Grasa ectópica hepática: MASLD y resistencia a la insulina | Medicina Cardiometabólica · Día 20

Programa de Medicina Cardiometabólica · R1 · Día 20 de 1 095 · Bloque: Adiposidad visceral, ectópica y lipotoxicidad

El hígado es el primer lugar donde se nota que el tejido adiposo ya no da abasto. Cuando la grasa subcutánea se satura y la visceral libera ácidos grasos sin freno, el hepatocito los recibe por la vena porta, los convierte en triglicéridos y los guarda. Si eso pasa de cierto punto, el hígado deja de obedecer a la insulina: sigue fabricando glucosa en ayunas aunque la insulina esté alta, y al mismo tiempo sigue fabricando grasa. Esa paradoja, la resistencia hepática selectiva a la insulina, es el motor que une el hígado graso con la diabetes tipo 2, la dislipidemia aterogénica y el riesgo cardiovascular.

Ayer hablamos de la grasa visceral frente a la subcutánea. Hoy bajamos a su primera consecuencia ectópica: la esteatosis hepática asociada a disfunción metabólica, que desde 2023 llamamos MASLD.

Lo esencial

• MASLD es esteatosis hepática (5 % o más de hepatocitos con grasa, o su equivalente por imagen) más al menos uno de cinco criterios cardiometabólicos, en ausencia de otra causa. Reemplaza a NAFLD y ya no exige excluir por completo el alcohol: el consumo moderado define una categoría propia, MetALD.
• La relación con la resistencia a la insulina es bidireccional. La resistencia periférica y la lipólisis visceral llenan el hígado de grasa; la grasa hepática, a través de diacilgliceroles y otros lípidos bioactivos, bloquea la señal de la insulina en el hepatocito.
• La resistencia hepática es selectiva: la insulina pierde su capacidad de frenar la gluconeogénesis, pero conserva su efecto de estimular la lipogénesis. Resultado: glucosa en ayunas alta, triglicéridos altos y más grasa en el hígado.
• Lo que define el pronóstico no es la cantidad de grasa sino la fibrosis. El tamizaje en diabetes tipo 2, obesidad o dos o más factores cardiometabólicos se hace con FIB-4: menor de 1,3 es bajo riesgo; 1,3 o más obliga a elastografía.
• Perder 5 % del peso reduce la grasa hepática; 7 a 10 % puede resolver la esteatohepatitis; 10 % o más se asocia a regresión de fibrosis. Los agonistas de GLP-1 y la pioglitazona tienen evidencia histológica; resmetirom y semaglutida 2,4 mg tienen aprobación de la FDA para esteatohepatitis con fibrosis F2-F3.

De NAFLD a MASLD: por qué cambió el nombre

En 2023, un consenso Delphi de sociedades hepatológicas de todo el mundo, incluida la Asociación Latinoamericana para el Estudio del Hígado, reemplazó la vieja nomenclatura. NAFLD se definía por lo que no era (no alcohólica) y cargaba un estigma. MASLD (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease) se define por lo que es: un hígado graso causado por disfunción metabólica.

Para el diagnóstico de MASLD en adultos se necesita esteatosis por imagen o biopsia y al menos uno de estos criterios:

• Índice de masa corporal de 25 kg/m² o más (23 o más en población asiática), o circunferencia de cintura mayor de 94 cm en hombres y 80 cm en mujeres (o los umbrales étnicos correspondientes).
• Glucosa en ayunas de 100 mg/dL o más, glucosa a las 2 horas de 140 mg/dL o más, HbA1c de 5,7 % o más, diabetes tipo 2 o tratamiento para ella.
• Presión arterial de 130/85 mmHg o más, o tratamiento antihipertensivo.
• Triglicéridos plasmáticos de 150 mg/dL o más, o tratamiento hipolipemiante.
• HDL menor de 40 mg/dL en hombres o menor de 50 mg/dL en mujeres, o tratamiento hipolipemiante.

Si además hay consumo de alcohol de 140 a 350 g por semana en mujeres o de 210 a 420 g por semana en hombres (aproximadamente 20 a 50 g y 30 a 60 g al día), se habla de MetALD. Por encima de esos umbrales, la enfermedad es hepática alcohólica. La esteatohepatitis, la forma con inflamación y daño hepatocelular, pasa a llamarse MASH.

La buena noticia para el clínico es que casi todos los pacientes que antes se clasificaban como NAFLD cumplen criterios de MASLD, así que la evidencia acumulada sigue siendo válida.

Cómo llega la grasa al hígado

El hepatocito tiene cuatro formas de manejar los ácidos grasos: recibirlos, fabricarlos, quemarlos y exportarlos. La esteatosis aparece cuando las dos primeras superan a las dos últimas.

Las fuentes

Donnelly y colaboradores marcaron con isótopos estables los triglicéridos hepáticos de pacientes con hígado graso y encontraron que alrededor de 59 % venía de ácidos grasos libres circulantes, 26 % de lipogénesis de novo y 15 % de la dieta. Cada fuente tiene un culpable distinto:

• Ácidos grasos libres: vienen de la lipólisis del tejido adiposo. Con resistencia a la insulina, el adipocito no frena la lipólisis y libera ácidos grasos todo el día. La grasa visceral, que drena directo a la porta, entrega su carga al hígado sin pasar antes por la circulación sistémica.
• Lipogénesis de novo: el hígado fabrica ácidos grasos a partir de carbohidratos, sobre todo fructosa. En personas sanas aporta menos de 5 % de los triglicéridos hepáticos en ayunas; en MASLD, cinco veces más. La hiperinsulinemia y la fructosa activan los factores de transcripción SREBP-1c y ChREBP, que encienden las enzimas lipogénicas.
• Dieta: los quilomicrones remanentes entregan grasa dietaria al hígado.

Las salidas

El hígado exporta triglicéridos empaquetados en VLDL. En MASLD la producción de VLDL aumenta, lo que explica la hipertrigliceridemia y las partículas LDL pequeñas y densas, pero no aumenta lo suficiente para vaciar el hígado. La beta-oxidación mitocondrial también sube al principio; con el tiempo, el exceso de oxidación genera especies reactivas de oxígeno y estrés del retículo endoplásmico, que son parte del paso de esteatosis simple a esteatohepatitis.

El fondo genético

La variante I148M del gen PNPLA3 es el principal determinante genético del hígado graso conocido hasta hoy. Altera la movilización de triglicéridos desde las gotas lipídicas del hepatocito. En poblaciones con ancestría amerindia, como buena parte de la peruana y la mexicana, el alelo de riesgo es de los más frecuentes del mundo. Eso ayuda a entender por qué América Latina tiene la mayor prevalencia estimada de hígado graso del planeta, alrededor de 44 % en el metaanálisis de Younossi de 2023, frente a 30 % global, y por qué vemos MASLD con fibrosis en pacientes con IMC apenas por encima de lo normal.

Por qué la grasa hepática produce resistencia a la insulina

Durante años se pensó que el triglicérido mismo era el problema. No lo es: el triglicérido guardado en una gota lipídica es relativamente inerte. Lo que daña son los intermediarios lipídicos que se acumulan cuando el flujo de ácidos grasos supera la capacidad de esterificación y oxidación.

Diacilgliceroles y PKCε

El modelo mejor sostenido, desarrollado por el grupo de Gerald Shulman, es este: el exceso de ácidos grasos aumenta los diacilgliceroles en la membrana del hepatocito. Los diacilgliceroles activan la proteína quinasa C épsilon (PKCε), que fosforila el receptor de insulina en un sitio inhibitorio y reduce su actividad quinasa. La señal de la insulina se corta casi en la puerta. Como consecuencia, la insulina ya no puede frenar la producción hepática de glucosa ni estimular la síntesis de glucógeno.

Las ceramidas, otro grupo de lípidos bioactivos, contribuyen por una vía paralela, inhibiendo la proteína Akt. La inflamación de bajo grado, con activación de las células de Kupffer y citoquinas como TNF-α, agrega su parte.

La paradoja de la resistencia selectiva

Si el hígado es resistente a la insulina, ¿por qué sigue fabricando tanta grasa? Porque la resistencia no es pareja. La rama que controla la gluconeogénesis (vía Akt y FOXO1) se bloquea, pero la que estimula la lipogénesis (vía SREBP-1c) sigue respondiendo a la insulina alta. Además, parte de la lipogénesis no depende de la insulina sino del flujo de sustratos, sobre todo fructosa y glucosa, y del propio exceso de ácidos grasos que llega desde el tejido adiposo.

En la clínica, esto se traduce en el perfil que vemos todos los días: glucosa en ayunas que sube, triglicéridos que suben, HDL que baja, y un hígado cada vez más graso. La glucemia en ayunas refleja sobre todo la producción hepática de glucosa; por eso la glucosa alterada en ayunas es, en buena medida, un marcador de resistencia hepática, mientras que la intolerancia a la glucosa a las 2 horas refleja más la resistencia muscular. Mañana veremos precisamente la grasa ectópica en el músculo.

Un círculo que se alimenta

El hígado graso empeora la resistencia sistémica: produce más glucosa, exporta más VLDL, libera hepatoquinas como la fetuina A, que empeora la sensibilidad muscular y adiposa, y reduce la depuración hepática de insulina, lo que eleva la insulina periférica. La hiperinsulinemia, a su vez, estimula más lipogénesis. Es un círculo vicioso, y por eso la grasa hepática predice la aparición de diabetes tipo 2 años antes del diagnóstico.

El hígado graso como enfermedad cardiometabólica

El dato que más importa para el internista y el cardiólogo: la principal causa de muerte en pacientes con MASLD es cardiovascular, no hepática. Solo una minoría progresa a cirrosis o hepatocarcinoma, aunque esa minoría es grande en números absolutos. La fibrosis hepática avanzada es, además, un marcador independiente de riesgo cardiovascular y de mortalidad global.

En la práctica, esto implica dos cosas. Primero, todo paciente con MASLD necesita estratificación de riesgo cardiovascular y manejo agresivo de lípidos, presión y glucosa. Segundo, todo paciente con diabetes tipo 2 u obesidad necesita que alguien piense en su hígado. Se estima que más de la mitad de las personas con diabetes tipo 2 tiene MASLD.

Diagnóstico en la consulta

Encontrar la esteatosis

La ecografía abdominal convencional detecta esteatosis cuando la grasa supera aproximadamente 20 % de los hepatocitos. Es barata y está disponible, pero no gradúa bien ni detecta fibrosis. El parámetro de atenuación controlada (CAP) de la elastografía transitoria y la fracción grasa por resonancia (MRI-PDFF) son más sensibles, pero menos accesibles.

Las transaminasas no sirven para descartar. Muchos pacientes con esteatohepatitis y fibrosis significativa tienen ALT normal. Una ALT normal en un diabético obeso no es un hígado sano.

Estratificar la fibrosis

Aquí está la decisión clínica que importa. La secuencia que recomiendan las guías EASL-EASD-EASO 2024, la ADA en sus Estándares y la AASLD es escalonada:

1. Calcule el FIB-4 con edad, AST, ALT y plaquetas: (edad × AST) / (plaquetas en 10⁹/L × √ALT).
2. FIB-4 menor de 1,3: riesgo bajo de fibrosis avanzada. Repita en 1 a 3 años y trate los factores metabólicos. En mayores de 65 años, el umbral bajo sube a 2,0 porque el índice aumenta con la edad.
3. FIB-4 de 1,3 o más: realice una segunda prueba, idealmente elastografía transitoria (FibroScan). Si no hay elastografía, una prueba sérica como ELF puede servir.
4. Rigidez hepática menor de 8 kPa: riesgo bajo; manejo en atención primaria o por el especialista metabólico.
5. Rigidez de 8 a 12 kPa: zona indeterminada; considere evaluación por hepatología.
6. Rigidez de 12 kPa o más, o FIB-4 mayor de 2,67: alta probabilidad de fibrosis avanzada; derivación a hepatología, tamizaje de várices y de hepatocarcinoma si se sospecha cirrosis.

El FIB-4 es gratuito y se calcula con un hemograma y un perfil hepático. Su gran virtud es el valor predictivo negativo. En un sistema con elastografía escasa, como el de buena parte del Perú fuera de Lima, usar bien el FIB-4 es la diferencia entre derivar a todos y no derivar a nadie.

Tratamiento: atacar la grasa, la insulina y la fibrosis

Peso y estilo de vida

La pérdida de peso sigue siendo la intervención con más evidencia. Las cifras, derivadas sobre todo del estudio de biopsias pareadas de Vilar-Gómez en Cuba, son la referencia que usan las guías:

• 5 % de pérdida de peso: reducción de la grasa hepática.
• 7 a 10 %: resolución de la esteatohepatitis en una proporción importante de pacientes.
• 10 % o más: regresión de la fibrosis en la mayoría de los que la alcanzan.

La dieta de patrón mediterráneo es la mejor estudiada. Más que contar calorías, conviene cortar la fructosa añadida (gaseosas, jugos envasados, néctares, postres industriales), los ultraprocesados y el alcohol. El ejercicio aeróbico y de resistencia reduce la grasa hepática incluso sin pérdida de peso, con 150 a 240 minutos semanales de intensidad moderada como meta.

Fármacos con efecto hepático demostrado

• Agonistas del receptor de GLP-1: la semaglutida 2,4 mg semanal recibió en agosto de 2025 aprobación acelerada de la FDA para MASH no cirrótica con fibrosis F2 a F3, sobre la base de la primera parte del ensayo ESSENCE: resolución de la esteatohepatitis sin empeoramiento de la fibrosis en 62,9 % frente a 34,3 % con placebo, y mejoría de la fibrosis sin empeoramiento de la esteatohepatitis en 36,8 % frente a 22,4 %, a las 72 semanas. Tirzepatida tiene datos histológicos de fase 2 alentadores.
• Pioglitazona: 30 a 45 mg al día mejora la histología de la esteatohepatitis, con o sin diabetes. Es barata y genérica. Sus costos son aumento de peso, edema y retención de líquidos; evítela en insuficiencia cardiaca.
• Resmetirom: agonista selectivo del receptor beta de la hormona tiroidea, de acción hepática. Aprobado por la FDA en marzo de 2024 para MASH con fibrosis F2 a F3, a dosis de 80 mg al día si el peso es menor de 100 kg y 100 mg al día si es de 100 kg o más. En el ensayo MAESTRO-NASH mejoró la resolución de la esteatohepatitis y la fibrosis frente a placebo. Su disponibilidad en América Latina sigue siendo limitada.
• Inhibidores de SGLT2: reducen la grasa hepática en estudios de imagen y son una buena elección en el diabético con MASLD, sobre todo si hay enfermedad renal o cardiaca, aunque la evidencia histológica es menor.

Lo que no hay que hacer

• No suspenda las estatinas por «hígado graso». Son seguras en MASLD, incluso con transaminasas elevadas hasta tres veces el límite superior, y reducen el riesgo cardiovascular, que es lo que mata a estos pacientes. Solo se evitan en la cirrosis descompensada.
• La metformina no mejora la histología hepática, pero no hay razón para suspenderla si se usa para la diabetes.
• No espere a que suban las transaminasas para estratificar fibrosis.

Cifras y dosis que se usan de verdad

Parámetro	Valor	Fuente
Esteatosis	5 % o más de hepatocitos con grasa (o MRI-PDFF 5 % o más)	EASL-EASD-EASO 2024
Criterio de cintura	Mayor de 94 cm en hombres y 80 cm en mujeres	EASL-EASD-EASO 2024
MetALD	140-350 g/semana de alcohol en mujeres; 210-420 g/semana en hombres	Consenso Delphi 2023
FIB-4 bajo riesgo	Menor de 1,3 (menor de 2,0 en mayores de 65 años)	EASL 2024; ADA
FIB-4 alto riesgo	Mayor de 2,67	EASL 2024
Elastografía bajo riesgo	Menor de 8 kPa	EASL 2024
Elastografía alto riesgo	12 kPa o más	EASL 2024
Meta de pérdida de peso	5 % esteatosis; 7-10 % esteatohepatitis; 10 % o más fibrosis	EASL 2024
Semaglutida en MASH F2-F3	2,4 mg subcutánea semanal, con escalamiento habitual	FDA 2025
Pioglitazona	30-45 mg/día por vía oral	EASL 2024; ADA
Resmetirom en MASH F2-F3	80 mg/día si peso menor de 100 kg; 100 mg/día si 100 kg o más	FDA 2024
Prevalencia de MASLD	Alrededor de 30 % global y 44 % en América Latina	Younossi 2023

Perlas y errores frecuentes

• La glucosa alterada en ayunas es, en buena parte, una señal del hígado. Cuando la vea, piense en esteatosis.
• Triglicéridos altos más ALT en el límite superior más cintura amplia: ese paciente tiene hígado graso hasta que se demuestre lo contrario.
• Una ecografía que informa «hígado graso grado I» no dice nada sobre fibrosis. Calcule el FIB-4 el mismo día.
• El FIB-4 tiene falsos negativos en menores de 35 años y falsos positivos en mayores de 65. Ajuste el umbral por edad o use elastografía si hay duda.
• En el paciente con MASLD y diabetes, prefiera fármacos con beneficio hepático y cardiovascular: agonista de GLP-1, y pioglitazona si no hay insuficiencia cardiaca. Un inhibidor de SGLT2 es buen compañero.
• El «hígado graso delgado» existe. En pacientes con IMC menor de 25, piense en la genética (PNPLA3), en la grasa visceral que el IMC no capta y en causas secundarias: hipotiroidismo, fármacos como amiodarona, metotrexato, tamoxifeno o corticoides, y nutrición parenteral.
• Pregunte por alcohol con cifras, no con adjetivos. «Tomo socialmente» puede ser 300 g por semana.

Qué dice la guía

La guía de práctica clínica EASL-EASD-EASO de 2024 sobre el manejo de MASLD, publicada conjuntamente por las sociedades europeas de hígado, diabetes y obesidad, es hoy la referencia más completa. Adopta la nomenclatura del consenso Delphi de 2023, recomienda el tamizaje escalonado con FIB-4 y elastografía en personas con diabetes tipo 2, obesidad o factores cardiometabólicos, fija las metas de pérdida de peso, y considera el resmetirom como opción en esteatohepatitis no cirrótica con fibrosis significativa donde esté aprobado. Los Estándares de Atención de la ADA recomiendan tamizar con FIB-4 a los adultos con diabetes tipo 2 o prediabetes y preferir, en quienes tienen MASLD, fármacos con beneficio hepático demostrado. La AASLD, en su guía de práctica de 2023, coincide en el algoritmo diagnóstico. Desde agosto de 2025, la semaglutida 2,4 mg se suma al resmetirom como tratamiento aprobado por la FDA para la esteatohepatitis con fibrosis moderada a avanzada.

Continúa el programa

Este tema pertenece al bloque de adiposidad visceral, ectópica y lipotoxicidad del Programa de Medicina Cardiometabólica. Ayer vimos las diferencias metabólicas entre la grasa visceral y la subcutánea, el punto de partida de lo que hoy encontramos en el hígado. Mañana seguimos con la grasa ectópica muscular: la infiltración lipídica intramiocelular y su efecto sobre la captación de glucosa y la función del músculo.

Referencias

1. European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD). J Hepatol. 2024;81(3):492-542. doi:10.1016/j.jhep.2024.04.031. Disponible en: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11519095/
2. Rinella ME, Lazarus JV, Ratziu V, Francque SM, Sanyal AJ, Kanwal F, et al. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. J Hepatol. 2023;79(6):1542-56. doi:10.1016/j.jhep.2023.06.003
3. Donnelly KL, Smith CI, Schwarzenberg SJ, Jessurun J, Boldt MD, Parks EJ. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Invest. 2005;115(5):1343-51. doi:10.1172/JCI23621
4. Samuel VT, Shulman GI. Mechanisms for insulin resistance: common threads and missing links. Cell. 2012;148(5):852-71. doi:10.1016/j.cell.2012.02.017
5. Younossi ZM, Golabi P, Paik JM, Henry A, Van Dongen C, Henry L. The global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a systematic review. Hepatology. 2023;77(4):1335-47. doi:10.1097/HEP.0000000000000004
6. Harrison SA, Bedossa P, Guy CD, Schattenberg JM, Loomba R, Taub R, et al. A phase 3, randomized, controlled trial of resmetirom in NASH with liver fibrosis. N Engl J Med. 2024;390(6):497-509. doi:10.1056/NEJMoa2309000

Mañana seguimos con el músculo. Si quiere recibir cada tema del programa en su correo, suscríbase al sitio; cada entrada queda también enlazada en el calendario de la página del programa.