Patrón hepatocelular versus colestásico en el perfil hepático | Medicina Interna · Día 39

Programa de Medicina Interna · R1 · Día 39 de 1 095 · Bloque: Laboratorio general

Ante un perfil hepático alterado, la primera pregunta útil no es «¿qué tan alto está?», sino «¿qué patrón dibuja?». Si el daño principal está en el hepatocito, suben sobre todo las transaminasas. Si el problema está en la formación o el drenaje de la bilis, manda la fosfatasa alcalina. Esa distinción, que se hace en dos minutos con una calculadora, decide si el siguiente paso es pedir serologías virales y revisar la lista de fármacos o pedir una ecografía para buscar dilatación de la vía biliar. Ayer revisamos qué mide cada prueba; hoy toca ordenarlas en patrones.

Lo esencial

• El factor R = (ALT ÷ límite superior normal de ALT) ÷ (FA ÷ límite superior normal de FA). R ≥ 5 es hepatocelular, R ≤ 2 es colestásico y entre 2 y 5 es mixto.
• Calcúlalo con los primeros valores disponibles del episodio. El patrón cambia con los días y un R tardío puede confundir.
• Una FA elevada con GGT normal sugiere origen óseo o placentario, no hepático.
• En el patrón colestásico la ecografía es el primer estudio: vía biliar dilatada orienta a obstrucción extrahepática; no dilatada, a colestasis intrahepática.
• Transaminasas por encima de 1 000 U/L reducen el diferencial a isquemia, tóxicos (paracetamol en primer lugar), hepatitis viral aguda, hepatitis autoinmune y, de forma transitoria, coledocolitiasis.
• ALT mayor de 3 veces el límite superior con bilirrubina total mayor de 2 veces, sin gran elevación de FA, en un paciente que recibe un fármaco nuevo es la «ley de Hy»: riesgo de evolución grave que obliga a suspender y vigilar de cerca.

Por qué separar patrones

Las enzimas hepáticas son marcadores de lesión, no de función. La ALT y la AST salen del citoplasma (y la AST también de la mitocondria) cuando el hepatocito se rompe o aumenta su permeabilidad. La fosfatasa alcalina, en cambio, se sintetiza más en la membrana canalicular cuando la bilis no fluye, y los ácidos biliares retenidos la desprenden hacia la sangre. Por eso la FA tarda uno o dos días en subir después de una obstrucción aguda, mientras que las transaminasas pueden dispararse en horas.

La guía del American College of Gastroenterology (ACG) de 2017 sobre pruebas hepáticas alteradas organiza la evaluación justamente así: primero el patrón (hepatocelular, colestásico, hiperbilirrubinemia aislada o infiltrativo), después la magnitud y por último el contexto clínico. Es un esquema simple y tiene una virtud: evita pedir «todo el panel» a ciegas.

El factor R: cómo se calcula y cómo no

El factor R nació en la clasificación del daño hepático por fármacos (consenso CIOMS) y hoy se usa para cualquier perfil alterado. La fórmula es:

R = (ALT del paciente ÷ LSN de ALT) ÷ (FA del paciente ÷ LSN de FA)

Un ejemplo de guardia: varón de 45 años con ALT 620 U/L (LSN 40) y FA 190 U/L (LSN 120). ALT = 15,5 veces el límite; FA = 1,6 veces. R = 15,5 ÷ 1,6 ≈ 9,7. Patrón hepatocelular. Otro: mujer de 70 años con ALT 90 (LSN 35) y FA 610 (LSN 105). ALT = 2,6 veces; FA = 5,8 veces. R ≈ 0,45. Colestásico sin discusión.

Tres detalles que se olvidan con frecuencia. Uno: hay que dividir entre el LSN de tu laboratorio, no entre un número de memoria; los rangos de FA cambian mucho entre equipos y entre adultos y adolescentes. Dos: las guías de daño hepático por fármacos de la EASL (2019) y del ACG (2021) aceptan un «R nuevo» que usa la mayor de ALT o AST cuando no se dispone de ALT o cuando la AST está claramente más alta; es útil, pero recuerda que la AST también sale del músculo y del eritrocito. Tres: el R describe un momento. En una coledocolitiasis que se impacta, el primer control puede mostrar ALT de 500 y FA casi normal (R alto), y a las 48 horas la FA sube y el R cae a rango colestásico. Si calculas el R con el laboratorio del tercer día, estás clasificando otra fotografía.

Patrón hepatocelular

Magnitud: la cifra sí cuenta

El ACG gradúa la elevación de ALT en limítrofe (menos de 2 veces el LSN), leve (2 a 5 veces), moderada (5 a 15 veces), grave (más de 15 veces) y masiva (más de 10 000 U/L). La magnitud no predice el pronóstico por sí sola, porque una cirrosis descompensada puede tener transaminasas casi normales, pero sí acota el diferencial.

Las elevaciones leves y crónicas (más de seis meses) se explican en la mayoría de adultos por enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD), alcohol, hepatitis B o C y fármacos. Menos frecuentes, pero que no deben faltar en la lista: hemocromatosis, hepatitis autoinmune, enfermedad de Wilson en menores de 40 años, déficit de alfa-1 antitripsina, enfermedad celíaca, hipotiroidismo y causas extrahepáticas como miopatías o ejercicio intenso.

Cuando la ALT supera 1 000 U/L, el diferencial se estrecha: hepatitis isquémica (shock, insuficiencia cardiaca grave, hipoxemia), hepatotoxicidad por paracetamol u otros tóxicos, hepatitis viral aguda (A, B, E; en la Amazonía peruana, también la coinfección B-delta), hepatitis autoinmune aguda, síndrome de Budd-Chiari agudo, enfermedad de Wilson fulminante y, durante uno o dos días, la obstrucción biliar aguda por cálculo.

Pistas que ayudan dentro del patrón hepatocelular

Cociente AST/ALT. Un cociente mayor de 2, con AST que rara vez pasa de 300 a 400 U/L, es el clásico del daño por alcohol; la deficiencia de piridoxal fosfato en el bebedor reduce más la síntesis de ALT. Un cociente mayor de 1 en un paciente con MASLD o hepatitis C crónica sugiere fibrosis avanzada. Si la AST predomina y la ALT es casi normal, pide CPK antes de pensar en el hígado.

Curva temporal y LDH. La hepatitis isquémica sube rápido (pico en 24 a 72 horas), cae rápido (a la mitad en 3 a 4 días) y suele acompañarse de LDH muy alta y elevación de creatinina. Un cociente ALT/LDH menor de 1,5 orienta a isquemia o tóxicos; mayor de 1,5, a hepatitis viral. No es un criterio diagnóstico, pero ordena el raciocinio cuando el paciente viene de hipotensión.

Wilson en la falla hepática aguda. Un paciente joven con hepatitis grave, hemólisis Coombs negativa y FA baja debe hacerte pensar en Wilson. En la serie de Korman y colaboradores, la combinación de cociente FA/bilirrubina total menor de 4 y cociente AST/ALT mayor de 2,2 identificó la falla hepática aguda por Wilson con muy alta sensibilidad y especificidad. Es una regla que se recuerda en el pase de visita y cambia el destino del paciente: estos enfermos necesitan evaluación urgente para trasplante.

Estudio inicial del patrón hepatocelular

En la mayoría de pacientes basta con una historia de fármacos y consumo de alcohol bien hecha, más un primer escalón de laboratorio: HBsAg, anti-HBc total, anti-VHC, IgM anti-VHA si el cuadro es agudo, perfil de hierro (saturación de transferrina y ferritina), TSH, glucosa y perfil lipídico. Ecografía abdominal para ver esteatosis, morfología hepática y signos de hipertensión portal. Si este escalón no aclara, pasa al segundo: anticuerpos antinucleares, antimúsculo liso, IgG total, ceruloplasmina en menores de 40 años, alfa-1 antitripsina, anticuerpos antitransglutaminasa. En el paciente agudo grave, mide INR desde el primer día: un INR que sube en un paciente con hepatitis aguda y encefalopatía es falla hepática aguda hasta demostrar lo contrario.

Patrón colestásico

Primero, confirma que la fosfatasa es hepática

La FA del suero viene del hígado, el hueso, la placenta y el intestino. Una FA elevada en una adolescente que crece, en una gestante del tercer trimestre o en un adulto mayor con enfermedad de Paget o metástasis óseas no tiene nada de hepático. La GGT resuelve casi siempre la duda: si está elevada junto con la FA, el origen es hepatobiliar; si es normal, mira el hueso. La 5′-nucleotidasa y las isoenzimas de FA son alternativas cuando la GGT no está disponible o es ambigua. Ojo con la GGT aislada: es muy sensible pero poco específica, sube con alcohol, obesidad, anticonvulsivantes y muchos otros fármacos, y por sí sola no define un patrón colestásico.

Segundo, la ecografía: ¿vía biliar dilatada o no?

La ecografía abdominal es el primer estudio de imagen en toda colestasis confirmada. Es barata, está en casi todos los hospitales del país y responde la pregunta que cambia el manejo: si hay dilatación de la vía biliar intrahepática o extrahepática. Como referencia práctica, un colédoco mayor de 6 mm sugiere dilatación en el adulto sin colecistectomía; después de los 60 años y en colecistectomizados se acepta algo más.

Vía dilatada (obstrucción extrahepática). Coledocolitiasis, cáncer de cabeza de páncreas, colangiocarcinoma, ampuloma, estenosis posquirúrgicas, compresión ganglionar y, en zonas andinas, parásitos en la vía biliar (Fasciola hepatica, Ascaris). El siguiente paso es la colangiorresonancia o la ecoendoscopía según disponibilidad y probabilidad de cálculo; la CPRE queda para cuando ya se planea un tratamiento (extracción, drenaje, endoprótesis), no como estudio diagnóstico de primera línea. Si hay fiebre, ictericia y dolor, piensa en colangitis aguda y no esperes la imagen avanzada para empezar antibióticos y gestionar el drenaje.

Vía no dilatada (colestasis intrahepática). Aquí la lista es larga y por eso conviene ordenarla:

• Fármacos: amoxicilina-clavulánico (la causa más frecuente de daño colestásico por fármacos en muchas series), macrólidos, trimetoprim-sulfametoxazol, clorpromazina, esteroides anabólicos, estrógenos, azatioprina.
• Colangitis biliar primaria: mujer de mediana edad, prurito, FA alta persistente; los anticuerpos antimitocondriales positivos con FA elevada bastan para el diagnóstico en la mayoría.
• Colangitis esclerosante primaria: varón joven, a menudo con enfermedad inflamatoria intestinal; la colangiorresonancia muestra estenosis y dilataciones en «rosario» aunque la ecografía parezca normal.
• Infiltración: tuberculosis, sarcoidosis, linfoma, amiloidosis, metástasis. Una FA muy alta con transaminasas y bilirrubina casi normales es el patrón «infiltrativo» que obliga a buscar masa o granulomas.
• Colestasis de la sepsis y del paciente crítico, nutrición parenteral, insuficiencia cardiaca derecha.
• Infecciones tropicales que en nuestro medio se presentan con ictericia y transaminasas apenas elevadas: leptospirosis (ictericia intensa con transaminasas modestas y falla renal), malaria grave, bartonelosis aguda, fiebre tifoidea.
• Colestasis intrahepática del embarazo: prurito palmoplantar del tercer trimestre y ácidos biliares elevados.

Patrón mixto

Un R entre 2 y 5 no es un cajón de sastre. Muchas hepatitis virales en fase de resolución, varios fármacos (fenitoína, sulfonamidas, alopurinol, antituberculosos) y las hepatitis granulomatosas producen patrón mixto. En la práctica, el patrón mixto se estudia sumando los dos caminos: ecografía para descartar obstrucción y primer escalón serológico y farmacológico como en el hepatocelular.

Daño hepático por fármacos: el patrón decide la sospecha

Clasificar el patrón es la base de la evaluación de causalidad en daño hepático por fármacos (escala RUCAM o su versión actualizada), porque los plazos de latencia y de resolución esperados son distintos: el daño hepatocelular suele mejorar en semanas tras suspender el fármaco, mientras que el colestásico puede tardar meses y, rara vez, progresar a ductopenia. Las guías de la EASL (2019), del ACG (2021) y de la AASLD (2023) coinciden en tres umbrales de alerta: ALT ≥ 5 veces el LSN, FA ≥ 2 veces el LSN, o ALT ≥ 3 veces el LSN con bilirrubina total > 2 veces el LSN.

En el Perú el escenario más frecuente es el tratamiento antituberculoso. La declaración oficial de la ATS sobre hepatotoxicidad de los antituberculosos recomienda suspender isoniacida, rifampicina y pirazinamida cuando la ALT llega a 3 o más veces el LSN con síntomas (náuseas, vómitos, dolor abdominal, ictericia) o a 5 o más veces sin síntomas. La reintroducción se hace secuencialmente cuando la ALT baja de 2 veces el LSN, siguiendo la norma técnica nacional de tuberculosis vigente. Aquí el patrón también importa: la rifampicina produce más a menudo colestasis, y la isoniacida y la pirazinamida, daño hepatocelular.

Cifras y umbrales que se usan de verdad

Parámetro	Umbral	Qué significa
Factor R	≥ 5	Patrón hepatocelular
Factor R	> 2 y < 5	Patrón mixto
Factor R	≤ 2	Patrón colestásico
ALT	> 15 × LSN o > 1 000 U/L	Isquemia, tóxicos, viral aguda, autoinmune, coledocolitiasis precoz
AST/ALT	> 2 (AST < 400)	Sugiere alcohol
FA/bilirrubina total y AST/ALT	< 4 y > 2,2	Sugiere Wilson en falla hepática aguda
ALT/LDH	< 1,5	Orienta a isquemia o tóxico frente a viral
Ley de Hy	ALT > 3 × LSN + BT > 2 × LSN, FA no muy elevada	Daño hepático por fármaco con riesgo de evolución grave
Antituberculosos (ATS)	ALT ≥ 3 × LSN con síntomas o ≥ 5 × LSN sin síntomas	Suspender esquema hepatotóxico
Colédoco en ecografía	> 6 mm (adulto sin colecistectomía)	Sugiere dilatación de la vía biliar

Un algoritmo para la sala

1. ¿Está el paciente grave? INR, nivel de conciencia, glucosa. Si hay coagulopatía y encefalopatía, es falla hepática aguda: N-acetilcisteína si hay cualquier sospecha de paracetamol y contacto temprano con un centro de trasplante.
2. ¿La alteración es realmente hepática? CPK si predomina la AST; GGT si predomina la FA; hemólisis si predomina la bilirrubina indirecta.
3. Calcula el R con los primeros valores del episodio.
4. Hepatocelular: historia de fármacos, hierbas y suplementos; alcohol; serologías virales; perfil de hierro; TSH; ecografía. Segundo escalón si no aclara.
5. Colestásico: ecografía. Dilatada: colangiorresonancia o ecoendoscopía y, si hay que tratar, CPRE. No dilatada: fármacos, antimitocondriales, colangiorresonancia si sospechas colangitis esclerosante, búsqueda de infiltración.
6. Mixto: combina ambos caminos.
7. Si nada explica la alteración tras el estudio completo, discute la biopsia hepática con gastroenterología.

Perlas y errores frecuentes

«Transaminasas de 900, entonces es hepatitis viral.» No siempre. El cálculo que migra al colédoco puede elevar la ALT por encima de 1 000 en las primeras 24 horas, con FA aún normal. Si hay dolor tipo cólico en hipocondrio derecho, pide ecografía antes de las serologías; muchos de estos pacientes acaban en CPRE, no en observación.

Ignorar la bilirrubina en el cálculo. El R no incluye la bilirrubina, pero el pronóstico sí. Un patrón hepatocelular con bilirrubina en ascenso es más grave que uno con bilirrubina normal, aunque las enzimas sean similares.

Confiar en la ecografía normal para descartar obstrucción. En las primeras horas de una obstrucción la vía puede no haberse dilatado todavía, y en la cirrosis o la colangitis esclerosante la dilatación es mínima. Si la clínica dice obstrucción, repite la ecografía o pasa a colangiorresonancia.

No preguntar por hierbas y suplementos. En Latinoamérica el consumo de productos «naturales» para bajar de peso, para el hígado o para la próstata es frecuente, y varios se asocian a daño hepático. Pregunta de forma explícita; el paciente rara vez los considera medicamentos.

Olvidar la Fasciola. En pacientes de la sierra (Cajamarca, Junín, Puno, Arequipa) con dolor en hipocondrio derecho, colestasis y eosinofilia, la fasciolasis hepática es una posibilidad real. La serología y la búsqueda de huevos en heces orientan; el tratamiento es triclabendazol.

FA baja como pista. Una FA anormalmente baja aparece en la enfermedad de Wilson con hemólisis, el hipotiroidismo, la deficiencia de zinc, la desnutrición grave y la hipofosfatasia. Casi nadie la mira, y en el joven con hepatitis aguda grave es una de las señales más valiosas.

Macro-AST. Una AST aislada y persistentemente elevada, con ALT, CPK y ecografía normales, en un paciente asintomático puede deberse a macro-AST (AST unida a inmunoglobulinas). Antes de enviar a una biopsia, pregunta al laboratorio si puede hacer precipitación con polietilenglicol.

Qué dice la guía

La guía del ACG de 2017 sobre evaluación de pruebas hepáticas alteradas propone clasificar la alteración por patrón y magnitud, confirmar el origen hepático de la FA con GGT, y usar la ecografía como primer estudio en la colestasis. Las guías de daño hepático inducido por fármacos de la EASL (2019), del ACG (2021) y la guía práctica de la AASLD (2023) usan el factor R para clasificar el daño en hepatocelular, mixto o colestásico y fijan los mismos umbrales de alerta. Para el tratamiento antituberculoso, la referencia más usada sigue siendo la declaración oficial de la ATS de 2006, que la norma técnica peruana de tuberculosis adopta en sus criterios de suspensión y reintroducción.

Continúa el programa

Ayer, en el día 38, revisamos qué mide cada prueba de función hepática: transaminasas, fosfatasa alcalina y bilirrubinas. Mañana, día 40, seguimos con proteínas totales y albúmina: cómo interpretarlas en el paciente hospitalizado, donde casi nunca significan lo que parece. El calendario completo está en el Programa de Medicina Interna.

Referencias

1. Kwo PY, Cohen SM, Lim JK. ACG Clinical Guideline: Evaluation of abnormal liver chemistries. Am J Gastroenterol. 2017;112(1):18-35. doi:10.1038/ajg.2016.517. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27995906/
2. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol. 2019;70(6):1222-61. doi:10.1016/j.jhep.2019.02.014.
3. Chalasani NP, Maddur H, Russo MW, Wong RJ, Reddy KR. ACG Clinical Guideline: Diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury. Am J Gastroenterol. 2021;116(5):878-98. doi:10.14309/ajg.0000000000001259.
4. Fontana RJ, Liou I, Reuben A, Suzuki A, Fiel MI, Lee W, et al. AASLD practice guidance on drug, herbal, and dietary supplement-induced liver injury. Hepatology. 2023;77(3):1036-65. doi:10.1002/hep.32689.
5. Korman JD, Volenberg I, Balko J, Webster J, Schiodt FV, Squires RH Jr, et al. Screening for Wilson disease in acute liver failure: a comparison of currently available diagnostic tests. Hepatology. 2008;48(4):1167-74. doi:10.1002/hep.22446.
6. Saukkonen JJ, Cohn DL, Jasmer RM, Schenker S, Jereb JA, Nolan CM, et al. An official ATS statement: hepatotoxicity of antituberculosis therapy. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174(8):935-52. doi:10.1164/rccm.200510-1666ST.

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