Prueba de tolerancia a la insulina: eje corticotropo y somatotropo | Endocrinología · Día 37

Programa de Endocrinología · R1 · Día 37 de 1 095 · Bloque: Pruebas dinámicas y su interpretación

La prueba de tolerancia a la insulina es la única prueba dinámica en que provocamos, a propósito, una hipoglucemia de verdad. Lo hacemos porque la hipoglucemia es uno de los estímulos más potentes que existen para el hipotálamo: activa a la vez la liberación de CRH y ACTH, que acaba en cortisol, y la de GH. Si el eje responde, sale el cortisol y sale la GH. Si no responde, tienes una deficiencia. Por eso se sigue considerando el patrón de referencia para evaluar la reserva corticotropa y somatotropa. También por eso exige un médico al lado, un protocolo escrito y una selección cuidadosa del paciente. Es una prueba que se gana el respeto en la primera hipoglucemia sintomática que ves.

Lo esencial

• Evalúa en una sola sesión el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal y la reserva de GH. Es el estándar de referencia para ambos.
• La prueba solo es válida si se alcanza una glucemia menor de 40 mg/dL (2,2 mmol/L), idealmente con síntomas de hipoglucemia.
• Dosis habitual: insulina regular IV 0,10 a 0,15 U/kg; 0,10 si sospechas hipopituitarismo; 0,2 a 0,3 en resistencia a la insulina (obesidad, diabetes, acromegalia, Cushing).
• Contraindicaciones mayores: cardiopatía isquémica, epilepsia o síncope no explicado, cortisol basal muy bajo, edad avanzada.
• El punto de corte de cortisol depende del ensayo del laboratorio. Con los inmunoensayos monoclonales modernos es más bajo que los 500 a 550 nmol/L clásicos.
• Para GH, la AACE usa un pico de 5 µg/L como corte de deficiencia en el adulto; los criterios de reemplazo del NICE se basan en un pico menor de 3 µg/L (9 mU/L).

Fisiología que necesitas para interpretarla

Cuando la glucosa cae por debajo de unos 60 a 65 mg/dL, se activa la respuesta contrarreguladora: glucagón y adrenalina en minutos, cortisol y GH después. La caída de glucosa estimula neuronas hipotalámicas que liberan CRH y vasopresina; la hipófisis responde con ACTH y la suprarrenal con cortisol. A la vez, la hipoglucemia frena la somatostatina y estimula la GHRH, y la GH sube con un pico que suele aparecer entre los 30 y 60 minutos después del nadir de glucosa.

La consecuencia práctica es que la prueba evalúa el eje completo, desde el hipotálamo. Esto la diferencia de la estimulación con ACTH sintética, que solo mide la capacidad de la suprarrenal de responder. En una insuficiencia suprarrenal secundaria de inicio reciente (por ejemplo, semanas después de una cirugía hipofisaria o de una apoplejía), la suprarrenal todavía no se ha atrofiado y puede responder bien a la ACTH sintética, aunque la hipófisis ya no produzca ACTH. La hipoglucemia, en cambio, desenmascara el defecto.

Cuándo pedirla y cuándo no

Indicaciones habituales

• Sospecha de deficiencia de GH en el adulto con enfermedad hipotálamo-hipofisaria conocida (adenoma, cirugía, radioterapia, traumatismo craneoencefálico), cuando el resultado va a cambiar la decisión de reemplazo.
• Sospecha de insuficiencia suprarrenal secundaria con cortisol matutino no concluyente.
• Evaluación de la reserva del eje antes o después de cirugía o radioterapia hipofisaria.
• Reevaluación en la transición de la deficiencia de GH infantil a la vida adulta.

Cuándo no hace falta

Si el cortisol matutino está claramente bajo en un paciente con enfermedad hipofisaria, el diagnóstico ya está hecho y la prueba sobra; peor, es peligrosa. Si el cortisol matutino es claramente normal, tampoco aporta para el eje corticotropo. En la deficiencia de GH, la guía AACE 2019 acepta que el paciente con lesión hipotálamo-hipofisaria orgánica, tres o más deficiencias hipofisarias y un IGF-1 bajo tiene deficiencia de GH sin necesidad de prueba de estímulo. Y nunca se hace una prueba de GH si no vas a tratar: si el paciente no es candidato o no tendrá acceso al tratamiento, la hipoglucemia no tiene justificación.

Contraindicaciones

Los protocolos hospitalarios publicados, como el del Manchester University NHS Foundation Trust, coinciden en una lista bastante estable:

• Cardiopatía isquémica conocida o sospechada. La descarga adrenérgica de la hipoglucemia puede precipitar isquemia o arritmias. Conviene revisar un ECG basal antes de la prueba.
• Epilepsia o síncope no explicado.
• Cortisol de las 9 de la mañana menor de 100 nmol/L (unos 3,6 µg/dL) o panhipopituitarismo grave: el diagnóstico ya es evidente y la hipoglucemia puede precipitar una crisis.
• Hipotiroidismo no tratado: la respuesta del cortisol y de la GH se atenúa y la recuperación de la hipoglucemia es más lenta.
• Edad mayor de 60 años en la mayoría de los protocolos.
• Glucogenosis, hipopotasemia o hipocalcemia no corregidas.

Si el paciente tiene una de estas condiciones, la alternativa es la prueba de glucagón (para GH y cortisol), la estimulación con ACTH sintética (para el eje suprarrenal, con la limitación que vimos) o, donde esté disponible, el macimorelin oral para la GH.

Preparación

1. Ayuno desde la medianoche. Se permite agua.
2. Si recibe hidrocortisona, se omite la dosis de la mañana del examen (la de la noche previa también, según el protocolo local). La prednisona y la dexametasona interfieren más tiempo: hay que coordinar con el endocrinólogo.
3. Hipotiroidismo corregido con levotiroxina antes de la prueba. Primero tiroides; siempre después de asegurar el cortisol, si hay deficiencia combinada.
4. Los estrógenos orales elevan la globulina transportadora de cortisol (CBG) y dan cortisol total falsamente alto. Lo habitual es suspenderlos unas seis semanas antes o interpretar con cautela.
5. Peso del día, glucosa capilar, cortisol basal disponible, consentimiento firmado.
6. Una vía venosa gruesa y permeable, dextrosa al 10 % y al 50 % e hidrocortisona inyectable en la sala. Médico presente durante toda la prueba.

Cómo se hace

La dosis de insulina

Se usa insulina regular (soluble) intravenosa en bolo. El protocolo de Manchester propone 0,15 U/kg como dosis estándar, 0,10 U/kg cuando se sospecha hipopituitarismo y 0,2 a 0,3 U/kg en pacientes con resistencia a la insulina: acromegalia, diabetes, síndrome de Cushing u obesidad importante. La guía AACE 2019 no fija una dosis única y menciona 0,15 a 0,2 U/kg en el obeso con resistencia.

¿Cuál conviene? Una auditoría de 174 pruebas publicada en 2022 por Yeoh y colaboradores comparó 0,10 frente a 0,15 U/kg. Las dos dosis lograron hipoglucemia adecuada (≤2,2 mmol/L) con nadir de glucosa y respuesta de GH parecidos. La dosis de 0,15 dio más respuestas de cortisol adecuadas (72,6 % frente a 53,3 %), y la necesidad de rescate con glucosa fue de 11 % frente a 5 %, sin diferencia significativa. Los autores concluyeron que la dosis baja es apropiada en la mayoría de los casos. Leído desde la sala: empieza con dosis baja en quien tiene probabilidad alta de deficiencia y reserva la dosis mayor para quien tiene resistencia a la insulina.

Muestras y vigilancia

Se toman glucosa, cortisol y GH basales, y luego a los 15, 30, 45, 60, 90 y 120 minutos de la insulina, aunque cada laboratorio ajusta los tiempos. La glucosa capilar se controla cada 5 a 10 minutos alrededor del nadir, que suele llegar entre los 20 y 30 minutos. Pero la glucosa que valida la prueba es la de laboratorio, no la del glucómetro, que pierde exactitud justamente en ese rango.

Lo que esperas ver: sudoración, temblor, taquicardia, hambre y a veces somnolencia leve. Eso confirma un estímulo adecuado. Si a los 45 minutos no hubo hipoglucemia, muchos protocolos permiten una segunda dosis de insulina y reinician el muestreo.

Cuándo intervenir

Si aparecen neuroglucopenia marcada (confusión importante, incapacidad de colaborar), convulsión, pérdida de conciencia o dolor torácico, se administra dextrosa intravenosa según el protocolo local. El detalle que muchos olvidan: las muestras siguen. El estímulo ya ocurrió y el cortisol y la GH van a subir igual en los minutos siguientes; suspender el muestreo convierte una prueba incómoda en una prueba inútil. Si el paciente tiene sospecha fuerte de insuficiencia suprarrenal, se añade hidrocortisona intravenosa después de la última muestra o antes si está inestable.

Al terminar, el paciente come y no se va hasta que la glucosa esté estable. No debe conducir ese día.

Interpretación

Primero: ¿la prueba es válida?

Sin glucemia de laboratorio menor de 40 mg/dL (2,2 mmol/L), o sin hipoglucemia sintomática inequívoca, una respuesta baja de cortisol o GH no significa nada. Es el error más común al leer la prueba: informar «deficiencia de GH» cuando el nadir fue de 52 mg/dL.

Cortisol: el corte depende del ensayo

Los puntos de corte clásicos, de 500 a 550 nmol/L (18 a 20 µg/dL), se establecieron con inmunoensayos policlonales antiguos que reaccionaban de forma cruzada con otros esteroides. Los inmunoensayos monoclonales modernos y la espectrometría de masas dan valores más bajos para la misma muestra. El cambio es grande: en un estudio danés publicado en 2026 por Okutan y colaboradores, con sanos sometidos a la prueba de tolerancia a la insulina, el percentil 2,5 del cortisol pico fue de 404 nmol/L con el ensayo Elecsys Cortisol I y de 320 nmol/L con el Elecsys Cortisol II. Protocolos hospitalarios recientes usan cortes alrededor de 430 nmol/L sin precisar el método.

La conclusión práctica no es memorizar un número, sino preguntar al laboratorio qué ensayo usa y cuál es su corte validado. Aplicar 550 nmol/L a un ensayo moderno etiqueta como insuficientes a personas sanas, y eso significa corticoides de por vida sin necesidad.

GH

La guía AACE 2019 recomienda un pico de GH de 5 µg/L como punto de corte para la deficiencia en el adulto, con hipoglucemia adecuada (glucosa menor de 40 mg/dL). Los cortes de 3 a 5 µg/L que aparecen en la literatura más antigua reflejan ensayos y poblaciones distintas. En el Reino Unido, la indicación de reemplazo del NICE exige deficiencia grave, definida como un pico menor de 9 mU/L (unos 3 µg/L), además de afectación de la calidad de vida. La obesidad reduce la respuesta de GH a cualquier estímulo, así que un pico bajo en un paciente con IMC alto se interpreta con más cautela.

Un caso para pensar

Varón de 42 años, operado de un macroadenoma no funcionante hace seis semanas. Está cansado. Cortisol matutino 260 nmol/L (zona gris), TSH baja con T4 libre baja, IGF-1 bajo. No tiene cardiopatía ni epilepsia. Necesita levotiroxina, pero antes hay que asegurar el eje corticotropo: si el hipotiroidismo se corrige primero en un paciente con déficit de cortisol, se puede precipitar una crisis suprarrenal. Mientras se aclara el cortisol, se cubre con hidrocortisona. A las seis semanas de la cirugía, una estimulación con ACTH sintética podría ser falsamente normal, porque la suprarrenal aún no se atrofió. Una prueba de tolerancia a la insulina con 0,10 U/kg, tras omitir la hidrocortisona de esa mañana, responde a las dos preguntas a la vez: ¿necesita glucocorticoide de mantenimiento? ¿tiene deficiencia de GH? Con tres ejes afectados e IGF-1 bajo, la GH probablemente esté deficiente sin prueba; la que realmente decide aquí es la respuesta del cortisol.

Cifras y dosis que se usan de verdad

Elemento	Valor	Comentario
Insulina regular IV	0,15 U/kg estándar	0,10 si se sospecha hipopituitarismo
Resistencia a la insulina	0,2–0,3 U/kg	Acromegalia, diabetes, Cushing, obesidad
Hipoglucemia válida	<40 mg/dL (2,2 mmol/L) en laboratorio	Con síntomas, idealmente
Muestras	0, 15, 30, 45, 60, 90, 120 min	Glucosa, cortisol, GH
Cortisol pico (ensayos antiguos)	500–550 nmol/L	No aplicar a ensayos modernos
Cortisol pico (Elecsys II, percentil 2,5 en sanos)	~320 nmol/L	Usar el corte validado por tu laboratorio
GH pico, deficiencia (AACE 2019)	≤5 µg/L	Con hipoglucemia adecuada
GH pico, deficiencia grave (NICE)	<9 mU/L (~3 µg/L)	Criterio de reemplazo en el Reino Unido
Contraindicación por cortisol basal	<100 nmol/L a las 9 h	El diagnóstico ya está hecho

Perlas y errores frecuentes

• Interpretar sin hipoglucemia válida. Si la glucosa de laboratorio no bajó de 40 mg/dL, la prueba no es interpretable.
• Suspender el muestreo al dar glucosa. El estímulo ya ocurrió; sigue tomando muestras.
• Usar un corte de cortisol que no corresponde al ensayo. Pregunta al laboratorio.
• Olvidar los estrógenos orales. Elevan la CBG y dan un cortisol total tranquilizador que no lo es.
• Hacer la prueba en un paciente con cortisol basal muy bajo. Es una crisis suprarrenal provocada.
• Usar la estimulación con ACTH sintética pocas semanas después de una cirugía hipofisaria y concluir que el eje está intacto.
• Dejar al paciente irse sin comer o permitirle conducir ese día.

Qué dice la guía

La guía AACE/ACE 2019 sobre deficiencia de GH en el adulto mantiene la prueba de tolerancia a la insulina como patrón de referencia, con un corte de GH pico de 5 µg/L y glucemia menor de 40 mg/dL, y propone la prueba de glucagón y el macimorelin como alternativas cuando la hipoglucemia está contraindicada o no es práctica. La guía de la Endocrine Society de 2016 sobre reemplazo hormonal en el hipopituitarismo considera la prueba válida para el eje corticotropo y la GH, y recuerda corregir la deficiencia de cortisol antes de iniciar levotiroxina. Lo más nuevo está en los puntos de corte de cortisol, donde los datos de 2025 y 2026 con ensayos monoclonales muestran que los umbrales antiguos sobrediagnostican insuficiencia suprarrenal.

Continúa el programa

Este bloque de pruebas dinámicas empezó con la supresión con dexametasona en dosis baja. Mañana cambiamos de eje: la prueba de privación de agua para el diagnóstico diferencial de la diabetes insípida, otra prueba en la que la seguridad del paciente depende de saber cuándo detenerla. El calendario completo está en el Programa de Endocrinología.

Referencias

1. Yuen KCJ, Biller BMK, Radovick S, Carmichael JD, Jasim S, Pantalone KM, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology guidelines for management of growth hormone deficiency in adults and patients transitioning from pediatric to adult care. Endocr Pract. 2019;25(11):1191-232. doi:10.4158/GL-2019-0405
2. Fleseriu M, Hashim IA, Karavitaki N, Melmed S, Murad MH, Salvatori R, et al. Hormonal replacement in hypopituitarism in adults: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):3888-921. doi:10.1210/jc.2016-2118
3. Yeoh P, Dwyer AA, Anghel E, Bouloux PM, Khoo B, Chew S, et al. A comparison of the blood glucose, growth hormone, and cortisol responses to two doses of insulin (0.15 U/kg vs. 0.10 U/kg) in the insulin tolerance test: a single-centre audit of 174 cases. Int J Endocrinol. 2022;2022:7360282. doi:10.1155/2022/7360282
4. Okutan S, Borresen SW, Hilsted L, Feldt-Rasmussen U, Klose M. Defining normative cortisol responses to the insulin tolerance test: a comparison of Elecsys Cort I and II assays. Pituitary. 2026;29(1):3. doi:10.1007/s11102-025-01608-y
5. Manchester University NHS Foundation Trust. Insulin tolerance test (adults). Protocolo de endocrinología. 2023. Disponible en: mft.nhs.uk

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