Limitaciones de la HbA1c: anemia, hemoglobinopatías, ERC y embarazo | Endocrinología · Día 29

Programa de Endocrinología · R1 · Día 29 de 1 095 · Bloque: Laboratorio endocrino, inmunoensayos e interferencias

Un paciente en hemodiálisis con HbA1c de 6,2 % y glucometrías de 220 a 300 mg/dL casi todos los días. Una gestante de 30 semanas con HbA1c de 5,3 % y una PTOG claramente alterada. Una mujer de 45 años con anemia ferropénica y HbA1c de 6,6 % sin ninguna glucosa en ayunas sobre 110. En los tres casos la HbA1c dice algo que no es cierto. No porque el laboratorio se equivoque, sino porque la HbA1c no mide glucosa: mide hemoglobina glicada, y todo lo que cambia la vida del eritrocito o la estructura de la hemoglobina cambia el resultado. Ayer vimos las tres pruebas diagnósticas; hoy, cuándo no fiarse de la más usada.

Lo esencial

• La HbA1c depende de tres cosas: la glucemia media, el tiempo que el eritrocito circula y que la hemoglobina sea la que el método espera. Si falla la segunda o la tercera, el número deja de reflejar la primera.
• Eritrocitos más viejos (ferropenia, déficit de B12 o folato, esplenectomía) suben la HbA1c. Eritrocitos más jóvenes (hemólisis, sangrado, transfusión, hierro o eritropoyetina, embarazo) la bajan.
• Según la ADA 2026, en enfermedad de células falciformes y otras hemoglobinopatías, segundo y tercer trimestre del embarazo y posparto, déficit de G6PD, VIH, hemodiálisis, sangrado o transfusión reciente y tratamiento con eritropoyetina, la diabetes se diagnostica solo con glucosa plasmática.
• En ERC G4-G5 y diálisis la HbA1c pierde exactitud. KDIGO 2022 sugiere apoyarse en el monitoreo continuo de glucosa y el indicador de manejo de glucosa (GMI) cuando la HbA1c no concuerda con la clínica.
• Si la HbA1c no cuadra con las glucometrías, mira primero el hemograma, los reticulocitos, la ferritina y la función renal, y pregunta al laboratorio qué método usa.
• La fructosamina refleja 2 a 3 semanas y no depende del eritrocito, pero sí de la albúmina. Es la alternativa más accesible en el Perú.

Por qué la HbA1c puede fallar

La glicación de la hemoglobina es una reacción no enzimática, lenta e irreversible, entre la glucosa y el extremo N-terminal de la cadena beta. La cantidad de HbA1c que se forma es proporcional a la concentración de glucosa a la que el eritrocito estuvo expuesto y al tiempo que estuvo expuesto. Un eritrocito vive unos 120 días; la población circulante tiene una edad media de alrededor de 60. Por eso la HbA1c integra unos tres meses, con más peso del último.

De ahí salen las cuatro grandes fuentes de error:

1. Cambios en la supervivencia del eritrocito: si viven menos, se glican menos; si viven más, se glican más.
2. Variantes de hemoglobina que interfieren con el método analítico (HbS, HbC, HbE, HbD, HbF elevada).
3. Modificaciones químicas de la hemoglobina que confunden a ciertos métodos, como la hemoglobina carbamilada de la uremia.
4. Diferencias biológicas en la tasa de glicación entre personas con la misma glucemia (la llamada «brecha de glicación»), que explican parte de las diferencias entre individuos y poblaciones.

Anemia

Ferropenia: la causa más frecuente de HbA1c falsamente alta

En la deficiencia de hierro, la eritropoyesis cae y la población circulante envejece. Eritrocitos más viejos llevan más tiempo glicándose. La revisión sistemática de English y colaboradores (2015) encontró de forma consistente que la anemia ferropénica se asocia con HbA1c más alta a igual glucemia, y que la reposición de hierro la reduce. En la práctica, eso puede empujar a una persona sin diabetes a rango de prediabetes, o a una con prediabetes a rango diagnóstico.

Lo inverso también importa: cuando empiezas sulfato ferroso, la médula responde con una ola de eritrocitos nuevos y la HbA1c baja en las semanas siguientes sin que la glucemia haya cambiado. Un paciente con diabetes al que le corriges la ferropenia puede parecer «mejor controlado» sin serlo.

En el Perú la anemia en mujeres en edad fértil sigue siendo un problema de salud pública según la Encuesta Demográfica y de Salud Familiar (ENDES), y es frecuente en zonas rurales y de altura. Antes de rotular prediabetes o diabetes con una HbA1c limítrofe en una mujer joven, mira el hemograma.

Déficit de B12 y folato

Mismo mecanismo que la ferropenia: menor producción, eritrocitos más viejos, HbA1c más alta. Recuerda que la metformina a largo plazo se asocia con déficit de B12, de modo que en un diabético de muchos años con anemia macrocítica la HbA1c puede sobrestimar el control. Al reponer B12 ocurre lo mismo que con el hierro: la HbA1c cae sin cambio en la glucemia.

Hemólisis, sangrado y transfusión

Cualquier situación que acorte la vida del eritrocito o reemplace los viejos por jóvenes baja la HbA1c: anemias hemolíticas, esferocitosis, malaria, prótesis valvulares mecánicas con hemólisis, sangrado agudo o crónico. La transfusión añade otro problema: la sangre del donante tiene su propia HbA1c, y el resultado pasa a ser una mezcla. Después de una transfusión, la HbA1c no es interpretable durante varias semanas, en la práctica hasta unos tres meses.

Esplenectomía y anemia aplásica

Sin bazo, los eritrocitos viejos no se eliminan con la misma eficiencia y la HbA1c tiende a subir. En la anemia aplásica, con producción muy baja, ocurre algo similar. Son situaciones menos frecuentes, pero conviene tenerlas en la lista.

Hemoglobinopatías

Aquí hay que separar dos problemas que se confunden a menudo.

Interferencia analítica

Los métodos para medir HbA1c (cromatografía líquida de alta resolución por intercambio iónico, inmunoensayo, métodos enzimáticos, cromatografía de afinidad con boronato, electroforesis capilar) reconocen la hemoglobina de distintas maneras. Una variante como HbS, HbC, HbE o HbD puede eluir en un lugar inesperado del cromatograma o no ser reconocida por el anticuerpo, y dar un resultado falsamente alto o bajo según el método. La HbF elevada (persistencia hereditaria de hemoglobina fetal, talasemias, algunas hemoglobinopatías) también interfiere con varios métodos.

El NGSP mantiene una tabla actualizada de qué métodos comerciales tienen interferencia con cada variante en su sitio web (ngsp.org/interf.asp). Cuando el laboratorio usa HPLC, muchas veces el propio equipo marca un pico anómalo: si el informe dice «posible variante de hemoglobina», no lo ignores. Es un hallazgo diagnóstico por sí mismo y merece electroforesis de hemoglobina.

Interferencia biológica

En los estados homocigotos o dobles heterocigotos con hemólisis (HbSS, HbSC, HbCC, talasemias mayores), el eritrocito vive muy poco o no hay HbA suficiente. Ningún método da una HbA1c válida, por bueno que sea. Ahí la HbA1c simplemente no se usa.

En los portadores (rasgo falciforme, HbAS), la mayoría de los métodos modernos no tiene interferencia analítica. Aun así, Lacy y colaboradores (JAMA, 2017) encontraron en afroamericanos que, a igual glucemia, el rasgo falciforme se asociaba con una HbA1c unos 0,3 puntos porcentuales más baja, lo que podría llevar a subdiagnosticar diabetes y prediabetes. En el Perú las hemoglobinopatías son menos frecuentes que en el Caribe o en Brasil, pero existen, sobre todo en poblaciones afrodescendientes de la costa. Si el paciente tiene antecedentes familiares de anemia o de «drepanocitosis», pregúntalo.

Déficit de G6PD

No es una hemoglobinopatía, pero se comporta como una: los episodios de hemólisis, a veces subclínicos, acortan la vida media del eritrocito y bajan la HbA1c. La ADA lo incluye expresamente entre las condiciones en las que la diabetes se diagnostica solo con glucosa.

Enfermedad renal crónica

La ERC avanzada reúne casi todos los problemas a la vez: anemia por déficit de eritropoyetina, ferropenia, uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis y de hierro endovenoso, transfusiones, hemólisis leve por uremia, pérdidas de sangre en el circuito de hemodiálisis y, en métodos más antiguos basados en carga, interferencia por hemoglobina carbamilada. El efecto neto suele ser una HbA1c falsamente baja, sobre todo en hemodiálisis y con eritropoyetina, aunque en un paciente con ferropenia sin tratar puede ser al revés.

La guía KDIGO 2022 para el manejo de la diabetes en la ERC mantiene la HbA1c como herramienta de seguimiento, con metas individualizadas de menos de 6,5 % a menos de 8,0 %, pero advierte que su exactitud y precisión disminuyen en ERC avanzada (G4-G5), especialmente en diálisis. En esos pacientes, y en cualquiera en el que la HbA1c no concuerde con las glucometrías o los síntomas, sugiere usar el monitoreo continuo de glucosa o el automonitoreo capilar para guiar el tratamiento. El indicador de manejo de glucosa (GMI) derivado del monitoreo continuo es útil precisamente porque no depende del eritrocito.

En la práctica peruana, donde el monitoreo continuo todavía no está disponible para la mayoría de pacientes en diálisis, la alternativa realista es un perfil de glucometrías capilares (en ayunas, antes de las comidas y al acostarse, varios días por semana, incluyendo días de diálisis y días sin diálisis) y, si está disponible, fructosamina, interpretada con la albúmina sérica a la vista.

Embarazo

Durante el embarazo aumenta el recambio eritrocitario y la glucemia en ayunas fisiológicamente baja, de modo que la HbA1c tiende a ser más baja que fuera de la gestación, sobre todo en el segundo y tercer trimestre. Si a eso se suma la suplementación con hierro, la caída es mayor. Además, la HbA1c refleja mal la hiperglucemia posprandial, que es justamente la que más se asocia con macrosomía.

Lo que esto significa en la práctica:

• La HbA1c no sirve para diagnosticar diabetes gestacional. Entre las 24 y 28 semanas se usa la PTOG.
• En el primer control, antes de las 15 semanas, sí puede usarse para detectar diabetes previa no diagnosticada con los criterios habituales (HbA1c ≥ 6,5 %).
• En la gestante con diabetes previa, la meta de HbA1c de la ADA es menor de 6 % si se logra sin hipoglucemia, con posibilidad de relajarla a menos de 7 % si hace falta para evitarla. Pero la HbA1c es un indicador secundario: el control se guía con glucometrías o monitoreo continuo.
• En el posparto, la pérdida de sangre del parto vuelve a alterar la HbA1c. Por eso la reclasificación de la mujer con diabetes gestacional se hace con PTOG de 75 g entre las 4 y 12 semanas posparto, no con HbA1c.

Otras situaciones que conviene recordar

• VIH en tratamiento antirretroviral: la HbA1c puede subestimar la glucemia; la ADA indica diagnosticar con glucosa.
• Diabetes de inicio rápido (tipo 1, inducida por corticoides o inmunoterapia, posterior a pancreatitis): la HbA1c llega tarde y puede estar normal con glucemias muy altas.
• Cirrosis: hemólisis, hiperesplenismo y sangrado tienden a bajar la HbA1c; la fructosamina tampoco ayuda mucho porque la albúmina está baja.
• Eritrocitosis de altura: la relación entre HbA1c y glucemia en poblaciones que viven a gran altitud no está bien caracterizada. Si el paciente tiene hemoglobina muy alta, interpreta con prudencia y confirma con glucosa.
• Interferencias analíticas menores, dependientes del método: hipertrigliceridemia severa, hiperbilirrubinemia, consumo crónico de alcohol, dosis altas de salicilatos.

Cifras y alternativas que se usan de verdad

Situación	Efecto sobre la HbA1c	Para diagnosticar	Para seguir el control
Ferropenia, déficit de B12 o folato	Falsamente alta	Glucemia en ayunas o PTOG	HbA1c tras corregir el déficit, o glucometrías
Tratamiento reciente con hierro, B12 o eritropoyetina	Falsamente baja	Glucosa	Glucometrías, fructosamina
Hemólisis, sangrado, transfusión reciente	Falsamente baja o no interpretable	Glucosa	Glucometrías; HbA1c no antes de unos 3 meses
HbSS, HbSC, talasemia mayor	No válida con ningún método	Glucosa	Fructosamina, glucometrías, monitoreo continuo
Rasgo falciforme (HbAS) y otras variantes heterocigotas	Depende del método; posible subestimación biológica	Glucosa o HbA1c por método sin interferencia	HbA1c por método sin interferencia
Déficit de G6PD	Falsamente baja	Glucosa	Glucometrías, fructosamina
ERC G4-G5, hemodiálisis	Poco exacta, a menudo baja	Glucosa	Monitoreo continuo con GMI o glucometrías; fructosamina con albúmina normal
Embarazo (2.º y 3.º trimestre) y posparto	Más baja	PTOG	Glucometrías o monitoreo continuo; HbA1c secundaria
Esplenectomía, anemia aplásica	Falsamente alta	Glucosa	Glucometrías

Fructosamina

Mide las proteínas séricas glicadas, sobre todo albúmina. Como la albúmina tiene una vida media de unas tres semanas, la fructosamina refleja la glucemia de las últimas 2 a 3 semanas. No depende del eritrocito, así que es útil en anemia, hemoglobinopatías y ERC sin proteinuria importante. Sus límites: se altera cuando cambia la albúmina (síndrome nefrótico, cirrosis, desnutrición, hipertiroidismo), no tiene puntos de corte diagnósticos aceptados y los valores de referencia dependen del laboratorio (en muchos, alrededor de 200 a 285 µmol/L). Sirve para seguir tendencias en el mismo paciente, no para diagnosticar.

Albúmina glicada

Tiene las mismas ventajas que la fructosamina con menos influencia de las otras proteínas y se usa bastante en Japón en pacientes en diálisis. En el Perú su disponibilidad es muy limitada.

Monitoreo continuo y GMI

El indicador de manejo de glucosa traduce la glucosa media del sensor a una cifra en la escala de la HbA1c: GMI (%) = 3,31 + 0,02392 × glucosa media en mg/dL (Bergenstal y colaboradores, 2018). Para que sea fiable se necesitan al menos 14 días de datos con 70 % o más de tiempo de uso del sensor. Una glucosa media de 154 mg/dL corresponde a un GMI de 7,0 %; una de 183 mg/dL, a 7,7 %. Cuando la HbA1c y el GMI difieren en más de unos pocos décimos, hay que buscar la causa: suele estar en el eritrocito.

Algoritmo práctico cuando la HbA1c no cuadra

1. Sospecha discordancia si la HbA1c no concuerda con las glucometrías, con los síntomas o con una HbA1c previa sin cambios de tratamiento, o si el laboratorio informa un pico anómalo.
2. Revisa el hemograma (hemoglobina, VCM, ADE), reticulocitos, ferritina y saturación de transferrina, B12 si toma metformina hace años, creatinina y TFGe.
3. Pregunta por transfusiones, sangrados, tratamiento con hierro, B12 o eritropoyetina en los últimos tres meses, embarazo, VIH, esplenectomía y antecedentes familiares de anemia hereditaria.
4. Pregunta al laboratorio qué método usa y si está certificado por el NGSP. Si hay sospecha de variante, pide electroforesis de hemoglobina.
5. Para diagnosticar: usa glucemia en ayunas o PTOG.
6. Para seguir el control: usa glucometrías estructuradas, monitoreo continuo si es posible, o fructosamina con albúmina normal.
7. Deja escrito en la historia que la HbA1c de ese paciente no es confiable y por qué. El próximo médico lo agradecerá.

Perlas y errores frecuentes

• Una HbA1c «excelente» en un paciente en hemodiálisis con glucometrías altas no es excelente. Cree en las glucometrías.
• No intensifiques el tratamiento por una HbA1c de 7,5 % en una paciente con ferropenia severa sin mirar antes sus glucosas.
• Si corriges una anemia, espera que la HbA1c baje. No lo atribuyas al cambio de dieta.
• Después de una transfusión, no pidas HbA1c en las semanas siguientes: no sirve.
• La HbA1c no diagnostica diabetes gestacional ni reclasifica en el posparto.
• Un informe que menciona «variante de hemoglobina» es un hallazgo clínico, no una nota al pie.
• La fructosamina no sirve si la albúmina está baja o cambiando.

Qué dice la guía

La sección 2 de los Estándares de Atención en Diabetes 2026 de la ADA recomienda que, en condiciones que alteran la relación entre HbA1c y glucemia (hemoglobinopatías, incluida la enfermedad de células falciformes; segundo y tercer trimestre del embarazo y posparto; déficit de G6PD; VIH; hemodiálisis; sangrado o transfusión reciente; tratamiento con eritropoyetina), se usen solo criterios de glucosa plasmática para diagnosticar diabetes. Pide que la HbA1c se mida con métodos certificados por el NGSP y que, ante discordancia marcada entre HbA1c y glucemia, se considere una variante de hemoglobina o una alteración del recambio eritrocitario. La guía KDIGO 2022 sobre diabetes en ERC señala la menor fiabilidad de la HbA1c en ERC avanzada y diálisis y propone el monitoreo continuo de glucosa y el GMI como complemento. La revisión sistemática de English y colaboradores (2015) documenta el efecto de la anemia ferropénica, y el estudio de Lacy y colaboradores (2017) el del rasgo falciforme.

Continúa el programa

Este tema forma parte del bloque «Laboratorio endocrino, inmunoensayos e interferencias» del Programa de Endocrinología. Ayer revisamos las diferencias entre HbA1c, glucemia en ayunas y glucemia al azar como criterios diagnósticos. Mañana, día 30: calcio total, calcio iónico y la corrección por albúmina, otra cifra que parece simple y no lo es.

Referencias

1. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 2. Diagnosis and classification of diabetes: Standards of Care in Diabetes—2026. Diabetes Care. 2026;49(Suppl 1):S27. doi:10.2337/dc26-S002. Disponible en: https://diabetesjournals.org/care/article/49/Supplement_1/S27/163926/2-Diagnosis-and-Classification-of-Diabetes
2. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO 2022 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2022;102(5S):S1-S127.
3. English E, Idris I, Smith G, Dhatariya K, Kilpatrick ES, John WG. The effect of anaemia and abnormalities of erythrocyte indices on HbA1c analysis: a systematic review. Diabetologia. 2015;58(7):1409-21.
4. Lacy ME, Wellenius GA, Sumner AE, Correa A, Carnethon MR, Liem RI, et al. Association of sickle cell trait with hemoglobin A1c in African Americans. JAMA. 2017;317(5):507-15.
5. Bergenstal RM, Beck RW, Close KL, Grunberger G, Sacks DB, Kowalski A, et al. Glucose Management Indicator (GMI): a new term for estimating A1C from continuous glucose monitoring. Diabetes Care. 2018;41(11):2275-80.

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