Prueba combinada de estimulación hipofisaria en el panhipopituitarismo | Endocrinología · Día 44

Programa de Endocrinología · R1 · Día 44 de 1 095 · Bloque: Pruebas dinámicas y su interpretación

La prueba combinada de estimulación hipofisaria nació con una promesa atractiva: en una sola mañana, con tres inyecciones, evaluar todos los ejes de la hipófisis anterior. Insulina para cortisol y hormona de crecimiento, TRH para TSH y prolactina, GnRH para LH y FSH. Durante décadas fue la prueba de referencia del panhipopituitarismo. Hoy se usa mucho menos, y entender por qué es tan importante como saber hacerla.

Ayer revisamos la prueba de ayuno prolongado en la hipoglucemia. Hoy seguimos con hipoglucemia, pero provocada, y con un objetivo diferente: medir la reserva hipofisaria.

Lo esencial

• La prueba clásica («triple bolus») combina insulina regular IV (0,1-0,15 U/kg), TRH 200 µg IV y GnRH 100 µg IV, con muestras seriadas durante 120 minutos.
• La parte que sigue siendo útil es la hipoglucemia insulínica: evalúa a la vez el eje corticotropo y el somatotropo. Solo es interpretable si la glucosa baja de 40 mg/dL (2,2 mmol/L) o hay hipoglucemia sintomática clara.
• Las partes de TRH y GnRH aportan poco: la Endocrine Society desaconseja las pruebas dinámicas de TSH y la prueba de GnRH. Los ejes tiroideo y gonadal se evalúan con hormonas basales bien interpretadas.
• Contraindicaciones absolutas de la hipoglucemia insulínica: cardiopatía isquémica, epilepsia, edad mayor de 60 años, cortisol de las 9 a. m. menor de 100 nmol/L (3,6 µg/dL) e hipotiroidismo sin tratar.
• Antes de cualquier prueba dinámica, el cortisol matinal resuelve muchos casos: menos de 3 µg/dL confirma insuficiencia suprarrenal; más de 15 µg/dL prácticamente la descarta.
• Si sospecha déficit corticotropo y tiroideo a la vez, nunca inicie levotiroxina antes de cubrir con glucocorticoide.

Qué se estimula y por qué

La lógica es fisiológica. Cada estímulo pone a prueba una parte distinta del sistema:

• Hipoglucemia inducida por insulina: es un estrés central que activa el hipotálamo. Libera CRH y AVP (y de ahí ACTH y cortisol) y suprime somatostatina mientras estimula GHRH (y de ahí GH). Prueba el eje entero, desde el hipotálamo hasta la glándula efectora. Por eso se considera el patrón de oro para ambos ejes.
• TRH: estimula directamente a los tirotropos y a los lactotropos. Evalúa la reserva hipofisaria de TSH y prolactina.
• GnRH: estimula directamente a los gonadotropos. Evalúa la reserva de LH y FSH.

Una diferencia conceptual importante: la hipoglucemia evalúa el eje completo, mientras que TRH y GnRH evitan el hipotálamo. En un paciente con daño hipotalámico, la hipófisis puede responder a TRH o GnRH aunque el paciente tenga hipotiroidismo o hipogonadismo central franco. Esa es una de las razones por las que esas dos partes de la prueba engañan.

Cómo se hace

Preparación

• Ayuno desde la medianoche; agua permitida. El paciente permanece acostado.
• Electrocardiograma previo normal.
• Cortisol de las 9 a. m. por encima de 100 nmol/L (alrededor de 3,6 µg/dL). Si está por debajo, la hipoglucemia es peligrosa y además innecesaria: ya tiene el diagnóstico.
• Si toma hidrocortisona, se omite la dosis de la mañana y se discute con el equipo antes de dar insulina.
• Hipotiroidismo tratado: el hipotiroidismo sin tratar atenúa las respuestas de GH y cortisol.
• En estudios no urgentes, suspender anticonceptivos combinados y terapia hormonal unas 6 semanas antes, porque elevan la globulina transportadora de cortisol y falsean el cortisol total.
• Dextrosa al 10 % o al 50 %, glucagón e hidrocortisona IV a mano. Médico o enfermera presente todo el tiempo.

Dosis

Estímulo	Dosis	Ajustes
Insulina regular IV	0,15 U/kg	0,10 U/kg si se sospecha hipopituitarismo; 0,2-0,3 U/kg en acromegalia, diabetes o Cushing (resistencia a la insulina)
TRH IV	200 µg	Disponibilidad muy limitada en la región
GnRH IV	100 µg	Raramente indicada hoy

Muestras

En el protocolo de la hipoglucemia insulínica se toman glucosa, cortisol y GH en el minuto 0 y luego a los 30, 60, 90 y 120 minutos, con glucometría a la cabecera en cada punto. Cuando se agregan TRH y GnRH, se suman TSH y prolactina, y LH y FSH, habitualmente a los 0, 20 o 30 y 60 minutos, según el protocolo del laboratorio.

Manejo de la hipoglucemia durante la prueba

La hipoglucemia es el objetivo, no una complicación. Se considera adecuada con glucosa de laboratorio menor de 2,2 mmol/L (40 mg/dL) o síntomas neuroglucopénicos claros. Una vez alcanzada, se puede revertir por vía oral con jugo azucarado y seguir tomando muestras. Si aparecen somnolencia marcada, pérdida de conciencia o convulsiones, se suspende la prueba con 250 mL de dextrosa al 10 % IV o glucagón 1 mg; si es posible, se siguen tomando las muestras, porque la estimulación ya ocurrió. Si se sospecha crisis suprarrenal: hidrocortisona 100 mg IV y solución salina.

Al final, comida supervisada, observación de 2 horas, glucosa normal antes del alta y la indicación de no conducir ese día.

Cómo interpretar

Eje corticotropo

Con ensayos modernos de cortisol (más específicos que los antiguos), un pico mayor de 430 nmol/L (alrededor de 15,6 µg/dL) se considera respuesta adecuada en varios protocolos actuales. El punto de corte histórico de 500-550 nmol/L (18-20 µg/dL) se definió con ensayos más antiguos y hoy sobrediagnostica insuficiencia suprarrenal con algunas plataformas. Pregunte a su laboratorio qué ensayo usa y con qué punto de corte fue validado.

Eje somatotropo

En la hipoglucemia insulínica, un pico de GH menor de 3 µg/L indica déficit grave del adulto según criterios europeos y de la Endocrine Society. La AACE 2019 usa un punto de corte de 5 ng/mL o menos para esta prueba. La obesidad atenúa la respuesta de GH, y un pulso espontáneo reciente (GH alta en el minuto 0) puede dar una curva engañosamente plana.

Ejes tiroideo y gonadal

• TSH tras TRH: en el hipotiroidismo central la respuesta puede ser plana, normal o retrasada (pico a los 60 minutos en lugar de a los 20-30, patrón clásico de lesión hipotalámica). Esa variedad de respuestas es justamente lo que la hace poco útil para decidir. La Endocrine Society sugiere no usar pruebas dinámicas de TSH: el diagnóstico es T4 libre baja con TSH baja, normal o apenas elevada.
• LH y FSH tras GnRH: después de un hipogonadismo prolongado, los gonadotropos pueden necesitar estímulo repetido para responder, lo que da falsos «déficits» con un solo bolo. La guía no recomienda la prueba de GnRH. En la mujer posmenopáusica sin terapia hormonal, la simple ausencia de FSH y LH elevadas basta para sospechar déficit gonadotropo.

Lo que hoy reemplaza a la prueba combinada

En la práctica actual, el estudio del panhipopituitarismo se arma así:

1. Basales a primera hora: cortisol de las 8-9 a. m., ACTH, T4 libre, TSH, testosterona (varón, antes de las 10 a. m. y en ayunas) o estradiol con LH y FSH, prolactina, IGF-1, sodio y osmolalidad si hay poliuria.
2. Eje corticotropo: si el cortisol matinal está entre 3 y 15 µg/dL, estimulación con cosintropina; un pico menor de 18,1 µg/dL (500 nmol/L) a los 30 o 60 minutos indica insuficiencia, con la salvedad del ensayo usado. La cosintropina no sirve en las primeras semanas tras una lesión hipofisaria aguda, porque la suprarrenal todavía no se atrofió. Ahí la hipoglucemia insulínica (o la clínica y el cortisol basal) es lo que vale.
3. Eje somatotropo: solo si el resultado va a cambiar la conducta. Si hay rasgos clínicos claros y tres o más déficits hipofisarios documentados, la probabilidad de déficit de GH es tan alta que la guía sugiere no hacer prueba de estímulo. Si se necesita prueba y la hipoglucemia insulínica está contraindicada, la alternativa más usada es la prueba de glucagón.

Cifras y dosis que se usan de verdad

Parámetro	Valor de referencia	Comentario
Hipoglucemia adecuada	Glucosa menor de 40 mg/dL (2,2 mmol/L) o síntomas claros	Sin ella, la prueba no se interpreta
Cortisol pico en hipoglucemia insulínica	Mayor de 430 nmol/L (alrededor de 15,6 µg/dL) con ensayos modernos	Corte histórico de 500-550 nmol/L con ensayos antiguos
GH pico en hipoglucemia insulínica	Menor de 3 µg/L déficit grave; AACE: 5 ng/mL o menos	La obesidad la atenúa
Prueba de glucagón	1 mg IM (1,5 mg si pesa más de 90 kg), muestras hasta 240 min	GH 3 ng/mL o menos en peso normal o sobrepeso con alta probabilidad; 1 ng/mL o menos en obesidad o sobrepeso con baja probabilidad
Prueba de macimorelina	GH 2,8 ng/mL o menos	Oral; disponibilidad limitada
Cortisol matinal	Menor de 3 µg/dL confirma; mayor de 15 µg/dL descarta	Entre ambos, prueba dinámica
Cosintropina 250 µg	Pico menor de 18,1 µg/dL indica insuficiencia	No válida en lesión hipofisaria reciente
Hidrocortisona de reemplazo	15-20 mg/día en una o varias tomas	Dosis de estrés: 50-100 mg IV en crisis
Levotiroxina en hipotiroidismo central	Alrededor de 1,6 µg/kg/día	Ajustar por T4 libre en mitad superior del rango, no por TSH
GH de reemplazo	0,2-0,4 mg/día si menor de 60 años; 0,1-0,2 mg/día si mayor	Titular por IGF-1

Un caso para integrar

Varón de 46 años, operado hace tres meses de un macroadenoma hipofisario no funcionante por vía transesfenoidal. Refiere cansancio, pérdida de vello y disminución de la libido. Está recibiendo levotiroxina 50 µg desde el alta, indicada por TSH «baja». No recibe glucocorticoide.

Laboratorio a las 8 a. m.: cortisol 6,2 µg/dL, T4 libre en el tercio inferior del rango, TSH 0,4 mUI/L, testosterona total 140 ng/dL con LH y FSH en rango bajo, prolactina normal, IGF-1 bajo para la edad.

¿Qué hacemos? Primero, el cortisol está en zona gris (entre 3 y 15 µg/dL) y el paciente ya recibe levotiroxina sin cobertura de glucocorticoide: eso es un riesgo. Han pasado tres meses de la cirugía, así que la estimulación con cosintropina ya es interpretable. Si no puede hacerse pronto, lo prudente es iniciar hidrocortisona (por ejemplo, 10 mg al despertar y 5 mg a primera hora de la tarde) y estudiar después. Segundo, la levotiroxina no se ajusta por la TSH: la T4 libre debería quedar en la mitad superior del rango. Tercero, hay hipogonadismo central documentado y IGF-1 bajo. Con déficits corticotropo (si se confirma), tirotropo y gonadotropo, más IGF-1 baja, se completan los tres déficits que según la guía hacen innecesaria la prueba de estímulo de GH.

En este paciente no hizo falta la prueba combinada. Las hormonas basales, bien leídas y en el orden correcto, resolvieron casi todo.

Contexto latinoamericano

Dos realidades cambian la práctica. La primera: TRH y GnRH sintéticos casi no se consiguen fuera de unos pocos centros, y la macimorelina tampoco. La segunda: el síndrome de Sheehan sigue apareciendo en mujeres con hemorragia posparto grave y atención obstétrica tardía, a veces diagnosticado años después por agalactia, amenorrea, astenia e hiponatremia. En esas pacientes, cortisol matinal, T4 libre con TSH y gonadotropinas suelen bastar para documentar varios déficits, y la prueba de estímulo de GH muchas veces no es necesaria porque ya hay tres o más déficits.

En hospitales sin endocrinólogo de guardia, la hipoglucemia insulínica no debería hacerse. Requiere supervisión continua, glucometría frecuente y capacidad de respuesta inmediata. Si el paciente está inestable, hipotenso o con hiponatremia, no hay que probar nada: hidrocortisona primero y estudio después.

Perlas y errores frecuentes

• Hacer la prueba sin medir antes el cortisol matinal. Si es menor de 3 µg/dL, ya tiene el diagnóstico y la hipoglucemia puede precipitar una crisis.
• Iniciar levotiroxina en un paciente con déficit corticotropo no tratado. Acelera el metabolismo del cortisol y puede desencadenar una crisis suprarrenal.
• Interpretar la GH con hipotiroidismo sin tratar. Corrija primero la tiroides.
• No alcanzar hipoglucemia y concluir déficit. Sin glucosa menor de 40 mg/dL, la prueba no vale.
• Ajustar la levotiroxina por TSH en el hipotiroidismo central. La TSH no sirve para titular: mire la T4 libre.
• Pedir cortisol tras la cosintropina en una apoplejía hipofisaria de hace una semana. La suprarrenal aún responde y el resultado tranquiliza falsamente.
• Olvidar el ensayo de cortisol. El mismo número significa cosas distintas según la plataforma.
• Pedir la prueba combinada completa por costumbre. Si el laboratorio no tiene TRH ni GnRH, no se pierde nada importante: lo que decide el manejo son las basales y, cuando hace falta, la hipoglucemia insulínica o el glucagón.

Qué dice la guía

La guía de la Endocrine Society 2016 sobre reemplazo hormonal en el hipopituitarismo del adulto recomienda cortisol matinal como primer paso, estimulación con corticotropina cuando el valor es intermedio, T4 libre con TSH para el eje tiroideo sin pruebas dinámicas de TSH, testosterona o estradiol con gonadotropinas para el eje gonadal y no realizar prueba de GnRH. Sugiere no hacer prueba de estímulo de GH cuando hay rasgos claros y tres déficits hipofisarios documentados, y evaluar la insuficiencia suprarrenal antes de iniciar levotiroxina.

La guía AACE 2019 de déficit de GH del adulto define los puntos de corte de GH para hipoglucemia insulínica, glucagón (con ajuste por índice de masa corporal y probabilidad pretest) y macimorelina.

Continúa el programa

Esta entrada forma parte del Programa de Endocrinología. El tema de ayer fue la prueba de ayuno prolongado supervisado en la hipoglucemia, que comparte con la de hoy la logística de la hipoglucemia controlada.

Mañana, Día 45: Cálculo del índice HOMA-IR y su utilidad e interpretación en la práctica clínica. Un número muy pedido y muy mal interpretado.

Referencias

1. Fleseriu M, Hashim IA, Karavitaki N, Melmed S, Murad MH, Salvatori R, et al. Hormonal replacement in hypopituitarism in adults: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):3888-921. Disponible en: https://www.endocrine.org/guidelines-and-clinical-practice/clinical-practice-guidelines/hormone-replacement-in-hypopituitarism
2. Yuen KCJ, Biller BMK, Radovick S, Carmichael JD, Jasim S, Pantalone KM, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology guidelines for management of growth hormone deficiency in adults and patients transitioning from pediatric to adult care. Endocr Pract. 2019;25(11):1191-232.
3. Molitch ME, Clemmons DR, Malozowski S, Merriam GR, Vance ML. Evaluation and treatment of adult growth hormone deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(6):1587-609.
4. Higham CE, Johannsson G, Shalet SM. Hypopituitarism. Lancet. 2016;388(10058):2403-15.
5. Manchester University NHS Foundation Trust. Insulin Tolerance Test: Adults (BC-CL-PR-16). Disponible en: https://mft.nhs.uk/app/uploads/2023/03/Insulin-Tolerance-test-Adults.pdf

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