Prueba de estimulación con TRH: su lugar limitado en tiroides hoy | Endocrinología · Día 39

Programa de Endocrinología · R1 · Día 39 de 1 095 · Bloque: Pruebas dinámicas y su interpretación

Hace cuarenta años la prueba de TRH era la forma más fina de saber si un paciente estaba hipertiroideo: si la TSH no subía tras la inyección, la hipófisis estaba frenada. Hoy cualquier laboratorio con un inmunoensayo de tercera generación mide TSH por debajo de 0,01-0,02 mU/L y responde esa pregunta con una sola muestra de sangre. La prueba no desapareció del todo, pero quedó para un puñado de situaciones en las que la TSH basal no alcanza. Conviene conocerla por eso, porque aparece en exámenes de residentado y porque, cuando hace falta, no hay otra prueba que la reemplace del todo.

Lo esencial

• La TRH (protirelina) estimula la liberación de TSH y de prolactina. La prueba clásica usa 200 µg por vía intravenosa y mide TSH a los 0, 20 y 60 minutos.
• Respuesta normal: pico a los 20-30 minutos, con un aumento de varias veces el valor basal, y descenso a los 60 minutos.
• La TSH de tercera generación la volvió innecesaria para diagnosticar hipertiroidismo o hipotiroidismo primario.
• Su uso actual más defendible es el estudio de la secreción inapropiada de TSH (T4 libre alta con TSH no suprimida): en el adenoma productor de TSH la respuesta suele estar abolida o muy atenuada; en la resistencia a hormonas tiroideas es normal o exagerada.
• Antes de cualquier prueba dinámica, descarta interferencias analíticas (biotina, anticuerpos heterófilos, macro-TSH, variantes de albúmina).
• La disponibilidad de protirelina es limitada en muchos países, incluidos varios de Latinoamérica; consulta al laboratorio de referencia antes de planificarla.

Fisiología en lo justo

La TRH es un tripéptido (piroglutamil-histidil-prolinamida) que sintetizan las neuronas del núcleo paraventricular del hipotálamo. Llega a la adenohipófisis por el sistema porta, se une a su receptor en el tirotropo y libera TSH en minutos; la TSH, a su vez, estimula la síntesis y secreción de T4 y T3. La T3 intracelular del tirotropo, derivada en buena parte de la desyodación local de T4 por la desyodasa tipo 2, frena la síntesis de TSH y la respuesta a TRH. Este es el fundamento de la prueba: cuanto más hormona tiroidea «ve» la hipófisis, menos responde a la TRH.

La TRH también estimula al lactotropo, por lo que la prolactina sube durante la prueba. Algunos protocolos la miden junto con la TSH, sobre todo en el estudio de la reserva hipofisaria. En personas sanas la TRH no estimula la hormona de crecimiento, pero sí lo hace de forma paradójica en una proporción de pacientes con acromegalia, un dato que hoy tiene más interés histórico que práctico.

Cómo se hace

No hay un protocolo único universal, pero los más usados comparten estos pasos:

1. Paciente en reposo, preferentemente por la mañana. El ayuno no es imprescindible para la TSH, pero muchos laboratorios lo piden porque la TRH produce náuseas.
2. Vía venosa periférica y muestra basal (tiempo 0) para TSH, y si interesa, prolactina y T4 libre.
3. Protirelina 200 µg por vía intravenosa, en bolo lento de 1 a 2 minutos. Algunos protocolos pediátricos usan 7 µg/kg (máximo 200 µg); otros adultos emplean 400-500 µg sin ganancia diagnóstica clara.
4. Muestras para TSH a los 20 y 60 minutos (algunos protocolos añaden 30 minutos o usan solo 30 minutos como punto único).
5. Vigilancia de presión arterial y síntomas durante la primera media hora.

Efectos adversos y contraindicaciones

Casi todos los pacientes notan algo en el primer minuto: rubor, sensación de calor, náuseas, sabor metálico, ganas urgentes de orinar, a veces palpitaciones o una elevación transitoria de la presión arterial. Avísalo antes de inyectar; duran pocos minutos. Lo grave es raro: broncoespasmo en asmáticos y, de forma excepcional, apoplejía hipofisaria en pacientes con macroadenoma. Las fichas técnicas europeas contraindican la prueba en hipersensibilidad a la TRH, enfermedad bronquial obstructiva grave, angina inestable e infarto reciente, y aconsejan precaución en epilepsia.

Qué altera la respuesta

Atenúan la respuesta de TSH: glucocorticoides en dosis altas, dopamina y agonistas dopaminérgicos, análogos de somatostatina, el exceso de hormona tiroidea (incluida la levotiroxina en dosis supresiva) y la enfermedad grave no tiroidea. La exageran el hipotiroidismo primario, los antagonistas dopaminérgicos (metoclopramida, domperidona) y, en menor grado, la deficiencia de yodo. En mujeres la respuesta suele ser algo mayor que en varones y tiende a disminuir con la edad. Cualquier interpretación debe hacerse sabiendo qué fármacos recibe el paciente.

Interpretación

Respuesta de TSH	Patrón típico	Situaciones asociadas
Normal	Pico a los 20-30 min, aumento de varias veces el basal (en muchos laboratorios, más de 2,5 veces), descenso a los 60 min	Eje intacto; también la mayoría de casos de resistencia a hormonas tiroideas
Ausente o plana	Sin aumento significativo	Hipertiroidismo (incluido subclínico), autonomía tiroidea, levotiroxina en dosis supresiva, adenoma productor de TSH en la mayoría de casos
Exagerada	Pico muy alto	Hipotiroidismo primario, incluido el subclínico; resistencia a hormonas tiroideas
Atenuada	Aumento pequeño	Hipotiroidismo central de origen hipofisario, glucocorticoides, enfermedad grave
Retrasada o sostenida	TSH a los 60 min mayor que a los 20 min	Sugiere hipotiroidismo de origen hipotalámico, aunque con mucha superposición

Lo que esta tabla no dice, y hay que repetir, es cuánto se solapan los patrones. En el hipotiroidismo central, la respuesta «hipofisaria» plana y la «hipotalámica» retrasada se confunden con frecuencia, y la guía de la Asociación Europea de Tiroides (ETA) de 2018 sobre hipotiroidismo central es explícita: la prueba de TRH no es necesaria para el diagnóstico y no distingue de forma fiable entre el origen hipofisario y el hipotalámico. El diagnóstico se hace con una T4 libre baja o en el límite inferior y una TSH inapropiadamente normal o levemente elevada, en el contexto de enfermedad hipotálamo-hipofisaria conocida o sospechada.

Por qué la TSH ultrasensible la desplazó

Con los ensayos de primera generación, que no bajaban de 1 mU/L, una TSH «indetectable» no permitía separar a un eutiroideo con TSH baja de un hipertiroideo. La prueba de TRH lo resolvía: la falta de respuesta confirmaba la supresión. Los ensayos de tercera generación, con sensibilidad funcional de 0,01-0,02 mU/L, mostraron que la TSH basal y la respuesta a TRH están estrechamente correlacionadas: una TSH claramente suprimida predice una respuesta plana, y una TSH normal predice una respuesta normal. La información adicional de la prueba dinámica, en el paciente con hipófisis intacta, es prácticamente nula. Las guías de la American Thyroid Association (2016) sobre hipertiroidismo basan el diagnóstico en TSH, T4 libre y T3, y no incluyen la prueba de TRH.

Donde todavía tiene sentido: la TSH inapropiada

El escenario es poco común pero muy típico de interconsulta: un paciente con T4 libre (y a menudo T3 libre) elevadas y una TSH normal o alta. La hipófisis «no se entera» del exceso de hormona. Antes de pensar en enfermedades raras hay que descartar lo frecuente, que es el error analítico.

Paso 1: excluir interferencias

• Biotina: dosis altas (frecuentes en suplementos para cabello y uñas) interfieren con ensayos basados en estreptavidina, bajando falsamente la TSH y elevando falsamente la T4 libre en los ensayos competitivos. Suspender al menos 2-3 días y repetir.
• Anticuerpos heterófilos o anti-ratón y macro-TSH: repetir en otra plataforma, hacer diluciones seriadas o precipitación con polietilenglicol.
• Hipertiroxinemia disalbuminémica familiar y anticuerpos anti-T4: medir T4 libre por otro método (idealmente diálisis de equilibrio o espectrometría de masas).
• Causas fisiológicas o farmacológicas: amiodarona, heparina (libera ácidos grasos que desplazan T4 in vitro), levotiroxina tomada poco antes de la muestra, recuperación de enfermedad no tiroidea.

Esto conecta con el bloque anterior del programa sobre inmunoensayos e interferencias: la mayoría de las «TSH inapropiadas» se aclaran aquí, sin ninguna prueba dinámica.

Paso 2: tumor productor de TSH frente a resistencia a hormonas tiroideas

Si las alteraciones se confirman, quedan dos diagnósticos principales: el adenoma hipofisario productor de TSH (TSHoma), que se trata con cirugía, y la resistencia a hormonas tiroideas por mutaciones del receptor beta (RTHβ), que en general no requiere tratamiento y puede empeorar si se opera o se ablaciona la tiroides por error. Confundirlos tiene consecuencias serias, y aquí la prueba de TRH aporta.

Dato	Adenoma productor de TSH	Resistencia a hormonas tiroideas (RTHβ)
Respuesta de TSH a TRH	Ausente o atenuada en la gran mayoría	Normal o exagerada
Supresión con T3 (80-100 µg/día por 8-10 días)	TSH no se suprime	TSH se suprime, aunque a veces de forma incompleta
Subunidad alfa y cociente molar alfa/TSH	Frecuentemente elevados (cociente > 1)	Normales
SHBG	Elevada (tejidos periféricos «ven» el exceso)	Normal
Resonancia hipofisaria	Adenoma, a menudo macroadenoma	Normal (ojo con incidentalomas)
Historia familiar	No	Con frecuencia; autosómica dominante
Estudio genético de THRB	Negativo	Mutación en la mayoría

La guía de la ETA de 2013 sobre adenomas productores de TSH recomienda combinar estos datos y no basarse en uno solo. La prueba de TRH y la de supresión con T3 son las dos pruebas dinámicas que más discriminan; la de T3, sin embargo, expone al paciente a días de tirotoxicosis adicional y está contraindicada en adultos mayores y en enfermedad coronaria. Por eso, cuando la protirelina está disponible, la prueba de TRH suele hacerse primero. Una resonancia con un microadenoma tampoco cierra el caso: los incidentalomas hipofisarios son frecuentes, y un paciente con RTHβ puede tener uno.

Otros usos que quedan

Reserva lactotropa. La respuesta de prolactina a la TRH se usó para distinguir prolactinomas de otras hiperprolactinemias; hoy no se recomienda con ese fin porque la superposición es grande.

Seguimiento de TSHoma operado. En algunos centros, la recuperación de una respuesta normal de TSH a TRH tras la cirugía se considera un criterio de curación más estricto que la normalización de las hormonas basales.

Pediatría e investigación. En el hipotiroidismo central congénito y en estudios de fisiología del eje, la prueba sigue apareciendo, siempre en centros especializados.

Contexto latinoamericano

La protirelina para uso diagnóstico no forma parte de los petitorios básicos de la región y su comercialización se ha reducido o suspendido en varios países. En la práctica, en el Perú y en buena parte de Latinoamérica la prueba solo se consigue en algunos hospitales de referencia o mediante importación. Esto refuerza la secuencia lógica: repetir las pruebas en otra plataforma, descartar biotina y heterófilos, medir subunidad alfa y SHBG, solicitar resonancia y, si se sospecha RTHβ, estudio genético o historia familiar con perfiles tiroideos de parientes de primer grado. Muchas veces el diagnóstico queda claro sin llegar a la prueba dinámica.

Cifras y dosis que se usan de verdad

Elemento	Valor
Dosis de protirelina (adulto)	200 µg IV en bolo lento (1-2 min)
Dosis pediátrica habitual	7 µg/kg IV, máximo 200 µg
Tiempos de muestra	0, 20 y 60 min (variante: 0 y 30 min)
Pico normal de TSH	20-30 min
Aumento normal	Varias veces el basal; criterio frecuente: > 2,5 veces
Patrón hipotalámico sugestivo	TSH 60 min > TSH 20 min
Supresión con T3 (alternativa)	80-100 µg/día por 8-10 días
Sensibilidad funcional de la TSH de tercera generación	0,01-0,02 mU/L
Suspensión de biotina antes de repetir pruebas	Al menos 2-3 días (más si las dosis son muy altas)

Perlas y errores frecuentes

Pedir una prueba de TRH para «confirmar» un hipertiroidismo. Con TSH suprimida y T4 libre alta, el diagnóstico está hecho. La prueba no agrega nada y expone al paciente a efectos adversos y costo.

Ir a la prueba dinámica sin descartar interferencias. Es el error más caro. Un suplemento con biotina puede fabricar un perfil «imposible» que desaparece en tres días.

Interpretar sin conocer la medicación. Corticoides, dopamina en la UCI y análogos de somatostatina aplanan la respuesta. En un paciente críticamente enfermo, la prueba no sirve.

Tratar como hipertiroidismo a un paciente con RTHβ. La tiroidectomía o el yodo radiactivo en estos pacientes lleva a TSH aún más alta y, a veces, a hiperplasia de tirotropos. Antes de tratar una tirotoxicosis con TSH no suprimida, el diagnóstico diferencial tiene que estar resuelto.

Hacer la prueba en un macroadenoma sin vigilar. La apoplejía hipofisaria tras TRH es rara pero está descrita. Si el paciente tiene un macroadenoma, la prueba debe hacerse en un entorno donde se reconozca y trate una cefalea súbita con alteración visual.

Qué dice la guía

Las guías de la ETA de 2013 para adenomas hipofisarios productores de TSH incluyen la prueba de TRH y la de supresión con T3 como herramientas para distinguir el TSHoma de la resistencia a hormonas tiroideas, siempre después de excluir interferencias analíticas y junto con subunidad alfa, SHBG, imagen y estudio genético. La guía de la ETA de 2018 sobre hipotiroidismo central considera que la prueba no es necesaria para el diagnóstico y que no distingue de forma fiable el nivel de la lesión. Las guías de la ATA de 2016 sobre hipertiroidismo diagnostican la tirotoxicosis con TSH, T4 libre y T3, sin prueba de TRH. En resumen: es una prueba de nicho, para centros de referencia y para preguntas muy concretas.

Continúa el programa

Ayer, en el día 38, vimos la prueba de privación de agua en la diabetes insípida. Mañana, día 40, pasamos a una prueba que sí se usa todos los días: la curva de tolerancia oral a la glucosa, con sus indicaciones, protocolo e interpretación. El calendario completo está en el Programa de Endocrinología.

Referencias

1. Beck-Peccoz P, Lania A, Beckers A, Chatterjee K, Wemeau JL. 2013 European Thyroid Association guidelines for the diagnosis and treatment of thyrotropin-secreting pituitary tumors. Eur Thyroid J. 2013;2(2):76-82. doi:10.1159/000351007.
2. Persani L, Brabant G, Dattani M, Bonomi M, Feldt-Rasmussen U, Fliers E, et al. 2018 European Thyroid Association (ETA) guidelines on the diagnosis and management of central hypothyroidism. Eur Thyroid J. 2018;7(5):225-37. doi:10.1159/000491388.
3. Ross DS, Burch HB, Cooper DS, Greenlee MC, Laurberg P, Maia AL, et al. 2016 American Thyroid Association guidelines for diagnosis and management of hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis. Thyroid. 2016;26(10):1343-421. doi:10.1089/thy.2016.0229.
4. Refetoff S, Weiss RE, Usala SJ. The syndromes of resistance to thyroid hormone. Endocr Rev. 1993;14(3):348-99. doi:10.1210/edrv-14-3-348.
5. Koulouri O, Gurnell M. How to interpret thyroid function tests. Clin Med (Lond). 2013;13(3):282-6. doi:10.7861/clinmedicine.13-3-282.

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