Aldosterona, adipocito y resistencia a la insulina | Medicina Cardiometabólica · Día 43

Programa de Medicina Cardiometabólica · R1 · Día 43 de 1 095 · Bloque: Inflamación, endotelio y eje neurohormonal

Durante décadas la aldosterona fue, para el clínico, una hormona del riñón: retiene sodio, elimina potasio, sube la presión. Esa descripción es correcta pero se queda corta. En el paciente con obesidad visceral, la aldosterona está más alta de lo que debería para su ingesta de sal y su renina, y una parte de ese exceso nace del propio tejido adiposo. A su vez, la aldosterona actúa sobre el adipocito, el músculo, el hígado y la célula beta, y empeora la acción y la secreción de insulina. Es un circuito que se retroalimenta, y entenderlo cambia la forma de mirar al hipertenso obeso con prediabetes.

Lo esencial

• El tejido adiposo estimula la producción de aldosterona por dos vías: la leptina actúa directamente sobre la zona glomerular suprarrenal y aumenta la aldosterona sintasa (CYP11B2), y el propio adipocito expresa esa enzima y secreta aldosterona.
• La activación del receptor mineralocorticoide en el adipocito favorece la inflamación del tejido adiposo, reduce la adiponectina, aumenta el estrés oxidativo e interfiere con la señal de la insulina. La aldosterona también reduce la secreción de insulina por la célula beta.
• En humanos, la aldosterona elevada se asocia a mayor riesgo de diabetes tipo 2: en MESA, el cuartil más alto duplicó el riesgo frente al más bajo. El hiperaldosteronismo primario tiene más diabetes y síndrome metabólico que la hipertensión esencial.
• La guía de la Endocrine Society de 2025 recomienda tamizar hiperaldosteronismo primario en todas las personas con hipertensión, con la relación aldosterona-renina. En el hipertenso obeso con alteraciones de la glucosa, la sospecha debe ser especialmente activa.
• Los antagonistas del receptor mineralocorticoide se indican por presión arterial, riñón y corazón, no para mejorar la glucemia: la evidencia de beneficio glucémico en humanos es inconsistente.

De la grasa a la suprarrenal

Que la aldosterona plasmática se correlacione con el índice de masa corporal y con la grasa visceral se sabe hace tiempo. Lo que no estaba claro era el mecanismo, porque en la obesidad la renina no está suprimida de forma consistente y la angiotensina II, aunque aumentada, no explicaba todo el exceso. En los últimos quince años aparecieron dos piezas que completan el rompecabezas.

La leptina como secretagogo de aldosterona

Huby y colaboradores, en un trabajo publicado en Circulation en 2015, mostraron que las células de la zona glomerular expresan el receptor de leptina y que la leptina aumenta la expresión de CYP11B2 y la liberación de aldosterona, tanto en varios modelos murinos como en células adrenocorticales humanas en cultivo. Esa aldosterona dependiente de leptina deterioró la relajación dependiente del endotelio y favoreció la fibrosis cardiaca, efectos que se revertían con el bloqueo del receptor mineralocorticoide. En la obesidad, la leptina está elevada en proporción a la masa grasa, de modo que la suprarrenal recibe un estímulo continuo independiente de la renina. Revisiones posteriores del mismo grupo plantean que esta vía podría explicar parte de las diferencias por sexo en la hipertensión asociada a obesidad, con un peso mayor en mujeres.

El adipocito que fabrica aldosterona

Briones y colaboradores demostraron en 2012 que los adipocitos expresan aldosterona sintasa y secretan aldosterona, de forma basal y en respuesta a la angiotensina II, a través del receptor AT1 y de la vía calcineurina-NFAT. En ratones obesos y diabéticos db/db, el candesartán redujo la aldosterona plasmática y la del tejido adiposo, y la eplerenona mejoró la relajación de arterias mesentéricas rodeadas de grasa perivascular. La aldosterona del adipocito actuaría entonces de manera autocrina, favoreciendo la diferenciación de nuevos adipocitos, y paracrina, sobre la pared vascular vecina.

El tejido adiposo, además, fabrica angiotensinógeno y otros factores que estimulan la suprarrenal, y la grasa visceral drena al sistema porta, de modo que sus productos llegan directamente al hígado. El resultado es una activación mineralocorticoide sostenida que no responde a las señales clásicas de volumen y sodio.

De la aldosterona a la resistencia a la insulina

Los adipocitos expresan receptor mineralocorticoide. Un detalle fisiológico importante: a diferencia del túbulo renal, el tejido adiposo casi no tiene 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2, la enzima que inactiva el cortisol y protege al receptor. En la grasa, el receptor mineralocorticoide puede ser ocupado tanto por la aldosterona como por el cortisol, que circula en concentraciones mucho mayores. Por eso, cuando se habla de «activación mineralocorticoide del adipocito», el ligando no siempre es la aldosterona, y eso explica parte de los resultados contradictorios entre estudios.

Con esa salvedad, la evidencia experimental describe varios efectos de la activación del receptor en el tejido adiposo y fuera de él:

• Adipogénesis y disfunción del adipocito: favorece la diferenciación de preadipocitos y la expansión de una grasa poco sensible a la insulina, y en la grasa parda reduce la proteína desacoplante UCP-1.
• Inflamación: aumenta la expresión de quimiocinas y citocinas proinflamatorias, como MCP-1, IL-6 y TNF-α, y el reclutamiento de macrófagos al tejido adiposo.
• Adiponectina: la reduce. Menos adiponectina significa menor oxidación de ácidos grasos en el músculo y menor sensibilidad hepática a la insulina.
• Estrés oxidativo: activa la NADPH oxidasa y aumenta las especies reactivas de oxígeno, que favorecen la degradación del sustrato del receptor de insulina 1 (IRS-1) por la vía c-Src y el proteasoma, descrita sobre todo en células vasculares.
• Captación de glucosa: en modelos celulares, la aldosterona reduce la captación de glucosa estimulada por insulina, en parte por menor translocación de GLUT4.
• Célula beta: en modelos animales la aldosterona reduce la secreción de insulina estimulada por glucosa. Además, la hipopotasemia, cuando existe, frena la liberación de insulina por sí misma.

Hay que leer esta lista con espíritu crítico. Varios efectos in vitro aparecen solo con concentraciones farmacológicas de aldosterona y, en algunos experimentos, se bloquean con antagonistas del receptor de glucocorticoides y no con eplerenona. La conclusión razonable es que el eje mineralocorticoide contribuye a la resistencia a la insulina, con un peso que varía según el tejido y el paciente, y no que sea su causa principal.

Qué muestran los estudios en personas

Aldosterona y diabetes incidente

En el estudio multiétnico MESA, Joseph y colaboradores siguieron durante unos diez años a cerca de 1 600 adultos sin diabetes con aldosterona medida al inicio. Quienes tenían las concentraciones más altas presentaron más del doble de riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 que quienes tenían las más bajas. La asociación fue más marcada en afroamericanos, con casi el triple de riesgo, y en chinos americanos. La renina no mostró la misma asociación, lo que apunta a la aldosterona en sí y no a la activación global del sistema.

El hiperaldosteronismo primario como experimento natural

Los pacientes con hiperaldosteronismo primario tienen exceso de aldosterona con renina suprimida, y por eso permiten observar sus efectos sin la confusión de la angiotensina II. En el metaanálisis de Monticone y colaboradores, con 31 estudios, 3 838 pacientes con hiperaldosteronismo primario y 9 284 con hipertensión esencial de presión comparable, los primeros tuvieron más ictus (OR 2,58), enfermedad coronaria (OR 1,77), fibrilación auricular (OR 3,52) e insuficiencia cardiaca (OR 2,05), y también mayor prevalencia de diabetes y síndrome metabólico. Varias series describen mejoría de la sensibilidad a la insulina tras la adrenalectomía en el adenoma productor de aldosterona o con antagonistas mineralocorticoides en la enfermedad bilateral, aunque los estudios son pequeños y heterogéneos.

El dato práctico es este: el hiperaldosteronismo primario es mucho más frecuente de lo que se diagnostica, y el perfil del hipertenso obeso con prediabetes o diabetes es justo el que lo esconde. Atribuir todo a «síndrome metabólico» sin medir aldosterona y renina deja sin diagnosticar una causa tratable.

Qué cambia en la consulta

Tamizar hiperaldosteronismo con más generosidad

La guía de la Endocrine Society de 2025 recomienda tamizar a todas las personas con hipertensión mediante aldosterona, renina y su relación. Si en su servicio eso todavía no es factible para todos, priorice a quienes tienen hipertensión resistente o de difícil control, hipopotasemia espontánea o inducida por diuréticos, apnea del sueño, incidentaloma suprarrenal, fibrilación auricular sin otra explicación, familiares con hiperaldosteronismo y, en la línea de este tema, al hipertenso con obesidad y diabetes o prediabetes. La técnica y la interpretación de la relación aldosterona-renina se revisaron en detalle en el día 42 del Programa de Endocrinología.

Usar el bloqueo mineralocorticoide donde ha demostrado beneficio

• Hipertensión resistente: la espironolactona de 25 a 50 mg al día fue el cuarto fármaco más eficaz en el ensayo PATHWAY-2, frente a bisoprolol y doxazosina. En el hipertenso obeso, con expansión de volumen y aldosterona inapropiada, suele ser la mejor opción tras un IECA o ARA II, un calcioantagonista y un diurético tiazídico a dosis plenas.
• Enfermedad renal diabética: la finerenona, antagonista no esteroideo, redujo eventos renales y cardiovasculares en diabetes tipo 2 con albuminuria en FIDELIO-DKD y FIGARO-DKD. Se inicia con potasio de 4,8 mmol/L o menos y filtrado de 25 mL/min/1,73 m² o más: 10 mg al día si el filtrado está entre 25 y 59, 20 mg si es de 60 o más, con control de potasio al mes.
• Insuficiencia cardiaca: los antagonistas mineralocorticoides son un pilar en la fracción de eyección reducida, y la finerenona mostró beneficio en fracción de eyección levemente reducida o preservada en FINEARTS-HF.

Lo que no está demostrado es que estos fármacos mejoren la glucemia. Los ensayos con espironolactona o eplerenona muestran efectos sobre la sensibilidad a la insulina pequeños e inconsistentes, a veces neutros, y en algunos estudios con espironolactona hubo un ligero aumento de la hemoglobina glicada. Con finerenona el efecto glucémico fue neutro. Se indican por presión arterial, riñón y corazón; si la glucemia mejora, es un extra.

Bajar de peso baja la aldosterona

Si la grasa estimula la aldosterona, reducir la grasa debería reducirla, y eso es lo que muestran los estudios de pérdida de peso con dieta y con cirugía bariátrica: la aldosterona plasmática y la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona bajan junto con el peso y la presión. La restricción de sodio potencia el efecto, porque el daño mediado por el receptor mineralocorticoide es mucho mayor cuando la ingesta de sal es alta. En el paciente cardiometabólico, el mensaje de menos de 5 g de sal al día tiene aquí una razón fisiopatológica concreta.

Lo que viene: inhibidores de la aldosterona sintasa

El baxdrostat y el lorundrostat bloquean la CYP11B2 y reducen la producción de aldosterona sin afectar de forma relevante al cortisol. En ensayos de fase 3 en hipertensión no controlada o resistente redujeron la presión sistólica frente a placebo, con hiperpotasemia como principal efecto adverso. Todavía no están disponibles en la región, pero confirman que la aldosterona es un blanco terapéutico de primer orden en este grupo de pacientes. Si su efecto sobre la grasa y la sensibilidad a la insulina será relevante es una pregunta abierta.

Cifras y dosis que se usan de verdad

Situación	Cifra o dosis	Comentario
Tamizaje de hiperaldosteronismo primario	Aldosterona, renina y su relación en todo hipertenso	Endocrine Society 2025
Aldosterona y diabetes incidente (MESA)	Más del doble de riesgo, cuartil alto frente a bajo	Casi el triple en afroamericanos
Hiperaldosteronismo frente a hipertensión esencial	Ictus OR 2,58; fibrilación auricular OR 3,52; IC OR 2,05	Además, más diabetes y síndrome metabólico
Espironolactona en hipertensión resistente	25–50 mg una vez al día	Control de potasio y creatinina a las 1–2 semanas y luego periódicamente
Finerenona en diabetes tipo 2 con albuminuria	10 mg (FG 25–59) o 20 mg (FG ≥ 60) al día	Iniciar con K ≤ 4,8 mmol/L; potasio al mes
Sal en la dieta	Menos de 5 g al día	Potencia el efecto del bloqueo mineralocorticoide

Perlas y errores frecuentes

• Dar por explicado el mal control de la presión en un paciente obeso con diabetes sin haber medido aldosterona y renina.
• Suponer que el hiperaldosteronismo primario requiere hipopotasemia. La mayoría de los pacientes tiene potasio normal.
• Agregar un cuarto o quinto antihipertensivo antes de considerar la espironolactona en la hipertensión resistente.
• Indicar espironolactona o finerenona sin plan de control de potasio y función renal, sobre todo si el paciente ya recibe IECA o ARA II.
• Esperar que un antagonista mineralocorticoide corrija la glucemia y suspenderlo porque «no bajó la hemoglobina glicada».
• Extrapolar los datos de cultivo celular y de ratón a recomendaciones clínicas. La biología es sólida como hipótesis; los beneficios en personas están demostrados para presión, riñón y corazón.

En nuestro medio

En el Perú, la espironolactona está en el petitorio nacional y es barata; la eplerenona y la finerenona se consiguen sobre todo en el sector privado. La medición de aldosterona y renina tampoco está al alcance de todos los establecimientos y a menudo se deriva a laboratorios privados, lo que limita el tamizaje universal. Con recursos limitados, priorizar al hipertenso obeso con diabetes, resistencia al tratamiento o hipopotasemia es una manera razonable de encontrar los casos con más probabilidad de beneficio. Y en el paciente con hipertensión resistente en quien no se puede medir la relación aldosterona-renina, una prueba terapéutica con espironolactona, con control de potasio, sigue siendo una opción sensata.

Qué dice la guía

La guía de práctica clínica de la Endocrine Society de 2025 sobre hiperaldosteronismo primario recomienda tamizar a todas las personas con hipertensión mediante la relación aldosterona-renina, prefiere los antagonistas del receptor mineralocorticoide sobre los bloqueadores del canal epitelial de sodio para el tratamiento médico, sugiere la espironolactona como primera opción por costo y disponibilidad, y propone ajustar la dosis hasta que la renina deje de estar suprimida. Las guías de hipertensión y de diabetes vigentes respaldan la espironolactona como cuarto fármaco en la hipertensión resistente y la finerenona en la diabetes tipo 2 con enfermedad renal y albuminuria. Ninguna guía recomienda el bloqueo mineralocorticoide con fines glucémicos.

Continúa el programa

Este tema forma parte del Programa de Medicina Cardiometabólica. Ayer vimos la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona en el paciente cardiometabólico. Mañana, día 44, pasamos al otro gran brazo neurohormonal: la actividad simpática aumentada en la obesidad y su contribución a la hipertensión.

Referencias

1. Huby AC, Antonova G, Groenendyk J, Gomez-Sanchez CE, Bollag WB, Filosa JA, et al. Adipocyte-derived hormone leptin is a direct regulator of aldosterone secretion, which promotes endothelial dysfunction and cardiac fibrosis. Circulation. 2015;132(22):2134-45.
2. Briones AM, Nguyen Dinh Cat A, Callera GE, Yogi A, Burger D, He Y, et al. Adipocytes produce aldosterone through calcineurin-dependent signaling pathways: implications in diabetes mellitus-associated obesity and vascular dysfunction. Hypertension. 2012;59:1069-78. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.190223
3. Faulkner JL, Bruder-Nascimento T, Belin de Chantemèle EJ. The regulation of aldosterone secretion by leptin: implications in obesity-related cardiovascular disease. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2018;27(2):63-9. doi: 10.1097/MNH.0000000000000384
4. Joseph JJ, Echouffo Tcheugui JB, Effoe VS, et al. Renin-angiotensin-aldosterone system, glucose metabolism and incident type 2 diabetes mellitus: MESA. J Am Heart Assoc. 2018;7(17):e009890. doi: 10.1161/JAHA.118.009890
5. Monticone S, D’Ascenzo F, Moretti C, Williams TA, Veglio F, Gaita F, et al. Cardiovascular events and target organ damage in primary aldosteronism compared with essential hypertension: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(1):41-50. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30319-4
6. Adler GK, et al. Primary aldosteronism: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2025;110(9):2453-95. doi: 10.1210/clinem/dgaf284

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