Eje somatotrófico: GH pulsátil, IGF-1 hepático y regulación nutricional | Endocrinología · Día 9

Programa de Endocrinología · R1 · Día 9 de 1 095 · Bloque: Fisiología endocrina y ejes hormonales

Llega a consulta un varón de 46 años derivado por «hormona de crecimiento alta». Le pidieron una GH basal «por chequeo» y salió en 6 ng/mL. No tiene rasgos acromegálicos, la glucosa es normal y el IGF-1 nadie lo midió. En el mismo mes, una paciente con anorexia nerviosa tiene GH elevada e IGF-1 bajo, y un paciente con cirrosis tiene IGF-1 por debajo del rango. Los tres resultados tienen sentido si entiendes cómo se secreta la GH, cómo se convierte en IGF-1 en el hígado y cuánto depende ese eje del estado nutricional. Sin esa fisiología, cada uno de ellos termina en una resonancia de silla turca innecesaria.

Lo esencial

• La GH se secreta en pulsos. Entre pulsos puede ser indetectable y durante un pulso puede superar los 10 ng/mL. Por eso una GH aleatoria aislada casi nunca sirve para diagnosticar ni exceso ni déficit.
• El IGF-1, producido sobre todo en el hígado por estímulo de la GH, circula unido a IGFBP-3 y a la subunidad ácido-lábil, tiene vida media de horas y es estable a lo largo del día. Es la prueba de tamizaje del eje.
• El IGF-1 depende de la nutrición, de la insulina portal, de las hormonas tiroideas, de la función hepática y de los estrógenos orales. Ayuno, desnutrición, cirrosis, diabetes mal controlada e hipotiroidismo lo bajan aunque la GH esté alta.
• La glucosa suprime la GH en personas sanas; esa es la base de la prueba de tolerancia oral a la glucosa para acromegalia. Un nadir de GH < 1 µg/L tras 75 g de glucosa descarta acromegalia con los ensayos actuales.
• El déficit de GH del adulto se confirma con pruebas de estímulo. Con glucagón, el punto de corte es 3 µg/L en personas con IMC < 25 y 1 µg/L en obesos (IMC ≥ 30).
• La GH es anabólica para la proteína, lipolítica y diabetogénica. Ese perfil explica por qué la acromegalia produce diabetes y por qué el ayuno la eleva.

La arquitectura del eje somatotrófico

El eje tiene tres niveles y un regulador periférico muy sensible a la nutrición.

Hipotálamo: un acelerador, un freno y una señal del estómago

• GHRH (hormona liberadora de GH), producida en el núcleo arcuato, estimula la síntesis y la liberación de GH. Actúa por AMPc.
• Somatostatina, del núcleo periventricular, inhibe la liberación de GH (y de TSH). Ya vimos en el día 3 que es el freno principal del eje.
• Grelina, producida sobre todo en el fondo gástrico durante el ayuno, estimula la GH a través del receptor secretagogo de GH (GHS-R1a). Es la conexión directa entre el estómago vacío y la hipófisis. La macimorelina, un agonista oral de este receptor, se usa como prueba de estímulo en otros países.

El patrón pulsátil nace de la interacción entre GHRH y somatostatina. Los pulsos aparecen cuando la somatostatina baja y la GHRH sube.

Hipófisis: el somatotropo

Las células somatotropas son las más abundantes de la adenohipófisis, cerca de la mitad de las células de la glándula. La GH es una proteína de 191 aminoácidos con una vida media plasmática corta, de 15 a 20 minutos. En adultos se libera en unos pocos pulsos diarios, y el de mayor amplitud ocurre poco después de iniciar el sueño de ondas lentas. Por eso la privación de sueño reduce la secreción de GH, y la apnea del sueño también.

La secreción es mayor en la pubertad, disminuye con la edad (la llamada somatopausia) y es más alta en mujeres que en varones, en parte por los estrógenos. La obesidad la reduce de forma marcada; un obeso puede tener respuestas a pruebas de estímulo parecidas a un déficit real.

Hígado: la fábrica de IGF-1

La GH se une a su receptor (GHR), que activa la vía JAK2-STAT5b. En el hepatocito eso induce la transcripción del gen de IGF-1, de IGFBP-3 y de la subunidad ácido-lábil (ALS). La mayor parte del IGF-1 circulante es de origen hepático.

El IGF-1 circula en un complejo ternario con IGFBP-3 y ALS, que prolonga su vida media a más de 12 horas. Una fracción pequeña circula libre y es la biológicamente activa. Esa estabilidad es la razón por la que el IGF-1 se mide en cualquier momento del día y sin ayuno estricto, a diferencia de la GH.

La retroalimentación

El IGF-1 inhibe la secreción de GH directamente en el somatotropo y estimula la liberación de somatostatina. La propia GH también ejerce retroalimentación corta. Si el hígado no produce IGF-1 (cirrosis, desnutrición), la retroalimentación se pierde y la GH sube: es el patrón de resistencia a la GH.

La regulación nutricional: el punto que más confunde

El eje somatotrófico está diseñado para adaptarse a la disponibilidad de energía. En ayuno, el organismo necesita movilizar grasa y conservar proteína. La GH es lipolítica y ahorra proteína; el IGF-1 es anabólico y promueve crecimiento. La solución fisiológica es elegante: en ayuno sube la GH (más pulsos, mayor amplitud, más grelina, menos somatostatina) pero el hígado se vuelve resistente a ella y produce menos IGF-1. Así se obtiene el efecto lipolítico sin gastar en crecimiento.

La insulina es parte clave de esa adaptación. La insulina que llega al hígado por la vena porta mantiene la expresión del receptor de GH. Cuando la insulina portal cae (ayuno, diabetes tipo 1 mal controlada), el hígado expresa menos receptor, produce menos IGF-1 y la GH sube por pérdida de retroalimentación.

Situación	GH	IGF-1	Mecanismo
Ayuno prolongado, desnutrición, anorexia nerviosa	Alta	Baja	Resistencia hepática a la GH
Obesidad	Baja	Normal o normal-baja	Supresión de la secreción (ácidos grasos libres, hiperinsulinemia, somatostatina)
Diabetes tipo 1 mal controlada	Alta	Baja	Déficit de insulina portal, menos receptor de GH
Cirrosis	Alta	Baja	Menor síntesis hepática
Hipotiroidismo	Baja	Baja	Menor secreción y menor generación de IGF-1
Estrógenos orales	Alta	Baja	Efecto de primer paso hepático sobre la señalización de GH
Enfermedad renal crónica	Normal o alta	Normal o baja	Resistencia a la GH, aumento de IGFBP
Embarazo	GH hipofisaria baja	Alta	GH placentaria
Pubertad	Alta	Alta (por encima del rango adulto)	Estímulo de esteroides sexuales
Acromegalia	Alta, sin supresión con glucosa	Alta	Adenoma somatotropo

La consecuencia práctica es directa: un IGF-1 bajo no significa déficit de GH si el paciente está desnutrido, tiene cirrosis, hipotiroidismo no tratado, diabetes descompensada o toma anticonceptivos orales. Hay que corregir o considerar esas condiciones antes de concluir nada.

Efectos metabólicos de la GH

Tejido	Efecto de la GH	Implicancia clínica
Tejido adiposo	Lipólisis, aumento de ácidos grasos libres	La acromegalia reduce la grasa visceral; el déficit de GH la aumenta
Músculo	Captación de aminoácidos, síntesis proteica; resistencia a la insulina por ácidos grasos libres	Más masa magra en exceso, menos en déficit
Hígado	Aumenta la gluconeogénesis, reduce la sensibilidad a la insulina	La GH es hormona contrarreguladora; contribuye al fenómeno del alba
Hueso	Crecimiento longitudinal (antes del cierre epifisario), remodelado	Gigantismo en niños; acromegalia en adultos
Riñón	Retención de sodio	Edema e hipertensión en la acromegalia; edema al iniciar GH

El efecto diabetogénico de la GH tiene relevancia directa: entre una quinta parte y la mitad de los pacientes con acromegalia, según la serie, tiene diabetes y muchos más tienen intolerancia a la glucosa; el tratamiento del adenoma mejora la glucemia. Al revés, iniciar GH en un adulto con déficit puede empeorar la glucosa al inicio.

Cómo se aplica en el laboratorio

Sospecha de exceso (acromegalia)

1. Mide IGF-1 con rango de referencia ajustado por edad y sexo. Si es normal, la acromegalia es muy improbable.
2. Si el IGF-1 está alto o dudoso, confirma con la prueba de tolerancia oral a la glucosa (75 g) midiendo GH a los 0, 30, 60, 90 y 120 minutos. Un nadir < 1 µg/L excluye acromegalia según la guía de la Endocrine Society; con ensayos ultrasensibles algunos expertos usan 0,4 µg/L.
3. El consenso internacional de 2024 (Giustina y colaboradores) acepta que en un paciente con rasgos típicos de acromegalia un IGF-1 > 1,3 veces el límite superior confirma el diagnóstico, y deja la prueba de tolerancia a la glucosa para los casos dudosos.
4. Solo entonces se pide resonancia de silla turca.

La GH aleatoria de 6 ng/mL del paciente del inicio, sin IGF-1, no dice nada. Pudo ser un pulso.

Sospecha de déficit (adulto)

El déficit de GH del adulto se sospecha en pacientes con enfermedad hipotálamo-hipofisaria, cirugía o radioterapia de la región, traumatismo craneoencefálico grave o hemorragia subaracnoidea. No se busca en adultos sanos con fatiga.

• Si hay déficit de tres o más ejes hipofisarios y el IGF-1 está bajo, la probabilidad de déficit de GH es tan alta que no hace falta prueba de estímulo.
• Si no, se necesita una prueba de estímulo. La de hipoglucemia insulínica es el estándar, pero está contraindicada en cardiopatía isquémica, convulsiones y adultos mayores. En el Perú, la prueba con glucagón es la más práctica.

Volvamos a los tres pacientes del inicio

El varón con GH de 6 ng/mL. Sin rasgos acromegálicos, con glucosa normal, lo primero es un IGF-1 con rango por edad y sexo. Si está normal, se termina el estudio y se explica que la GH aleatoria es una foto de un pulso. Si está alto, se hace la prueba de tolerancia oral a la glucosa. La resonancia viene después, no antes.

La paciente con anorexia nerviosa. GH alta e IGF-1 bajo es la firma de la resistencia hepática a la GH por desnutrición. No es un tumor ni un déficit. El patrón se corrige al recuperar peso y no requiere estudios de imagen. Lo mismo ocurre, en menor grado, en pacientes hospitalizados largo tiempo con aporte calórico insuficiente.

El paciente con cirrosis. El IGF-1 bajo refleja la menor capacidad de síntesis hepática; de hecho, en la literatura el IGF-1 se ha estudiado como marcador de reserva hepática. Interpretarlo como déficit de GH y proponer reemplazo sería un error.

En los tres casos el error potencial es el mismo: leer una hormona sin su contexto fisiológico. El eje somatotrófico, más que ningún otro, cambia con lo que el paciente come, con su hígado y con el horario de la muestra.

Cifras y dosis que se usan de verdad

Prueba o tratamiento	Protocolo	Punto de corte o dosis
IGF-1	Muestra en cualquier momento del día	Interpretar con rango por edad y sexo del mismo laboratorio; reportar como veces el límite superior
Tolerancia oral a la glucosa para acromegalia	75 g de glucosa; GH cada 30 min por 2 h	Nadir de GH < 1 µg/L excluye; < 0,4 µg/L con ensayos ultrasensibles
Remisión de acromegalia tras tratamiento	IGF-1 y GH aleatoria	IGF-1 normal para edad y sexo y GH aleatoria < 1 µg/L
Hipoglucemia insulínica (ITT)	Insulina regular 0,1 U/kg IV (0,05 si se sospecha hipopituitarismo grave; 0,15 en resistencia a la insulina); requiere glucosa < 40 mg/dL	Pico de GH ≤ 5,1 µg/L = déficit
Glucagón (GST)	1 mg IM (1,5 mg si pesa > 90 kg); GH a 0, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210 y 240 min	Pico ≤ 3 µg/L si IMC < 25, o 25-30 con alta probabilidad; ≤ 1 µg/L si IMC ≥ 30, o 25-30 con baja probabilidad
Macimorelina oral	0,5 mg/kg; GH a 30, 45, 60 y 90 min	Pico ≤ 2,8 µg/L = déficit (no disponible en el Perú)
Reemplazo con GH en adultos	Dosis inicial	0,2-0,4 mg/día en < 60 años; 0,1-0,2 mg/día en ≥ 60 años; más alta en mujeres con estrógeno oral
Titulación del reemplazo	Cada 6 semanas aproximadamente	Ajustes de 0,1-0,2 mg/día según IGF-1 (mantener en rango normal), clínica y efectos adversos

Perlas y errores frecuentes

• No pidas GH aleatoria para «ver cómo está la hormona de crecimiento». Para exceso, IGF-1 y prueba de supresión. Para déficit, IGF-1 y prueba de estímulo.
• Antes de interpretar un IGF-1 bajo, revisa nutrición, hígado, tiroides, control glucémico y anticonceptivos orales. La desnutrición en un paciente hospitalizado baja el IGF-1 en días.
• El IGF-1 depende del ensayo. Un mismo paciente puede tener valores distintos en dos laboratorios. Haz el seguimiento siempre en el mismo laboratorio y con el mismo método.
• En diabetes descompensada la prueba de tolerancia a la glucosa para acromegalia pierde valor. Además, cerca de un tercio de los pacientes con acromegalia tiene respuesta paradójica de la GH a la glucosa.
• La obesidad deprime la respuesta a las pruebas de estímulo. Por eso los puntos de corte del glucagón se ajustan por IMC; usar 3 µg/L en un obeso sobrediagnostica déficit.
• El paciente que pasa de anticonceptivo oral a estrógeno transdérmico cambia su IGF-1. Si recibe GH, hay que reajustar la dosis.
• Edema, artralgias y síndrome del túnel carpiano al iniciar GH indican dosis excesiva. Se reduce la dosis antes de suspender.

Qué dicen las guías

Para la acromegalia, la guía de práctica clínica de la Endocrine Society (Katznelson y colaboradores, 2014) sigue siendo la referencia formal: IGF-1 como tamizaje, prueba de tolerancia oral a la glucosa para confirmar cuando el IGF-1 es dudoso y nadir de GH < 1 µg/L como criterio de exclusión. El consenso del Acromegaly Consensus Group publicado en Pituitary en 2024 actualizó esos criterios: un IGF-1 > 1,3 veces el límite superior en un paciente con fenotipo típico basta para el diagnóstico, y la prueba de glucosa queda para los casos dudosos.

Para el déficit de GH del adulto, la guía AACE 2019 propuso los puntos de corte del glucagón ajustados por IMC que se usan hoy, y la guía de la Endocrine Society de 2016 sobre reemplazo hormonal en hipopituitarismo establece que con tres o más déficits hipofisarios y un IGF-1 bajo no se necesita prueba de estímulo. Las recomendaciones de dosis del reemplazo con GH vienen de la guía de la Endocrine Society de 2011.

Continúa el programa

Este tema forma parte del Programa de Endocrinología. Ayer revisamos el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, la pulsatilidad de ACTH y el ritmo circadiano del cortisol, otro eje en el que el horario de la muestra lo cambia todo. Mañana, día 10, pasamos al páncreas: la secreción de insulina en dos fases y el papel del canal KATP de la célula beta, que se conecta con lo que hoy vimos sobre insulina portal.

Referencias

1. Katznelson L, Laws ER Jr, Melmed S, Molitch ME, Murad MH, Utz A, et al. Acromegaly: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(11):3933-51. doi:10.1210/jc.2014-2700
2. Giustina A, Biermasz N, Casanueva FF, Fleseriu M, Mortini P, Strasburger C, et al. Consensus on criteria for acromegaly diagnosis and remission. Pituitary. 2024;27(1):7-22. doi:10.1007/s11102-023-01360-1
3. Yuen KCJ, Biller BMK, Radovick S, Carmichael JD, Jasim S, Pantalone KM, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology guidelines for management of growth hormone deficiency in adults and patients transitioning from pediatric to adult care. Endocr Pract. 2019;25(11):1191-232. doi:10.4158/GL-2019-0405
4. Fleseriu M, Hashim IA, Karavitaki N, Melmed S, Murad MH, Salvatori R, et al. Hormonal replacement in hypopituitarism in adults: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):3888-921. doi:10.1210/jc.2016-2118
5. Molitch ME, Clemmons DR, Malozowski S, Merriam GR, Vance ML. Evaluation and treatment of adult growth hormone deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(6):1587-609. doi:10.1210/jc.2011-0179
6. Møller N, Jørgensen JOL. Effects of growth hormone on glucose, lipid, and protein metabolism in human subjects. Endocr Rev. 2009;30(2):152-77. doi:10.1210/er.2008-0027

Si quieres seguir construyendo la fisiología endocrina día a día, sigue el programa y suscríbete a Medicina Cardiometabólica.