Disfunción endotelial y pérdida de óxido nítrico | Medicina Cardiometabólica · Día 39

Programa de Medicina Cardiometabólica · R1 · Día 39 de 1 095 · Bloque: Inflamación, endotelio y eje neurohormonal

Mucho antes de que aparezca una placa en la ecografía carotídea o una angina de esfuerzo, el endotelio de un paciente con obesidad visceral, prediabetes y presión en 135/85 ya dejó de producir suficiente óxido nítrico. La disfunción endotelial es el punto en que la inflamación, la glucotoxicidad, la lipotoxicidad y la angiotensina II se encuentran y se traducen en enfermedad vascular. Entender cómo se pierde el óxido nítrico explica por qué funcionan algunas intervenciones, como el ejercicio y las estatinas, y por qué fracasaron otras que parecían lógicas, como los suplementos de L-arginina y las vitaminas antioxidantes.

Lo esencial

• La disfunción endotelial es, sobre todo, una pérdida de biodisponibilidad de óxido nítrico (NO): se produce menos, se destruye más rápido o el músculo liso responde peor.
• El mecanismo central es el estrés oxidativo: el superóxido reacciona con el NO y forma peroxinitrito, que oxida la tetrahidrobiopterina (BH4) y «desacopla» la eNOS, que pasa a fabricar más superóxido.
• En la resistencia a la insulina se pierde la vía PI3K-Akt-eNOS (vasodilatadora) pero se conserva la vía MAPK (endotelina-1, PAI-1, moléculas de adhesión): la hiperinsulinemia se vuelve vasoconstrictora y proaterogénica.
• La dilatación mediada por flujo de la arteria braquial es el método no invasivo de referencia; en un metanálisis, cada 1 % de aumento se asoció con alrededor de 13 % menos eventos cardiovasculares. No es una prueba de rutina clínica.
• Mejoran la función endotelial: ejercicio aeróbico, pérdida de peso, dejar de fumar, estatinas, IECA o ARA II y dieta mediterránea. No funcionaron como tratamiento: L-arginina oral y vitaminas C y E.

El endotelio sano en un párrafo

La sintasa endotelial de óxido nítrico (eNOS) convierte L-arginina y oxígeno en NO y L-citrulina. Para hacerlo bien necesita que la enzima esté en forma de dímero y que tenga sus cofactores completos: BH4, FAD, FMN, NADPH, calmodulina y el grupo hemo. Se activa por calcio-calmodulina (acetilcolina, bradicinina, histamina) y, sobre todo, por el estrés de cizallamiento del flujo sanguíneo, que fosforila la eNOS en la serina 1177 a través de Akt. La insulina usa esa misma vía: receptor de insulina, IRS-1, PI3K, Akt y eNOS. El NO difunde al músculo liso, activa la guanilato ciclasa soluble, sube el GMPc y la proteína cinasa G relaja la fibra. Además, el NO inhibe la agregación plaquetaria, la adhesión de leucocitos y la proliferación de músculo liso, y frena la oxidación de LDL. Por eso perderlo no solo sube la presión: abre la puerta a la aterosclerosis y la trombosis.

Cómo se pierde el óxido nítrico

Conviene ordenar los mecanismos en tres niveles. En un paciente real coexisten.

1. Se produce menos

Menor expresión de eNOS. El TNF-alfa desestabiliza el ARN mensajero de la eNOS, y la LDL oxidada reduce su expresión. Es el mismo TNF-alfa que revisamos hace dos días como mediador de la resistencia a la insulina en el tejido adiposo.

ADMA, el inhibidor endógeno. La dimetilarginina asimétrica compite con la L-arginina por la eNOS. Se elimina por la enzima DDAH y por el riñón. La hiperglucemia y el estrés oxidativo inhiben la DDAH, y la enfermedad renal crónica reduce su eliminación, por lo que la ADMA sube en diabetes, ERC, hipertensión y dislipidemia. Explica en parte la llamada «paradoja de la arginina»: la eNOS tiene una afinidad tan alta por la L-arginina que, en teoría, nunca debería faltarle sustrato; si suplementar arginina mejora el NO en algunos estudios agudos es porque desplaza a la ADMA, no porque el sustrato falte.

Arginasa. La arginasa compite por la L-arginina y está sobreexpresada en la diabetes, el envejecimiento y la hipertensión. Más arginasa, menos sustrato local para la eNOS.

Señalización inhibida. La proteína cinasa C, activada por la hiperglucemia y el diacilglicerol, fosforila la eNOS en un sitio inhibidor (treonina 495). La caveolina-1, cuya expresión aumenta con la LDL, mantiene a la eNOS en estado inactivo. Y en la resistencia a la insulina falla la vía PI3K-Akt, el principal activador fisiológico después del cizallamiento.

2. Se destruye más rápido

Aquí está el corazón del problema. El anión superóxido reacciona con el NO a una velocidad cercana al límite de difusión, mucho más rápido de lo que la superóxido dismutasa lo elimina. Cada molécula de superóxido que aparece cerca del endotelio «se come» una de NO y genera peroxinitrito, un oxidante potente.

Las fuentes de superóxido en el paciente cardiometabólico son varias: la NADPH oxidasa, activada por angiotensina II a través del receptor AT1, por la hiperglucemia y por citocinas; la xantina oxidasa; la mitocondria sobrecargada de sustratos en la hiperglucemia y el exceso de ácidos grasos; y, de forma muy relevante, la propia eNOS desacoplada.

El desacople de la eNOS: el círculo vicioso

El peroxinitrito oxida la BH4 a BH2. Sin BH4 suficiente, la eNOS sigue recibiendo electrones del NADPH, pero en lugar de transferirlos a la L-arginina los entrega directamente al oxígeno: produce superóxido en vez de NO. La enzima que debía proteger el vaso se convierte en una fuente más de radicales libres, que forman más peroxinitrito, oxidan más BH4 y desacoplan más eNOS. Este circuito explica por qué en algunos pacientes la expresión de eNOS está normal o incluso aumentada y aun así el vaso no se dilata. También explica por qué donar NO desde fuera (nitratos) no corrige el problema de fondo y genera tolerancia.

3. El músculo liso responde peor

La guanilato ciclasa soluble necesita su grupo hemo en estado reducido para responder al NO. El estrés oxidativo la oxida o le arranca el hemo, y la enzima deja de «ver» el NO que sí se produce. Esta forma de disfunción es la base de una clase de fármacos (estimuladores y activadores de la guanilato ciclasa, como vericiguat y riociguat) que actúan aunque el NO falte.

La resistencia a la insulina, vista desde el endotelio

La insulina tiene en el endotelio dos brazos de señalización. El brazo PI3K-Akt activa la eNOS, dilata la microcirculación del músculo esquelético y aumenta la llegada de glucosa e insulina al tejido; es, por tanto, parte del propio efecto metabólico de la insulina. El brazo MAPK-ERK estimula la producción de endotelina-1, PAI-1 y moléculas de adhesión como VCAM-1 y E-selectina.

En la resistencia a la insulina, la inflamación (TNF-alfa, IL-6, JNK, IKK-beta) y los ácidos grasos libres bloquean de forma selectiva el brazo PI3K, mientras el brazo MAPK sigue funcionando. El páncreas compensa con hiperinsulinemia, y esa insulina extra, en lugar de dilatar, estimula sobre todo endotelina-1 y un estado protrombótico. A esto se le llama resistencia a la insulina «selectiva» o «específica de vía». Hay un efecto de vuelta: si la microcirculación muscular no se dilata, llega menos glucosa e insulina al músculo y la resistencia empeora. Endotelio y metabolismo se retroalimentan, y por eso la disfunción endotelial aparece años antes que la hiperglucemia franca.

Cada factor de riesgo y su vía

Factor	Mecanismo principal sobre el NO
Hiperglucemia	Superóxido mitocondrial, activación de PKC, productos de glicación avanzada y su receptor (RAGE), inhibición de DDAH con aumento de ADMA
Resistencia a la insulina	Bloqueo de PI3K-Akt-eNOS con brazo MAPK-endotelina conservado
LDL oxidada	Receptor LOX-1, aumento de caveolina-1, menor expresión de eNOS
Angiotensina II	Activación de NADPH oxidasa vía AT1; más superóxido
Inflamación (TNF-alfa, IL-6, PCR, inflamasoma NLRP3)	Menor ARNm de eNOS, activación de NF-kB, más moléculas de adhesión
Tabaco	Oxidantes directos, oxidación de BH4, desacople de eNOS
Enfermedad renal crónica	Acumulación de ADMA, toxinas urémicas, estrés oxidativo
Envejecimiento y sedentarismo	Más arginasa, menos estímulo de cizallamiento, menos BH4

Ayer vimos el inflamasoma NLRP3; la IL-1beta y la IL-18 que libera son parte de esa misma corriente que activa NF-kB en el endotelio, aumenta las moléculas de adhesión y reduce la eNOS.

Cómo se mide

Dilatación mediada por flujo (FMD). Con ecografía de alta resolución se mide el diámetro de la arteria braquial, se ocluye el antebrazo con un manguito durante 5 minutos y, al soltarlo, la hiperemia reactiva aumenta el cizallamiento y libera NO; se registra el aumento porcentual del diámetro. El consenso de expertos de 2019 publicado en el European Heart Journal estandarizó la técnica (ayuno, reposo, posición del manguito, medición automatizada, control de la cafeína y del ciclo menstrual) porque la variabilidad entre operadores es su gran limitación. En el metanálisis de Inaba y colaboradores, cada 1 % de aumento de la FMD se asoció con un riesgo relativo de eventos cardiovasculares de alrededor de 0,87.

Tonometría arterial periférica (índice de hiperemia reactiva). Mide cambios de volumen del pulso digital tras la misma oclusión; es menos dependiente del operador, aunque refleja más la microcirculación que el NO de grandes arterias.

Pruebas coronarias invasivas. La infusión intracoronaria de acetilcolina sigue siendo la referencia para la disfunción endotelial coronaria y el vasoespasmo. La guía ESC 2024 de síndromes coronarios crónicos propone la evaluación funcional coronaria invasiva en pacientes con angina persistente y coronarias sin estenosis obstructivas (ANOCA/INOCA), un grupo con muchas mujeres y con frecuencia mal etiquetado como «dolor no cardiaco».

Biomarcadores. ADMA, factor de von Willebrand, ICAM-1 y VCAM-1 solubles, micropartículas endoteliales. Útiles en investigación, sin papel en la consulta.

En la práctica clínica no se mide la función endotelial para decidir tratamiento. Lo que sí tiene utilidad diaria es reconocer sus marcadores clínicos indirectos: albuminuria (el endotelio glomerular es endotelio), disfunción eréctil (a menudo el primer síntoma vascular del varón con diabetes) y la angina con coronarias «limpias».

Qué la mejora y qué no

Intervención	Efecto sobre el endotelio	Comentario práctico
Ejercicio aeróbico regular	Aumenta expresión y fosforilación de eNOS por cizallamiento; reduce NADPH oxidasa	El efecto aparece en semanas; 150 min/semana de intensidad moderada como mínimo
Pérdida de peso	Menos inflamación y mejor sensibilidad a la insulina	Beneficio proporcional a la pérdida de grasa visceral
Cesación tabáquica	Recupera FMD en semanas a meses	La intervención con mayor relación beneficio/costo
Estatinas	Aumentan estabilidad del ARNm de eNOS, reducen caveolina-1 y NADPH oxidasa	Efecto pleiotrópico además del descenso de LDL
IECA y ARA II	Menos superóxido dependiente de angiotensina II; los IECA aumentan bradicinina	Base adicional para preferirlos en diabetes con albuminuria
Dieta mediterránea, polifenoles, nitratos de vegetales	Mejoría modesta de FMD	Las hojas verdes y la remolacha aportan nitrato inorgánico
L-arginina oral	Sin beneficio clínico	VINTAGE MI: sin mejoría y más muertes en el grupo arginina; no recomendar
Vitaminas C y E	Sin beneficio en eventos	Ensayos grandes neutros; no recomendar

Los iSGLT2 y los agonistas del receptor de GLP-1 muestran mejoras de marcadores endoteliales en estudios pequeños, y forman parte del manejo cardiometabólico por sus beneficios en eventos duros, no por estos efectos intermedios. El nebivolol, un betabloqueador que estimula la liberación de NO, mejora la FMD frente a otros betabloqueadores, pero no hay datos de eventos que lo hagan superior.

Perlas y errores frecuentes

Pensar que «más sustrato» arregla el problema. La L-arginina se vende en farmacias y gimnasios de toda la región como suplemento «para la circulación». La eNOS desacoplada no necesita más arginina: necesita menos oxidantes. El ensayo VINTAGE MI se detuvo sin beneficio y con más muertes en el grupo arginina.

Confiar en antioxidantes en pastilla. El superóxido reacciona con el NO mucho más rápido de lo que la vitamina C o E pueden captarlo a concentraciones alcanzables por vía oral. Lo que funciona es apagar las fuentes: angiotensina II, hiperglucemia, tabaco, inflamación.

No preguntar por disfunción eréctil. En el varón con diabetes o síndrome metabólico, la disfunción eréctil de origen vascular suele preceder en algunos años a los eventos coronarios. Es una pregunta que tarda diez segundos y cambia la estimación de riesgo.

Ver la albuminuria solo como un dato renal. Una albuminuria moderadamente aumentada es un marcador de disfunción endotelial sistémica y de mayor riesgo cardiovascular. Por eso la medimos en todo paciente con diabetes o hipertensión, aunque la TFGe sea normal.

Etiquetar como ansiedad la angina de una mujer con coronarias sin lesiones. La disfunción microvascular y el vasoespasmo son causas reales de angina, con peor pronóstico del que se creía, y la guía ESC 2024 les dedica espacio propio.

Qué dice la evidencia

El documento de consenso de los grupos de trabajo de la ESC sobre función endotelial (Cardiovascular Research, 2021) define la disfunción endotelial como un fenotipo que va más allá de la vasodilatación: incluye inflamación, trombosis y alteración de la barrera, y reconoce que su medición sigue reservada a la investigación y a casos seleccionados. El consenso de 2019 sobre FMD en el European Heart Journal establece cómo medirla de forma reproducible. La revisión de Förstermann y Sessa (2012) es la referencia clásica sobre la regulación de la eNOS y su desacople, y la de Muniyappa y Sowers (2013) resume el vínculo entre resistencia a la insulina y endotelio. En el plano terapéutico, el mensaje de la evidencia es claro: mejorar el endotelio pasa por tratar los factores de riesgo con intervenciones que ya demostraron reducir eventos, no por suplementos.

Continúa el programa

Ayer, en el día 38, revisamos la vía del inflamasoma NLRP3 y su papel en la resistencia a la insulina. Mañana, día 40, seguimos con el estrés oxidativo vascular y su relación con la hiperglucemia y la dislipidemia, la otra mitad de la historia de hoy. El calendario completo está en el Programa de Medicina Cardiometabólica.

Referencias

1. Förstermann U, Sessa WC. Nitric oxide synthases: regulation and function. Eur Heart J. 2012;33(7):829-37. doi:10.1093/eurheartj/ehr304.
2. Alexander Y, Osto E, Schmidt-Trucksäss A, Shechter M, Trifunovic D, Duncker DJ, et al. Endothelial function in cardiovascular medicine: a consensus paper of the European Society of Cardiology Working Groups on Atherosclerosis and Vascular Biology, Aorta and Peripheral Vascular Diseases, Coronary Pathophysiology and Microcirculation, and Thrombosis. Cardiovasc Res. 2021;117(1):29-42. doi:10.1093/cvr/cvaa085.
3. Thijssen DHJ, Bruno RM, van Mil ACCM, Holder SM, Faita F, Greyling A, et al. Expert consensus and evidence-based recommendations for the assessment of flow-mediated dilation in humans. Eur Heart J. 2019;40(30):2534-47. doi:10.1093/eurheartj/ehz350. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31211361/
4. Muniyappa R, Sowers JR. Role of insulin resistance in endothelial dysfunction. Rev Endocr Metab Disord. 2013;14(1):5-12. doi:10.1007/s11154-012-9229-1.
5. Inaba Y, Chen JA, Bergmann SR. Prediction of future cardiovascular outcomes by flow-mediated vasodilatation of brachial artery: a meta-analysis. Int J Cardiovasc Imaging. 2010;26(6):631-40. doi:10.1007/s10554-010-9616-1.
6. Schulman SP, Becker LC, Kass DA, Champion HC, Terrin ML, Forman S, et al. L-arginine therapy in acute myocardial infarction: the Vascular Interaction With Age in Myocardial Infarction (VINTAGE MI) randomized clinical trial. JAMA. 2006;295(1):58-64. doi:10.1001/jama.295.1.58.

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