peso, ejercicio, menos azúcares refinados, metformina, pioglitazona, agonistas del receptor de GLP-1 e iSGLT2. Lo que la sube sin necesidad, en el paciente con obesidad y diabetes tipo 2, debe pensarse dos veces.

De la resistencia a la hiperinsulinemia

En los días anteriores vimos cómo el músculo (día 4) y el hígado (día 3) se vuelven resistentes a la insulina, y cómo los ácidos grasos libres (día 8) participan en ese proceso. La célula beta responde a esa resistencia como cualquier sistema con retroalimentación: secreta más. Mientras pueda hacerlo, la glucosa se mantiene normal. Es el estado de «normoglucemia con hiperinsulinemia» que puede durar una década o más antes de la prediabetes. Cuando la célula beta ya no compensa (días 5, 6 y 7: glucotoxicidad, lipotoxicidad, disfunción), aparece la hiperglucemia.

Hay un matiz importante: no todo es compensación. Parte de la hiperinsulinemia viene de menor depuración hepática de insulina, que también disminuye en la resistencia y en el hígado graso. Y algunos autores proponen que, en ciertos contextos, la hipersecreción de insulina precede y contribuye a la resistencia. Para la clínica, la consecuencia es la misma: el paciente vive con insulina alta durante años.

La clave: resistencia selectiva

Si la resistencia a la insulina fuera global, la hiperinsulinemia simplemente compensaría todo y no habría daño. El problema es que la insulina actúa por dos grandes vías de señalización:

• Vía PI3K-Akt (metabólica): captación de glucosa por GLUT4 en músculo y tejido adiposo, inhibición de la gluconeogénesis hepática y producción endotelial de óxido nítrico (vasodilatación). Esta vía es la que se vuelve resistente.
• Vía MAPK-ERK (mitogénica): crecimiento y proliferación celular, producción de endotelina 1, expresión de PAI-1. Esta vía conserva la sensibilidad.

Con niveles altos de insulina, la vía resistente apenas se compensa y la vía sensible se sobreestimula. El resultado es un perfil vasoconstrictor, proliferativo y protrombótico. En el hígado ocurre algo parecido: la insulina deja de frenar la producción de glucosa, pero sigue activando la lipogénesis de novo (vía SREBP-1c). Por eso el paciente con resistencia a la insulina tiene a la vez glucosa hepática alta e hígado graso con triglicéridos altos.

Consecuencias cardiovasculares, una por una

Hipertensión: sodio y simpático

La insulina estimula la reabsorción de sodio en varios segmentos del túbulo renal (intercambiador Na+/H+ del proximal, cotransportador Na-K-2Cl del asa, canal epitelial de sodio del colector). Esa acción se conserva en la resistencia a la insulina. Con insulina alta, el riñón retiene sodio y el paciente se vuelve sensible a la sal.

Además, la insulina actúa en el hipotálamo y aumenta la actividad simpática. En voluntarios sanos, la infusión de insulina con glucosa normal aumenta la actividad nerviosa simpática muscular. En el paciente con resistencia, la vasodilatación mediada por óxido nítrico que normalmente contrarresta ese efecto está atenuada. El balance es hacia más presión.

Ferrannini y colaboradores demostraron en 1987 que los pacientes con hipertensión esencial tienen resistencia a la insulina e hiperinsulinemia, aun sin obesidad. La revisión de da Silva y Hall (2020) argumenta que, en humanos, la obesidad y la activación simpática explican buena parte de la relación, y que la hiperinsulinemia sola no basta para producir hipertensión sostenida en todos los modelos. Es un buen ejemplo de un mecanismo real cuyo peso relativo sigue en estudio.

Dislipidemia aterogénica

La hiperinsulinemia y la resistencia hepática aumentan la producción de VLDL. A partir de ahí se forma el patrón típico:

• Triglicéridos altos (en ayunas y, sobre todo, posprandiales).
• HDL bajo, por intercambio de lípidos mediado por la CETP y mayor depuración de HDL rica en triglicéridos.
• LDL pequeñas y densas, más aterogénicas aunque el LDL-c medido sea «normal».
• Aumento de partículas remanentes y de apolipoproteína B.

Por eso un LDL de 110 mg/dL en esta paciente subestima su riesgo: el número de partículas aterogénicas es mayor de lo que sugiere el colesterol.

Endotelio, trombosis e inflamación

La menor producción de óxido nítrico y la mayor de endotelina 1 producen disfunción endotelial, la primera etapa de la aterosclerosis. La insulina también estimula la proliferación de células musculares lisas vasculares por la vía MAPK. Sube el PAI-1, que reduce la fibrinólisis. Y el tejido adiposo visceral, en un ambiente de resistencia, libera citoquinas inflamatorias.

Corazón

El miocardio también se vuelve resistente a la insulina. La hiperinsulinemia, la activación simpática y la retención de sodio contribuyen a la hipertrofia ventricular izquierda y a la disfunción diastólica. El fenotipo de insuficiencia cardiaca con FEVI preservada en el paciente obeso con resistencia a la insulina tiene aquí parte de su origen.

Riñón y ácido úrico

La insulina reduce la excreción renal de urato, por eso la hiperuricemia es parte del cuadro. La hiperfiltración glomerular asociada a obesidad e hiperinsulinemia puede preceder a la albuminuria.

Más allá del sistema cardiovascular

Acantosis nigricans y acrocordones, síndrome de ovario poliquístico (la insulina estimula la producción de andrógenos en la teca ovárica y reduce la SHBG hepática), enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD) y, en estudios observacionales, mayor riesgo de algunos cánceres. Son pistas clínicas que ayudan a reconocer al paciente.

¿Causa o marcador?

Aquí conviene ser honesto. Desprès y colaboradores, en el Quebec Cardiovascular Study (1996), encontraron que la insulina en ayunas se asociaba con cardiopatía isquémica de forma independiente de los lípidos y otros factores. Muchas cohortes posteriores mostraron asociaciones similares, pero la insulina en ayunas es también un marcador de adiposidad visceral, de hígado graso y de inflamación, y es difícil separar su efecto propio.

El argumento en contra de una toxicidad directa de la insulina viene de los ensayos: en el ORIGIN, la insulina glargina en pacientes con disglucemia y alto riesgo cardiovascular no aumentó ni redujo los eventos cardiovasculares en más de seis años. La lectura más razonable hoy es que la hiperinsulinemia endógena con resistencia selectiva es un mediador plausible y un marcador potente, y que la insulina exógena usada cuando hace falta no es cardiotóxica. Lo que sí tiene sentido es no aumentar la insulina de forma innecesaria cuando hay alternativas que bajan la glucosa y además mejoran la sensibilidad.

Cómo reconocer al paciente en la consulta

No se necesita medir insulina. La insulina en ayunas varía mucho entre ensayos, no está estandarizada y no hay un punto de corte aceptado por las guías. Los marcadores clínicos son más útiles y más baratos.

Marcador	Cómo se obtiene	Qué sugiere
Perímetro de cintura	Cinta en el punto medio entre la última costilla y la cresta iliaca	En Sudamérica se usan los umbrales propuestos para población del sur de Asia: ≥ 90 cm en varones y ≥ 80 cm en mujeres (IDF y definición armonizada de 2009)
Triglicéridos/HDL (mg/dL)	Perfil lipídico en ayunas	Un cociente ≥ 3 se propuso para identificar resistencia a la insulina en adultos con sobrepeso; el valor depende de la población
Índice TyG	ln [triglicéridos (mg/dL) × glucosa (mg/dL) / 2]	Útil como variable continua; los puntos de corte varían entre poblaciones
HOMA-IR	Glucosa (mg/dL) × insulina (µU/mL) / 405	Valores > 2,5-3 suelen considerarse elevados; depende del ensayo. El ensayo IRIS usó > 3,0
Acantosis nigricans	Examen de cuello, axilas, nudillos	Signo clínico de hiperinsulinemia
Ácido úrico, ALT, ecografía hepática	Laboratorio de rutina	Hiperuricemia e hígado graso acompañan con frecuencia

En la paciente del inicio, el HOMA-IR es 94 × 28 / 405 ≈ 6,5. El cociente triglicéridos/HDL es 210 / 38 ≈ 5,5. No necesitábamos esos números para saber lo que la cintura, la presión, el perfil lipídico y la acantosis ya decían, pero ilustran la magnitud.

Qué hacer: bajar la insulina circulante

El objetivo práctico es mejorar la sensibilidad a la insulina para que el páncreas necesite secretar menos. Las intervenciones con evidencia:

• Pérdida de peso de 5 a 10 %. En el Diabetes Prevention Program, el programa de estilo de vida con meta de 7 % de pérdida de peso y 150 minutos semanales de actividad redujo la incidencia de diabetes en 58 % frente a placebo.
• Ejercicio aeróbico y de fuerza. El ejercicio mejora la captación de glucosa por el músculo por vías independientes de la insulina y reduce la insulinemia aun sin gran pérdida de peso.
• Menos azúcares libres y harinas refinadas, sin bebidas azucaradas. Reducen los picos posprandiales de insulina y la lipogénesis hepática.
• Sueño suficiente. La privación crónica de sueño empeora la sensibilidad a la insulina.
• Metformina. En el DPP redujo la incidencia de diabetes en 31 %. Disminuye la producción hepática de glucosa y la insulinemia. Está en el petitorio nacional y es barata.
• Pioglitazona. Mejora la sensibilidad a la insulina de forma directa. En el ensayo IRIS, en pacientes sin diabetes, con resistencia a la insulina (HOMA-IR > 3,0) y un ictus o AIT reciente, redujo el ictus o infarto recurrente (HR 0,76), a costa de más aumento de peso, edema y fracturas.
• Agonistas del receptor de GLP-1. En el SELECT, semaglutida 2,4 mg semanal en personas con sobrepeso u obesidad y enfermedad cardiovascular establecida, sin diabetes, redujo los eventos cardiovasculares mayores en 20 %. Su costo sigue siendo la barrera principal en la región.

En el paciente que ya tiene diabetes tipo 2 y obesidad, este razonamiento ayuda a priorizar: antes de escalar insulina, usar fármacos que bajen la glucosa sin subir la insulinemia y con beneficio cardiovascular demostrado (agonistas de GLP-1, iSGLT2). La insulina se usa sin dudar cuando hace falta: catabolismo, hiperglucemia sintomática grave, HbA1c muy alta.

Cifras y dosis que se usan de verdad

Dato	Valor	Fuente
HOMA-IR	Glucosa (mg/dL) × insulina (µU/mL) / 405	Matthews 1985
Cintura de riesgo en Sudamérica	≥ 90 cm varones, ≥ 80 cm mujeres	IDF / definición armonizada 2009
Meta de pérdida de peso	5-10 % (7 % en el DPP)	DPP 2002
Actividad física	≥ 150 min/semana de actividad moderada	DPP 2002
Reducción de diabetes con estilo de vida	58 %	DPP 2002
Metformina	850 mg dos veces al día (dosis del DPP); reducción de 31 %	DPP 2002
Pioglitazona	15 mg/día hasta 45 mg/día (meta del IRIS); HR 0,76 para ictus o infarto	IRIS 2016
Semaglutida	2,4 mg SC semanal; reducción de eventos cardiovasculares mayores de 20 %	SELECT 2023

Perlas y errores frecuentes

• Una glucosa normal no descarta un problema metabólico. En la paciente con obesidad central, dislipidemia aterogénica y presión limítrofe, la hiperinsulinemia ya está haciendo daño.
• No pidas insulina basal de rutina para «diagnosticar resistencia a la insulina». No cambia la conducta y genera tratamientos innecesarios. Lo que cambia la conducta es el riesgo cardiovascular global.
• El LDL «normal» engaña en este fenotipo. Considera apolipoproteína B o colesterol no-HDL (colesterol total menos HDL) para estimar mejor el riesgo.
• La hipertensión del paciente con resistencia a la insulina es sensible a la sal. La restricción de sodio y los diuréticos tiazídicos en dosis bajas funcionan bien; los betabloqueadores clásicos pueden empeorar el perfil metabólico.
• La acantosis es un hallazgo que no se debe ignorar, sobre todo en adolescentes y adultos jóvenes. Es una oportunidad de intervención temprana.
• La pioglitazona está contraindicada en insuficiencia cardiaca clase III-IV y se usa con precaución en pacientes con riesgo de edema o fracturas.

Qué dice la evidencia

No hay una guía específica sobre hiperinsulinemia, pero sí un consenso amplio sobre el conjunto de alteraciones que produce. La definición armonizada de síndrome metabólico (IDF, AHA/NHLBI y otras sociedades, 2009) usa precisamente los marcadores clínicos de la resistencia a la insulina e hiperinsulinemia: cintura, triglicéridos, HDL, presión y glucosa. Los Standards of Care de la ADA mantienen, en sus versiones recientes, los programas de estilo de vida basados en el DPP como intervención principal para retrasar la diabetes en personas de alto riesgo, y los ensayos IRIS y SELECT mostraron que intervenir sobre la resistencia a la insulina y la adiposidad reduce eventos cardiovasculares incluso sin diabetes.

Continúa el programa

Este tema forma parte del Programa de Medicina Cardiometabólica. Ayer revisamos los ácidos grasos libres circulantes y su efecto sobre la sensibilidad a la insulina. Mañana, día 10, cerramos esta parte con una mirada crítica: el síndrome metabólico, la historia del concepto y las razones por las que su utilidad clínica se discute.

Referencias

1. da Silva AA, do Carmo JM, Li X, Wang Z, Mouton AJ, Hall JE. Role of hyperinsulinemia and insulin resistance in hypertension: metabolic syndrome revisited. Can J Cardiol. 2020;36(5):671-82. doi:10.1016/j.cjca.2020.02.066
2. Després JP, Lamarche B, Mauriège P, Cantin B, Dagenais GR, Moorjani S, et al. Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart disease. N Engl J Med. 1996;334(15):952-7. doi:10.1056/NEJM199604113341504
3. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002;346(6):393-403. doi:10.1056/NEJMoa012512
4. Kernan WN, Viscoli CM, Furie KL, Young LH, Inzucchi SE, Gorman M, et al. Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2016;374(14):1321-31. doi:10.1056/NEJMoa1506930
5. Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, Deanfield J, Emerson SS, Esbjerg S, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes. N Engl J Med. 2023;389(24):2221-32. doi:10.1056/NEJMoa2307563
6. Alberti KGMM, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA, et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement. Circulation. 2009;120(16):1640-5. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192644

Si quieres entender la enfermedad cardiometabólica desde su origen, sigue el programa día a día y suscríbete a Medicina Cardiometabólica.