Macroprolactina y macro-TSH: clínica y laboratorio discordantes | Endocrinología · Día 22

Programa de Endocrinología · R1 · Día 22 de 1 095 · Bloque: Laboratorio endocrino, inmunoensayos e interferencias

Una mujer de 29 años con ciclos regulares, sin galactorrea y con un hijo de dos años llega con una prolactina de 78 µg/L pedida “por chequeo”. Ya le hicieron una resonancia de silla turca (normal) y alguien le indicó cabergolina. Antes de todo eso, la pregunta correcta era otra: ¿esta prolactina es biológicamente activa? Con la TSH pasa algo parecido, menos frecuente pero más tramposo: un paciente tiroidectomizado al que le suben la levotiroxina una y otra vez porque la TSH no baja, mientras su T4 libre ya está en el límite alto.

Lo esencial

• La macroprolactina es prolactina unida a IgG (complejos de más de 150 kDa). Se mide en casi todos los inmunoensayos pero tiene poca actividad biológica, por eso el paciente no tiene síntomas.
• Explica entre el 10 % y el 25 % de las hiperprolactinemias de laboratorio. El consenso de la Pituitary Society (2023) recomienda buscarla cuando la prolactina está moderadamente elevada (< 200 µg/L) y la clínica o la imagen no cuadran.
• El cribado es la precipitación con polietilenglicol (PEG). Una recuperación < 40 % indica predominio de macroprolactina; la mejor forma de informar es la prolactina pos-PEG comparada con su propio intervalo de referencia.
• La macro-TSH es TSH unida a autoanticuerpos IgG. Se encontró en 0,79 % de los pacientes con diagnóstico de hipotiroidismo subclínico en la serie japonesa de Hattori.
• Sospéchala ante TSH alta con T4 libre normal, sin síntomas, o TSH que no baja pese a dosis plenas de levotiroxina con T4 libre normal o alta. Una caída de la TSH > 90 % tras PEG la sugiere fuertemente; 75 % a 90 % también debe considerarse.
• La confirmación de ambas es la cromatografía de filtración en gel. Antes de pedir PEG, descarta adherencia, malabsorción, fármacos y anticuerpos heterófilos.

Las tres formas de la prolactina circulante

La prolactina monomérica (23 kDa) es la forma activa y la que predomina en condiciones normales. Existe una forma big (40-60 kDa), con frecuencia dímeros o formas glucosiladas, y una forma big-big o macroprolactina (> 150 kDa), que en la mayoría de casos es un complejo de prolactina con un autoanticuerpo IgG anti-prolactina. Ese complejo es demasiado grande para salir del lecho vascular y alcanzar los receptores en los tejidos diana, y además se elimina lentamente por el riñón, así que se acumula en sangre. Resultado: números altos en el laboratorio, ovarios y mamas indiferentes.

Los inmunoensayos reconocen la macroprolactina en grado variable según la plataforma, y esto importa: la misma muestra puede dar 40 µg/L en un analizador y 85 µg/L en otro. Si un paciente trae dos valores muy distintos de laboratorios diferentes, piensa en macroprolactina antes que en un prolactinoma que “crece y decrece”.

Cuándo sospechar macroprolactina

• Prolactina elevada en paciente asintomático: ciclos regulares, sin galactorrea, libido y función eréctil conservadas, testosterona normal en el varón.
• Elevación moderada, típicamente por debajo de 200 µg/L, con resonancia normal o con un microadenoma que no explica el cuadro.
• Falta de respuesta clínica o bioquímica esperada a la cabergolina.
• Valores discordantes entre laboratorios o plataformas.

Muchos laboratorios en Europa hacen el cribado de forma refleja en toda prolactina por encima del límite superior. En Latinoamérica no es lo habitual, así que la sospecha depende del clínico. Vale la pena pedirlo explícitamente en la orden: “prolactina con precipitación por PEG”.

La macroprolactinemia no protege de una hiperprolactinemia verdadera. Puede coexistir con un prolactinoma o con hiperprolactinemia por fármacos. Por eso lo que define la conducta no es solo el porcentaje de recuperación, sino cuánta prolactina monomérica queda después de precipitar.

Cómo funciona y cómo se lee la precipitación con PEG

El laboratorio mezcla el suero con un volumen igual de PEG al 25 %, centrifuga y mide la prolactina del sobrenadante. El PEG precipita inmunoglobulinas y los complejos que forman con ellas; la prolactina monomérica queda en solución. Con eso se calcula:

• Recuperación (%) = prolactina pos-PEG (corregida por la dilución) / prolactina total × 100.
• Prolactina pos-PEG = la fracción monomérica, que se compara con un intervalo de referencia propio, derivado también tras PEG.

Durante años se usó el porcentaje: < 40 % indica predominio de macroprolactina, 40-60 % es zona gris y > 60 % sugiere prolactina monomérica. El problema del porcentaje es que no dice si la fracción libre está elevada. En la serie croata de Šostarić y colaboradores con 1 136 muestras, la prevalencia de macroprolactinemia fue 3,3 % con el criterio de recuperación ≤ 40 %, 8,8 % con ≤ 60 % y 7,8 % con el criterio de prolactina pos-PEG; los autores concluyen que informar la prolactina pos-PEG con su intervalo de referencia es la opción más adecuada. Un ejemplo de esos intervalos (Beltran y colaboradores, citados en ese estudio) es 3,0-11,5 µg/L en varones y 3,5-17,9 µg/L en mujeres, pero cada laboratorio debe usar los de su plataforma.

Cómo interpretar el informe

Resultado	Interpretación	Conducta
Recuperación < 40 % y prolactina pos-PEG normal	Macroprolactinemia aislada	No requiere resonancia ni cabergolina. Explicar al paciente y dejarlo documentado
Recuperación < 40 % y prolactina pos-PEG elevada	Macroprolactinemia con hiperprolactinemia monomérica coexistente	Estudiar como hiperprolactinemia verdadera
Recuperación 40-60 %	Zona gris	Decidir por la prolactina pos-PEG y la clínica
Recuperación > 60 % y pos-PEG elevada	Hiperprolactinemia monomérica	Fármacos, embarazo, hipotiroidismo, ERC, luego imagen

El patrón de oro es la cromatografía de filtración en gel, que separa las tres formas por tamaño. Es cara y casi solo existe en laboratorios de referencia; en la práctica, PEG basta para decidir en la gran mayoría de pacientes.

La hiperprolactinemia que sí importa: lo que hay que descartar igual

El consenso de la Pituitary Society recuerda algunos puntos que se olvidan: el estrés de la venopunción puede subir la prolactina dos a cuatro veces por menos de una hora, así que un valor por debajo de cinco veces el límite superior merece repetirse antes de etiquetarlo; los antipsicóticos elevan la prolactina en 30 % a 75 % de los pacientes, rara vez por encima de diez veces el límite superior; y la hiperprolactinemia por fármacos suele resolverse 48 a 96 horas después de suspenderlos, si es seguro hacerlo. En el Perú, la lista práctica incluye metoclopramida, domperidona, levosulpirida y sulpirida, risperidona, haloperidol y verapamilo. Recuerda también que 1 µg/L equivale a 21,2 mUI/L, porque algunos laboratorios informan en unidades internacionales.

En el otro extremo está el efecto gancho que vimos el día 20: un macroadenoma grande con prolactina apenas elevada. Ahí el problema es el contrario y la solución es la dilución 1:100. Macroprolactina y efecto gancho son las dos trampas clásicas de la prolactina; una sobrestima la actividad biológica y la otra subestima la concentración.

Macro-TSH: el mismo fenómeno en la tiroides

La macro-TSH es un complejo de TSH con autoanticuerpos IgG anti-TSH. Igual que la macroprolactina, tiene poca bioactividad, se depura lentamente y se acumula. El inmunoensayo la lee como TSH y el resultado parece un hipotiroidismo primario, a veces con valores muy altos. Hattori y colaboradores revisaron los sueros de todos los pacientes con diagnóstico de hipotiroidismo subclínico en un hospital de Kobe entre 2012 y 2015 y encontraron macro-TSH como causa de la TSH elevada en 15 de 1 901 (0,79 %). Las revisiones recientes la sitúan entre 0,6 % y 1,6 %. No es frecuente, pero en un consultorio de endocrinología con muchos hipotiroidismos subclínicos aparecerá varias veces al año si se busca.

Escenarios que deben hacerte pensar en macro-TSH

• TSH alta con T4 libre normal, anticuerpos anti-TPO negativos y paciente sin síntomas.
• Paciente tiroidectomizado o con hipotiroidismo conocido, adherente, sin malabsorción, con TSH persistentemente alta pese a dosis de levotiroxina de 1,6 µg/kg/día o más, y T4 libre normal o alta. El caso colombiano publicado en 2026 (Jiménez-Salazar y colaboradores) describe una mujer con 150 µg/día, TSH > 100 mUI/L, T4 libre normal y sin síntomas: la recuperación de TSH tras PEG fue 2,45 %.
• Gestante o mujer que busca embarazo con TSH “alta” y T4 libre normal, en quien se está por iniciar o escalar levotiroxina.
• Resultados de TSH muy distintos entre dos plataformas para la misma muestra.

Cómo confirmarla

El orden que proponen Oliveira y colaboradores, y que coincide con el algoritmo de Favresse y colaboradores para interferencias en pruebas tiroideas, es: primero descartar adherencia, malabsorción (celiaquía, gastritis atrófica, fármacos como calcio, hierro, sucralfato o inhibidores de bomba) e insuficiencia suprarrenal; luego excluir anticuerpos heterófilos con diluciones seriadas o tubos bloqueantes (el tema de ayer); y entonces pedir precipitación con PEG. Una caída de la TSH mayor de 90 % tras PEG sugiere fuertemente macro-TSH, y una caída de 75 % a 90 % también debe considerarse. La confirmación definitiva es la cromatografía en gel, donde la TSH eluye en fracciones de más de 200 kDa en lugar de los 28 kDa del monómero.

Un detalle técnico: la TSH monomérica también precipita en parte con PEG, así que el punto de corte para macro-TSH es mucho más alto que para macroprolactina. No traslades el 40 % de la prolactina a la TSH.

Qué hacer cuando se confirma

La TSH deja de servir como marcador para ese paciente con esa plataforma. El seguimiento se hace con T4 libre (y T3 libre si hace falta), la clínica y, si el laboratorio lo ofrece, la TSH pos-PEG. Si no tenía indicación de levotiroxina, no se inicia. Si estaba en tratamiento, se ajusta la dosis por la T4 libre y no por la TSH total. Deja la etiqueta “macro-TSH confirmada” en la lista de problemas: el próximo médico que vea una TSH de 40 mUI/L en ese paciente necesita saberlo.

Cifras que se usan de verdad

Dato	Valor	Fuente
Macroprolactina entre hiperprolactinemias	10-25 %	Pituitary Society, 2023
Cribado de macroprolactina recomendado	PRL < 200 µg/L con clínica o imagen discordante	Pituitary Society, 2023
Recuperación tras PEG	< 40 % macroprolactina; 40-60 % zona gris; > 60 % monomérica	Criterio clásico
Prolactina pos-PEG (ejemplo)	Varones 3,0-11,5; mujeres 3,5-17,9 µg/L	Beltran, citado por Šostarić, 2019 (depende de plataforma)
Elevación por estrés	2-4 veces, < 1 hora	Pituitary Society, 2023
Conversión	1 µg/L = 21,2 mUI/L	Pituitary Society, 2023
Macro-TSH en hipotiroidismo subclínico	0,79 % (15/1 901)	Hattori
Caída de TSH tras PEG	> 90 % muy sugestiva; 75-90 % considerar	Hattori, citado por Oliveira, 2019

Perlas y errores frecuentes

• Pide PEG antes de la resonancia, no después. Un incidentaloma hipofisario aparece en una proporción no despreciable de resonancias normales, y una macroprolactinemia más un microincidentaloma es la receta perfecta para años de cabergolina innecesaria.
• Una paciente con macroprolactinemia y oligomenorrea no tiene la explicación resuelta. Busca síndrome de ovario poliquístico, hipotiroidismo, trastornos de la conducta alimentaria o amenorrea hipotalámica.
• La macroprolactinemia es estable en el tiempo. Una vez confirmada y documentada, no hace falta repetir PEG en cada control salvo que cambie la clínica.
• Ante una TSH que “no baja”, revisa primero cómo toma la levotiroxina: en ayunas, con agua, 30 a 60 minutos antes del desayuno y lejos del calcio, hierro y café. La macro-TSH es la última explicación, no la primera.
• No mezcles conceptos: la macro-TSH sube la TSH; la biotina en dosis altas (tema de mañana) la baja falsamente en los ensayos tipo sándwich y sube la T4 libre en los competitivos.
• Escribe en la orden lo que buscas. Un laboratorio que no sabe qué sospechas no hará PEG por iniciativa propia.

Qué dice la guía

El consenso internacional de la Pituitary Society sobre adenomas secretores de prolactina (Petersenn y colaboradores, Nature Reviews Endocrinology, 2023) recomienda con fuerza evaluar macroprolactinemia en pacientes con prolactina moderadamente elevada (< 200 µg/L), al menos cuando clínica e imagen son discordantes, y sospechar artefactos del ensayo (biotina, heterófilos) cuando síntomas y laboratorio no coinciden. Para la TSH no hay una guía específica; la evidencia viene de series de casos y revisiones como la de Favresse y colaboradores (Endocrine Reviews, 2018), que propone un algoritmo escalonado para interferencias en pruebas tiroideas, y de la serie de Hattori sobre macro-TSH.

Continúa el programa

Este tema es parte del Programa de Endocrinología. Ayer vimos la interferencia por anticuerpos heterófilos y HAMA, el primer paso a descartar antes de pensar en macro-TSH. Mañana, día 23: la biotina en dosis altas como interferente de los inmunoensayos de TSH, T4 libre y troponina.

Referencias

1. Petersenn S, Fleseriu M, Casanueva FF, Giustina A, Biermasz N, Biller BMK, et al. Diagnosis and management of prolactin-secreting pituitary adenomas: a Pituitary Society international Consensus Statement. Nat Rev Endocrinol. 2023;19(12):722-740. doi:10.1038/s41574-023-00886-5
2. Šostarić M, Bokulić A, Marijančević D, Zec I. Optimizing laboratory defined macroprolactin algorithm. Biochem Med (Zagreb). 2019;29(2):020706. doi:10.11613/BM.2019.020706. Disponible en: Biochemia Medica
3. Hattori N, Ishihara T, Yamagami K, Shimatsu A. Macro TSH in patients with subclinical hypothyroidism. Clin Endocrinol (Oxf). 2015;83(6):923-930. doi:10.1111/cen.12643
4. Oliveira JM, Alves TG, Camacho CP, Vieira JGH, Martins JRM. Elevated TSH in a thyroidectomized patient: differential diagnosis beyond noncompliance with treatment. J Appl Lab Med. 2019;3(5):903-908. doi:10.1373/jalm.2018.026542
5. Favresse J, Burlacu MC, Maiter D, Gruson D. Interferences with thyroid function immunoassays: clinical implications and detection algorithm. Endocr Rev. 2018;39(5):830-850. doi:10.1210/er.2018-00119
6. Jiménez-Salazar S, Gómez S, Saldarriaga Betancur S, Buitrago Gómez N, Aguilar C, Torres JL, et al. Macro-TSH: un reto oculto en el manejo del hipotiroidismo. Rev Colomb Endocrinol Diabetes Metab. 2026;13(1). doi:10.53853/encr.13.1.948. Disponible en: revistaendocrino.org

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