Citocinas proinflamatorias: TNF-alfa, IL-6 y resistencia a la insulina | Medicina Cardiometabólica · Día 37

Programa de Medicina Cardiometabólica · R1 · Día 37 de 1 095 · Bloque: Inflamación, endotelio y eje neurohormonal

En 1993, Hotamisligil, Shargill y Spiegelman publicaron en Science que el tejido adiposo de los roedores obesos fabricaba TNF-alfa en exceso, y que neutralizarlo mejoraba la respuesta a la insulina. Fue la primera prueba directa de que la grasa no solo almacena energía: también fabrica señales inflamatorias que interfieren con la insulina. Treinta años después, la idea de que la obesidad es un estado de inflamación crónica de bajo grado está en todos los libros, pero la pregunta del clínico sigue siendo la misma: ¿qué hago con esto en el consultorio? Este tema intenta contestarla, empezando por la biología y terminando en la PCR ultrasensible que puedes pedir mañana.

Lo esencial

• El TNF-alfa y la IL-6 producidos por el tejido adiposo inflamado, sobre todo el visceral, interfieren con la señal de la insulina en el músculo, el hígado y el propio adipocito.
• El mecanismo central del TNF-alfa es la activación de las cinasas JNK e IKKβ, que fosforilan el IRS-1 en serina y frenan la vía PI3K-Akt. Menos GLUT4 en la membrana, más lipólisis, más ácidos grasos libres.
• La IL-6 actúa sobre todo en el hígado por la vía JAK-STAT3, induce SOCS3, que bloquea la señal de la insulina, y estimula la síntesis de PCR. La PCR ultrasensible es, en la práctica, el lector clínico de este eje.
• La IL-6 no es solo mala: la que libera el músculo durante el ejercicio mejora la captación de glucosa. El contexto (agudo o crónico, fuente y vía de señalización) define el efecto.
• Bloquear citocinas no ha resultado ser un tratamiento para la diabetes, y el anti-IL-6 ziltivekimab no redujo eventos cardiovasculares en ZEUS. La inflamación se trata hoy reduciendo grasa visceral, moviendo al paciente y, en prevención secundaria, con colchicina en dosis baja.

De dónde salen

En los últimos días del programa vimos cómo el adipocito hipertrófico, hipóxico y estresado atrae macrófagos y cómo estos se polarizan hacia un fenotipo proinflamatorio. Ese tejido es la fábrica. El TNF-alfa se produce sobre todo por los macrófagos infiltrados y actúa casi siempre de forma local, en el propio tejido adiposo y en sus vecinos; sus concentraciones en sangre son bajas y poco útiles clínicamente. La IL-6, en cambio, sí pasa a la circulación en cantidad: se estima que una parte relevante de la IL-6 circulante en reposo procede del tejido adiposo.

Aquí importa la anatomía. La grasa visceral drena a la vena porta, de modo que el hígado recibe ácidos grasos libres y citocinas en concentraciones mucho mayores que el resto del cuerpo. Por eso el perímetro abdominal predice mejor el riesgo metabólico que el IMC, y por eso la esteatosis hepática metabólica, que vimos hace unos días, acompaña tan a menudo a este cuadro.

TNF-alfa: cómo apaga la señal de la insulina

Recordemos la vía normal: la insulina se une a su receptor, que se autofosforila en tirosina y fosforila en tirosina a los sustratos del receptor de insulina (IRS-1 e IRS-2). Esos IRS fosforilados reclutan a la PI3K, que activa Akt, y Akt lleva GLUT4 a la membrana en el músculo y la grasa, y frena la producción hepática de glucosa.

El TNF-alfa interfiere en varios puntos:

• Fosforilación del IRS-1 en serina. Al unirse a su receptor TNFR1, activa las cinasas JNK e IKKβ. Ambas fosforilan IRS-1 en residuos de serina, y un IRS-1 fosforilado en serina se acopla mal al receptor y no recluta PI3K. Es el freno molecular más estudiado.
• Activación de NF-κB. IKKβ libera NF-κB, que entra al núcleo y aumenta la transcripción de más citocinas: IL-6, más TNF-alfa, quimiocinas que atraen más macrófagos. Es un circuito que se alimenta solo.
• Más lipólisis. En el adipocito, el TNF-alfa estimula la lipólisis. Suben los ácidos grasos libres en sangre, y estos a su vez generan diacilgliceroles y ceramidas en el músculo y el hígado (la lipotoxicidad que revisamos en el día 33), que también bloquean la señal de la insulina.
• Menos adiponectina y menos PPARγ. El TNF-alfa reduce la expresión de genes que hacen al adipocito «sano» y sensible a la insulina. La adiponectina, que mejora la sensibilidad hepática y muscular, baja.

Shoelson, Lee y Goldfine resumieron este modelo en su revisión de 2006 en el Journal of Clinical Investigation, y Hotamisligil lo amplió en 2017 con el concepto de «metainflamación»: una inflamación de origen metabólico, sin infección, de baja intensidad, sostenida en el tiempo y distribuida en varios órganos.

IL-6: la citocina de dos caras

La cara metabólica adversa

En el hepatocito, la IL-6 activa la vía JAK-STAT3 e induce la proteína SOCS3 (supresora de la señalización de citocinas). El trabajo de Senn y colaboradores de 2003 mostró que SOCS3 se une al receptor de insulina, compite con IRS-1 y favorece su degradación. El resultado es resistencia hepática a la insulina: el hígado sigue produciendo glucosa aunque la insulina esté alta. Al mismo tiempo, la IL-6 es el principal estímulo para que el hepatocito fabrique proteínas de fase aguda, la PCR entre ellas. Por eso la PCR ultrasensible refleja con bastante fidelidad la actividad del eje IL-6 en el paciente obeso.

La cara que hace ejercicio

Durante el ejercicio, el músculo libera IL-6 en grandes cantidades, de forma pulsátil y transitoria, sin TNF-alfa acompañante. Esa IL-6 de origen muscular, como revisaron Pedersen y Febbraio, aumenta la captación de glucosa y la oxidación de grasas, y tiene efectos antiinflamatorios: estimula IL-10 y el antagonista del receptor de IL-1. La diferencia con la IL-6 del tejido adiposo inflamado está en el contexto: picos breves frente a elevación crónica, ausencia o presencia de TNF-alfa, y probablemente la vía de señalización (clásica, mediante el receptor de membrana, frente a la llamada «trans-señalización», mediante el receptor soluble, que sería más proinflamatoria).

No es un detalle académico. Explica por qué una molécula puede ser parte del problema y de la solución, y por qué bloquear la IL-6 de forma sistémica no tenía garantizado un beneficio metabólico.

De la biología al paciente: lo que mostraron los ensayos

Si la inflamación causa resistencia a la insulina, bloquearla debería mejorar la glucemia. Los resultados han sido más modestos que la teoría:

• Anti-TNF en diabetes tipo 2. En 1996, Ofei y colaboradores dieron un anticuerpo anti-TNF-alfa (CDP571) a pacientes con diabetes tipo 2 y no observaron mejoría de la sensibilidad a la insulina. Fue un estudio pequeño y corto, pero marcó el tono: lo que funcionaba en ratones no se traducía fácilmente en humanos.
• Salicilatos. El salsalato, que inhibe la vía IKKβ-NF-κB, bajó la glucemia y la HbA1c de forma modesta en ensayos clínicos. Confirmó que el eje inflamatorio es real, pero no llegó a la práctica.
• CANTOS. El canakinumab, anticuerpo contra la IL-1β (la citocina que está «aguas arriba» de la IL-6), redujo los eventos cardiovasculares en pacientes con infarto previo y PCR ultrasensible de 2 mg/L o más. Fue la prueba de concepto de que reducir inflamación sin tocar el colesterol LDL baja eventos. No se tradujo en un tratamiento de uso común por su costo y por el aumento de infecciones fatales.
• ZEUS. El ziltivekimab, anticuerpo anti-IL-6, se probó en pacientes con enfermedad aterosclerótica, enfermedad renal crónica e inflamación elevada. Los resultados principales, anunciados en julio de 2026, fueron neutros: bajó la IL-6 y la PCR, pero no los eventos cardiovasculares mayores (HR 0,99), y hubo más infecciones graves. La presentación completa se espera en las sesiones de la AHA de este noviembre; hasta entonces, la lectura prudente es que bajar la IL-6 en sangre no basta.

La lección para el clínico es doble. La inflamación es un mediador real de la resistencia a la insulina y del riesgo cardiovascular, pero las citocinas forman una red con redundancias, y bloquear un nodo aislado rara vez cambia el desenlace. Lo que más baja el TNF-alfa y la IL-6 en la vida real no es un anticuerpo, sino la reducción de la grasa visceral.

Qué hacer con esto en la consulta

No midas TNF-alfa ni IL-6

No hay puntos de corte clínicos validados, los ensayos no están estandarizados y el resultado no cambia la conducta. Fuera de la investigación, no los pidas.

Usa la PCR ultrasensible con criterio

Es barata, estandarizada y está disponible en la mayoría de los laboratorios privados del país y en muchos hospitales. Las reglas para leerla:

• Mídela con el paciente estable, sin infección aguda ni lesión reciente. Si sale por encima de 10 mg/L, busca otra causa y repítela en dos o tres semanas.
• Las categorías clásicas de riesgo cardiovascular son menos de 1 mg/L (bajo), 1 a 3 (intermedio) y más de 3 (alto).
• La guía ACC/AHA de prevención primaria considera una PCR ultrasensible de 2 mg/L o más como un «potenciador de riesgo» que inclina a iniciar estatina en el paciente de riesgo intermedio.
• En prevención secundaria, una PCR de 2 mg/L o más con LDL ya controlado define el «riesgo inflamatorio residual», que es la población de CANTOS y de los ensayos con colchicina.

Trata la fuente

• Pérdida de peso. Es la intervención que más baja los marcadores inflamatorios, y el efecto es proporcional a la grasa visceral perdida. Los agonistas del receptor de GLP-1 y la cirugía bariátrica reducen la PCR de forma consistente.
• Actividad física. Reduce la inflamación crónica aun sin pérdida importante de peso, en parte por el efecto de la IL-6 muscular. Es la mejor forma de convertir la «IL-6 mala» en «IL-6 buena».
• Estatinas. Bajan la PCR además del LDL.
• Colchicina en dosis baja (0,5 mg una vez al día) en la enfermedad coronaria crónica, según los ensayos LoDoCo2 y COLCOT y la guía ESC 2024 de síndromes coronarios crónicos. Ojo con las interacciones con inhibidores potentes de CYP3A4 y de la glicoproteína P (claritromicina, algunos antifúngicos azólicos) y con la enfermedad renal avanzada. En el Perú es barata y está disponible, lo que la hace especialmente práctica.

Un puente con la sala de hospitalización

Este mismo eje explica algo que ves cada día: la hiperglucemia de estrés. En la sepsis, la neumonía o el posoperatorio, el TNF-alfa y la IL-6 suben de golpe, junto con el cortisol y las catecolaminas. El resultado es una resistencia a la insulina aguda y profunda, que hace que un paciente sin diabetes conocida tenga glucemias de 200 mg/dL, o que un diabético bien controlado necesite el doble de insulina. Cuando la infección cede, la inflamación cae y la necesidad de insulina también. Si no reduces la dosis a tiempo, aparece la hipoglucemia del tercer o cuarto día. Pensar en las citocinas te ayuda a anticipar ese descenso.

Cifras que se usan de verdad

Dato	Valor	Uso clínico
PCR ultrasensible, riesgo bajo	<1 mg/L	Estratificación cardiovascular
PCR ultrasensible, riesgo intermedio	1–3 mg/L	Estratificación cardiovascular
PCR ultrasensible, riesgo alto	>3 mg/L	Estratificación cardiovascular
Potenciador de riesgo (ACC/AHA)	≥2 mg/L	Favorece estatina en riesgo intermedio
Riesgo inflamatorio residual	≥2 mg/L con LDL controlado	Población de CANTOS y colchicina
Repetir la medición	>10 mg/L	Probable proceso agudo
Colchicina en enfermedad coronaria crónica	0,5 mg/día	Prevención secundaria (ESC 2024)
TNF-alfa, IL-6 séricas	Sin punto de corte clínico	No pedir fuera de investigación

Perlas y errores frecuentes

• Pedir «perfil de citocinas» en el paciente obeso. No cambia nada. La PCR ultrasensible y el perímetro abdominal te dan la misma información, más barata.
• Interpretar una PCR alta en un paciente con gripe. Repite cuando esté sano.
• Decir que la IL-6 es «la mala». Depende de quién la produzca y cuándo. El ejercicio la sube y es saludable.
• Esperar que un antiinflamatorio arregle la diabetes. Ningún bloqueo de citocinas ha llegado a ser tratamiento antidiabético.
• Olvidar la grasa visceral. El objetivo terapéutico no es la citocina: es el tejido que la fabrica.
• No anticipar la caída de la resistencia a la insulina cuando se resuelve una infección en el hospitalizado.

Qué dice la evidencia

Ninguna guía clínica recomienda medir ni tratar específicamente el TNF-alfa o la IL-6 para manejar la resistencia a la insulina. La base mecanística viene de trabajos experimentales y revisiones (Hotamisligil 1993 y 2017, Shoelson 2006, Senn 2003, Pedersen y Febbraio 2008). En el terreno clínico, CANTOS (2017) estableció que reducir inflamación disminuye eventos cardiovasculares, y la colchicina en dosis baja es hoy la única terapia antiinflamatoria recomendada en guías para la enfermedad coronaria crónica. El ensayo ZEUS, con anti-IL-6, mostró en su anuncio inicial de 2026 que bajar la IL-6 no redujo eventos, a la espera de su publicación completa. La PCR ultrasensible conserva su lugar como potenciador de riesgo en la guía ACC/AHA de prevención primaria.

Continúa el programa

Este bloque empezó con la inflamación crónica de bajo grado y su origen en la grasa visceral, y antes pasamos por las ceramidas y la lipotoxicidad. Mañana bajamos un nivel más, al interior de la célula: la vía del inflamasoma NLRP3 y su papel en la resistencia a la insulina, que es justamente la que produce la IL-1β de CANTOS. El calendario completo está en el Programa de Medicina Cardiometabólica.

Referencias

1. Hotamisligil GS, Shargill NS, Spiegelman BM. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance. Science. 1993;259(5091):87-91. doi:10.1126/science.7678183
2. Shoelson SE, Lee J, Goldfine AB. Inflammation and insulin resistance. J Clin Invest. 2006;116(7):1793-801. doi:10.1172/JCI29069
3. Hotamisligil GS. Inflammation, metaflammation and immunometabolic disorders. Nature. 2017;542(7640):177-85. doi:10.1038/nature21363
4. Senn JJ, Klover PJ, Nowak IA, Zimmers TA, Koniaris LG, Furlanetto RW, et al. Suppressor of cytokine signaling-3 (SOCS-3), a potential mediator of interleukin-6-dependent insulin resistance in hepatocytes. J Biol Chem. 2003;278(16):13740-6. doi:10.1074/jbc.M210689200
5. Pedersen BK, Febbraio MA. Muscle as an endocrine organ: focus on muscle-derived interleukin-6. Physiol Rev. 2008;88(4):1379-406. doi:10.1152/physrev.90100.2007
6. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C, et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med. 2017;377(12):1119-31. doi:10.1056/NEJMoa1707914

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