Prueba de ayuno prolongado supervisado en la hipoglucemia | Endocrinología · Día 43

Programa de Endocrinología · R1 · Día 43 de 1 095 · Bloque: Pruebas dinámicas y su interpretación

La prueba de ayuno prolongado supervisado tiene una lógica sencilla: si el paciente hace hipoglucemias en ayunas, se le deja sin comer bajo vigilancia hasta que la hipoglucemia aparezca, y en ese momento se toma la muestra que dice por qué ocurrió. Todo el valor está en esa muestra. Un ayuno mal planificado, con una glucosa de glucómetro, sin péptido C o sin cribado de sulfonilureas, termina con un paciente que pasó tres días sin comer y un diagnóstico que nadie puede sostener.

Lo esencial

• Solo se estudia la hipoglucemia de quien no tiene diabetes cuando se documenta la tríada de Whipple: síntomas compatibles, glucosa plasmática baja medida en laboratorio y alivio al corregirla.
• La prueba se hace hospitalizado, con vía venosa, agua y bebidas sin calorías ni cafeína, glucosa plasmática cada 6 horas hasta que baje de 60 mg/dL y luego cada 1 a 2 horas.
• Se detiene cuando la glucosa cae por debajo de 45 mg/dL con síntomas o signos, por debajo de 55 mg/dL si la tríada de Whipple ya estaba documentada, o a las 72 horas.
• Hiperinsulinismo endógeno, con glucosa menor de 55 mg/dL: insulina ≥ 3 µU/mL, péptido C ≥ 0,6 ng/mL, proinsulina ≥ 5 pmol/L, betahidroxibutirato ≤ 2,7 mmol/L y aumento de la glucosa ≥ 25 mg/dL tras 1 mg de glucagón IV.
• Con ese perfil, el cribado negativo de sulfonilureas y glinidas separa el insulinoma de la ingesta de secretagogos. La insulina alta con péptido C suprimido apunta a insulina exógena.
• En insulinomas probados, dos tercios hacen hipoglucemia en las primeras 24 horas y cerca del 95 % antes de las 48 horas.

Antes de ayunar: ¿hay que estudiar a este paciente?

La mayoría de personas que consultan por «hipoglucemia» no la tienen. Tienen síntomas adrenérgicos posprandiales, ansiedad, o una glucosa capilar baja tomada con un glucómetro sin control de calidad. La guía de la Endocrine Society de 2009 sobre trastornos hipoglucémicos del adulto, que sigue siendo la referencia, es clara: en una persona sin diabetes solo se estudia la hipoglucemia cuando se documenta la tríada de Whipple. Los glucómetros no sirven para el diagnóstico; la glucosa debe medirse en plasma, en laboratorio, con la muestra en tubo de fluoruro y procesada a tiempo para evitar la glucólisis in vitro.

El segundo filtro es clínico. En un paciente enfermo, la hipoglucemia suele tener una explicación evidente: sepsis, insuficiencia hepática, insuficiencia renal avanzada, desnutrición grave, fármacos (insulina, sulfonilureas, quinina, pentamidina, quinolonas, betabloqueantes no selectivos, alcohol) o insuficiencia suprarrenal. Ese paciente no necesita un ayuno; necesita que se trate la causa y que se retire el fármaco. El ayuno prolongado es para el paciente que parece sano y hace hipoglucemias documentadas.

El tercer punto es el momento de los síntomas. Si aparecen en ayunas, tras saltarse una comida o con el ejercicio, la prueba indicada es el ayuno. Si aparecen entre una y cinco horas después de comer, la prueba es la comida mixta, que replica el estímulo real. La hipoglucemia posprandial tras cirugía bariátrica, por ejemplo, no se diagnostica con un ayuno.

La alternativa ideal: la muestra crítica espontánea

Si el paciente hace un episodio espontáneo mientras está en observación o en emergencia, esa es la mejor oportunidad diagnóstica. Antes de dar glucosa, si la situación clínica lo permite, se extraen glucosa plasmática, insulina, péptido C, proinsulina, betahidroxibutirato y cribado de secretagogos orales; luego se administra 1 mg de glucagón IV y se mide la glucosa a los 10, 20 y 30 minutos. Si esa muestra queda bien tomada, el ayuno puede no ser necesario. Merece la pena que el equipo de emergencia sepa que, en un paciente sin diabetes con hipoglucemia inexplicada, un tubo extra de suero separado y congelado antes de la dextrosa vale más que cualquier prueba posterior.

El protocolo, paso a paso

El esquema que sigue es el de la guía de la Endocrine Society, con detalles prácticos para un hospital general.

Preparación

• Hospitalización con personal que sepa reconocer la neuroglucopenia y actuar de inmediato. No es una prueba ambulatoria.
• Vía venosa periférica permeable desde el inicio, con dextrosa hipertónica y glucagón disponibles junto a la cama.
• El reloj empieza con la última ingesta calórica, que se anota con hora exacta. Muchas veces conviene iniciar con la cena y que las primeras horas transcurran durante la noche.
• Suspender los medicamentos no esenciales.
• Permitir agua y bebidas sin calorías ni cafeína. Nada de chicles, caramelos ni jugos.
• Que el paciente esté activo mientras está despierto: caminar por el pasillo aumenta el consumo de glucosa y acelera el resultado.
• Coordinar con el laboratorio antes de empezar: qué tubos, quién procesa la insulina y el péptido C, si hay que centrifugar y congelar, y adónde se envía el cribado de sulfonilureas.

Durante el ayuno

• Glucosa plasmática, insulina, péptido C, proinsulina y betahidroxibutirato cada 6 horas mientras la glucosa se mantenga en 60 mg/dL (3,3 mmol/L) o más.
• Cuando la glucosa baja de 60 mg/dL, las muestras pasan a cada 1 a 2 horas, con vigilancia estrecha.
• La insulina, el péptido C y la proinsulina se procesan solo en las muestras con glucosa menor de 60 mg/dL; las demás pueden guardarse. Así se ahorra dinero sin perder información.
• El glucómetro capilar puede usarse para vigilar y alertar, pero las decisiones se toman con la glucosa plasmática del laboratorio.

Cuándo detenerlo

El ayuno termina en uno de tres escenarios:

1. Glucosa plasmática menor de 45 mg/dL (2,5 mmol/L) con síntomas o signos de hipoglucemia.
2. Glucosa plasmática menor de 55 mg/dL (3,0 mmol/L), aun sin síntomas, si la tríada de Whipple ya estaba documentada de forma inequívoca en un episodio previo.
3. Se cumplen 72 horas sin síntomas.

Un detalle que evita errores: algunas personas sanas, en especial mujeres jóvenes y niños, alcanzan glucosas en los 40 durante un ayuno prolongado sin síntomas y con una supresión adecuada de la insulina. Detener la prueba solo por una cifra, sin clínica y sin Whipple previo, lleva a falsos diagnósticos. Si hay neuroglucopenia grave (confusión importante, convulsión), se toman las muestras finales y se trata de inmediato, sin esperar el resultado.

Al final del ayuno

1. Extraiga las muestras finales: glucosa plasmática, insulina, péptido C, proinsulina, betahidroxibutirato y cribado de secretagogos orales (sulfonilureas y glinidas). Los anticuerpos antiinsulina pueden medirse en otro momento.
2. Administre 1 mg de glucagón IV y mida la glucosa a los 10, 20 y 30 minutos.
3. Dé de comer al paciente. Si está sintomático o no puede tragar con seguridad, administre dextrosa hipertónica IV, del orden de 25 g de glucosa (por ejemplo 50 mL de dextrosa al 50 %, o su equivalente con las ampollas al 33 % que se usan en muchos hospitales de la región), y luego alimentación oral.
4. Antes del alta, compruebe que el paciente come y mantiene glucosas normales.

Cómo interpretar los resultados

La fisiología lo explica todo. En ayunas, cuando la glucosa baja de unos 80 mg/dL, la célula beta debe apagarse. Sin insulina, el hígado produce glucosa y el tejido adiposo libera ácidos grasos que se convierten en cuerpos cetónicos: el betahidroxibutirato sube por encima de 2,7 mmol/L. Además, el hígado agota su glucógeno, de modo que el glucagón exógeno casi no sube la glucosa. Si en plena hipoglucemia la insulina sigue presente, la cetogénesis está frenada y el hígado conserva glucógeno que el glucagón libera con facilidad. Por eso el betahidroxibutirato bajo y la respuesta al glucagón son marcadores indirectos de acción insulínica (o de un factor similar a la insulina), y resultan útiles cuando la insulina está en el límite del ensayo.

Diagnóstico	Insulina	Péptido C	Proinsulina	Betahidroxibutirato	Δ glucosa tras glucagón	Otros
Normal (ayuno sin hipoglucemia patológica)	< 3 µU/mL	< 0,6 ng/mL	< 5 pmol/L	> 2,7 mmol/L	< 25 mg/dL	—
Insulinoma	≥ 3	≥ 0,6	≥ 5	≤ 2,7	≥ 25	Cribado de secretagogos negativo
Sulfonilureas o glinidas	≥ 3	≥ 0,6	≥ 5	≤ 2,7	≥ 25	Cribado positivo
Insulina exógena	Muy alta	< 0,6 (suprimido)	< 5	≤ 2,7	≥ 25	Cociente insulina/péptido C muy elevado
Hipoglucemia autoinmune	Muy alta (a menudo > 100 µU/mL)	Alto o desproporcionado	Alta	≤ 2,7	≥ 25	Anticuerpos antiinsulina positivos
Tumor no insular productor de IGF-2	< 3	< 0,6	< 5	≤ 2,7	≥ 25	Cociente IGF-2/IGF-1 elevado
Mediada por otra causa (insuficiencia suprarrenal, hepática, desnutrición)	< 3	< 0,6	< 5	> 2,7	< 25	Cortisol, función hepática y renal

Los valores de la tabla se aplican a muestras con glucosa plasmática menor de 55 mg/dL y síntomas. Fuera de ese contexto pierden sentido: una insulina de 8 µU/mL con glucosa de 90 mg/dL es normal; con glucosa de 42 mg/dL es claramente inapropiada.

Unidades: otra fuente de errores

• Insulina: 3 µU/mL equivale a 18 pmol/L.
• Péptido C: 0,6 ng/mL equivale a 0,2 nmol/L (200 pmol/L).
• Glucosa: 45 mg/dL = 2,5 mmol/L; 55 mg/dL = 3,0 mmol/L; 60 mg/dL = 3,3 mmol/L.

Los ensayos modernos de insulina son más específicos y algunos no reconocen bien los análogos de insulina. Si se sospecha uso subrepticio de análogos, la insulina puede salir «normal» o baja con un péptido C suprimido. Lo que delata la insulina exógena es el péptido C bajo en plena hipoglucemia, no solo el valor de insulina.

Cuánto dura en la práctica

En la serie de Hirshberg y colaboradores, con 127 insulinomas confirmados por anatomía patológica en los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, el ayuno terminó por hipoglucemia en el 42,5 % a las 12 horas, en el 66,9 % a las 24 horas y en el 94,5 % a las 48 horas. Por eso algunos grupos proponen un ayuno de 48 horas. La guía de la Endocrine Society mantiene las 72 horas como estándar, y es lo prudente: el pequeño grupo que no hace hipoglucemia en 48 horas existe, y un ayuno negativo de 72 horas, con betahidroxibutirato elevado y sin respuesta al glucagón, hace muy improbable un insulinoma.

Cifras y dosis que se usan de verdad

Elemento	Valor
Glucosa para iniciar estudio (con Whipple)	< 55 mg/dL (3,0 mmol/L)
Frecuencia de muestras	Cada 6 h hasta glucosa < 60 mg/dL; luego cada 1–2 h
Fin del ayuno	< 45 mg/dL con síntomas; < 55 mg/dL si Whipple previo documentado; o 72 h
Insulina inapropiada	≥ 3 µU/mL (18 pmol/L)
Péptido C inapropiado	≥ 0,6 ng/mL (0,2 nmol/L)
Proinsulina inapropiada	≥ 5 pmol/L
Betahidroxibutirato que sugiere acción insulínica	≤ 2,7 mmol/L
Glucagón al final	1 mg IV; glucosa a los 10, 20 y 30 min
Respuesta positiva al glucagón	Aumento ≥ 25 mg/dL (1,4 mmol/L)
Rescate con dextrosa	Unos 25 g IV (50 mL de dextrosa al 50 % o equivalente), luego comida
Insulinomas positivos a las 48 h	94,5 % (Hirshberg, 2000)

Después de un ayuno positivo

Con hiperinsulinismo endógeno demostrado y cribado de secretagogos negativo, el siguiente paso es la localización. Hay que tener presente el orden: primero el diagnóstico bioquímico, después la imagen. Un «nódulo pancreático» encontrado sin bioquímica que lo respalde no es un insulinoma.

El insulinoma es raro, con una incidencia de unos pocos casos por millón de habitantes al año. Alrededor del 90 % son benignos, únicos y menores de 2 cm, lo que explica que la tomografía o la resonancia a veces no los encuentren. La ecoendoscopia tiene muy buen rendimiento en manos expertas, y en centros que disponen de ella, la tomografía por emisión de positrones con análogos de GLP-1 o de somatostatina ayuda en los casos difíciles. Entre el 5 y el 10 % se asocian a neoplasia endocrina múltiple tipo 1, por lo que conviene medir calcio y PTH y preguntar por antecedentes familiares; en ese contexto suelen ser múltiples.

Si el hiperinsulinismo endógeno es posprandial y no en ayunas, o si no se localiza ningún tumor, hay que considerar la nesidioblastosis o hipoglucemia pancreatógena no insulinoma, más frecuente tras derivación gástrica en Y de Roux. Y si la insulina es muy alta, desproporcionada al péptido C, hay que medir anticuerpos antiinsulina: el síndrome autoinmune de insulina (enfermedad de Hirata) se asocia a fármacos con grupos sulfhidrilo, como el metimazol y el ácido alfa lipoico.

Perlas y errores frecuentes

• Hacer un ayuno sin haber documentado nunca una tríada de Whipple, solo por «mareos» y una glucosa capilar de 65.
• Basar el fin del ayuno o el diagnóstico en el glucómetro.
• Dar dextrosa antes de extraer las muestras finales. Sin ellas, el ayuno no sirvió.
• Omitir el cribado de sulfonilureas y glinidas. La ingesta accidental, por error de dispensación en farmacia o por confusión con el medicamento de un familiar, es más frecuente que el insulinoma.
• Interpretar una insulina de 5 µU/mL como «normal» porque está dentro del rango de referencia del laboratorio. Ese rango es para glucosa normal, no para 40 mg/dL.
• Detener el ayuno en una mujer joven asintomática con 48 mg/dL y diagnosticar hipoglucemia.
• No medir el betahidroxibutirato. Es barato y salva muchas interpretaciones dudosas.
• Pedir imágenes pancreáticas antes de tener el diagnóstico bioquímico.

En nuestro medio

En muchos hospitales del Perú y de la región el obstáculo no es la técnica del ayuno sino el laboratorio. La insulina suele estar disponible; el péptido C, la proinsulina, el betahidroxibutirato y sobre todo el cribado de sulfonilureas a menudo no. Antes de hospitalizar al paciente, defina con el laboratorio qué se procesa en el hospital y qué se envía a un laboratorio de referencia, y deje previsto separar el suero, rotularlo con la hora y la glucosa correspondiente y congelarlo. El glucagón para la prueba final tampoco está siempre en el petitorio; si no lo tiene, el betahidroxibutirato bajo cobra todavía más peso como marcador indirecto. Con el péptido C y el betahidroxibutirato bien tomados en el momento de la hipoglucemia, la mayoría de los casos se resuelven.

Qué dice la guía

La guía de práctica clínica de la Endocrine Society de 2009 sobre evaluación y manejo de los trastornos hipoglucémicos del adulto, coordinada por Cryer, sigue siendo la referencia para este tema. Recomienda estudiar solo a quienes tienen tríada de Whipple documentada, obtener la muestra durante un episodio espontáneo cuando sea posible, usar el ayuno supervisado de hasta 72 horas para la hipoglucemia de ayuno y la comida mixta para la posprandial, y establece los puntos de corte de insulina, péptido C, proinsulina, betahidroxibutirato y respuesta al glucagón que se usan hoy. Las revisiones recientes, como el capítulo de Endotext actualizado en 2025, mantienen el mismo protocolo y los mismos umbrales.

Continúa el programa

Este tema forma parte del Programa de Endocrinología. Ayer vimos la interpretación de la relación aldosterona-renina en el tamizaje de la hipertensión. Mañana, día 44, seguimos con las pruebas dinámicas: la prueba combinada de estimulación hipofisaria ante la sospecha de panhipopituitarismo.

Referencias

1. Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB, Heller SR, Montori VM, Seaquist ER, et al. Evaluation and management of adult hypoglycemic disorders: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(3):709-28. doi: 10.1210/jc.2008-1410
2. Hirshberg B, Livi A, Bartlett DL, Libutti SK, Alexander HR, Doppman JL, et al. Forty-eight-hour fast: the diagnostic test for insulinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(9):3222-6.
3. Feingold KR. Hypoglycemia. En: Feingold KR, Ahmed SF, Anawalt B, et al., editores. Endotext. South Dartmouth (MA): MDText.com; actualizado el 20 de noviembre de 2025. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279137/
4. Service FJ. Hypoglycemic disorders. N Engl J Med. 1995;332(17):1144-52.

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